Metileno mėlis atminčiai ir dėmesio sutelkimui: ką matavo tyrimai su žmonėmis

2023 metų straipsnis apie metileno mėlį ir gyvo žmogaus smegenis savo argumentaciją pradeda sakiniu, kuris dabar kartojamas apžvalgose, vaizdo įrašuose ir produktų puslapiuose: „taip pat nustatyta, kad šis junginys priklausomai nuo dozės gerina pažintinių funkcijų rodiklius, mokymąsi ir atmintį tiek žmonėms, tiek eksperimentiniams gyvūnams.“

Šio sakinio dalį apie gyvūnus pagrįsti nesunku. Dalis apie žmones remiasi nedideliu eksperimentų skaičiumi, o juos skaitant tenka išskaidyti sąvoką „pažintinių funkcijų rodikliai“. Rengiant šį straipsnį paieškose rasti penki tyrimai su žmonėmis, kurių vertinamoji baigtis buvo pažintinės funkcijos arba smegenų vaizdinimas, ir dar trys chirurginiai tyrimai su pažintinių funkcijų baigtimi. Viename eksperimente su sveikais suaugusiaisiais nustatytas atminties pagerėjimas, tačiau palyginus grupes jis nepasitvirtino.

Keturių rūšių rezultatai su žmonėmis paprastai laikomi vienu

Peržvelgus lentelę matyti dėsningumas. Tyrimai, kuriuose buvo tikra pažintinių funkcijų vertinamoji baigtis, buvo chirurginiai, o juose taikant anesteziją pacientams į veną buvo leidžiamas vaistas. Tyrimuose su sveikais savanoriais buvo matuojami smegenų signalai, o ne mąstymas.

Ką nustatė 2016 metų eksperimentas su sveikais suaugusiaisiais

Dažniausiai cituojamame tyrime su žmonėmis 26 sveikiems suaugusiesiems buvo skirta viena 280 mg geriamoji dozė, maždaug 4 mg/kg, arba placebo kapsulė su FD&C mėlynuoju dažikliu Nr. 2, kad abi atrodytų vienodai. Dalyvių smegenų vaizdinimas atliktas prieš dozę ir dar kartą po valandos, atliekant psichomotorinio budrumo užduotį, kuri matuoja, kaip greitai žmogus pastebi paprastą regimąjį signalą, ir uždelsto atitikmens pavyzdžiui parinkimo užduotį — trumpalaikės regimosios atminties testą.

Smegenų atsakas pasikeitė. Metileno mėlis padidino signalą abiejų pusrutulių salos žievėje atliekant dėmesio užduotį (Z = nuo 2.9 iki 3.4, P = nuo .01 iki .008) ir prefrontalinėse, momeninėse bei pakaušinėse srityse atliekant atminties užduotį (Z = nuo 2.9 iki 4.2, P = nuo .03 iki .0003).

Elgesio rezultatai yra ta dalis, kuri perpasakojant dažnai sutrumpinama.

1. Reakcijos laikas nepagerėjo. Placebo grupėje jis pasikeitė nuo 230 iki 220 milisekundžių. Metileno mėlio grupėje jis pasikeitė nuo 230 iki 230 milisekundžių. Palyginus grupes gauta F = 0.65, P = .43.
2. Preparatą gavusioje grupėje teisingų atsakymų atkuriant informaciją padaugėjo maždaug 7%, P = .01, palyginus tos pačios grupės rezultatus prieš dozę ir po jos.
3. Šis 7% pokytis nepasitvirtino palyginus grupes. Pakartotinių matavimų palyginime vertinant teisingų atsakymų pokytį gauta F = 2.96, P = .09.

Pokytis grupės viduje kartu su statistiškai nereikšminga sąveika būdingas rezultatui, kuris gali būti tikras, bet gali būti ir atsitiktinis svyravimas. Paties straipsnio išvada pagrįstai siaura: rezultatai „palaiko prielaidą, kad metileno mėlis gerina atminties rodiklius“ ir suteikia pagrindą būsimiems tyrimams. Pagrindas nėra nustatytas faktas. Mūsų platesnių įrodymų iš tyrimų su žmonėmis apžvalgoje nagrinėjama, kiek nuo to laiko ant šio pagrindo buvo pastatyta.

Ką testai iš tikrųjų matuoja

Nė viena iš šių priemonių nematuoja „atminties“ ar „dėmesio sutelkimo“ ta prasme, kurią turi omenyje skaitytojas. Kiekviena pateikia žmogui konkrečią užduotį ir įvertina atsaką, o priemonės ribos apibrėžia kiekvieno ja grindžiamo teiginio ribas.

Taigi rezultatas gali būti statistiškai tvirtas, bet vis tiek siauras. Nepakitęs reakcijos laikas leidžia atmesti greitesnį signalo aptikimą, tačiau neleidžia atmesti geresnio paskaitos turinio prisiminimo. Pagerėjęs uždelsto atitikmens pavyzdžiui parinkimo rezultatas reiškia, kad vaizdas buvo atpažįstamas dažniau; tai nereiškia, kad žmogus rytoj prisimins vardą. Vadove apie tai, kaip atmintis matuojama tyrimuose su gyvūnais šis skirtumas nagrinėjamas pasitelkiant labirintus ir objektų atpažinimo testus, kuriais grindžiama dauguma teiginių.

Susijusiame tyrime testų rezultatai apskritai nebuvo registruojami

Ta pati tyrimų programa paskelbė antrą analizę iš to paties dalyvių atrankos laikotarpio, tame pačiame universitete, naudojant tą pačią dozę ir tą patį placebą, šįkart tiriant ramybės būsenos junglumą. Įtraukti dvidešimt aštuoni dalyviai; vaizdinimo analizėse naudoti maždaug 13–15 dalyvių kiekvienoje grupėje duomenys.

Metileno mėlis buvo susijęs su sumažėjusia smegenų kraujotaka regimojo ir erdvinio apdorojimo tinkle ir stipresniu ramybės būsenos junglumu keliose sričių porose, įskaitant kairįjį hipokampą ir dešiniąsias smegenėles. Abu yra įdomūs stebėjimai apie tinklų veikimą. Nė vienas nėra atminties rezultatas, ir pats straipsnis tai pripažįsta: „Elgesio rodiklių nebuvimas šiame tyrime taip pat yra ribotumas.“

Dvi vienos grupės ataskaitos, vienas dalyvių atrankos laikotarpis ir viena dozė reiškia vieną eksperimentą, o ne du. Smegenų vaizdinimo tyrimų su žmonėmis įrodymai apie naudą pažintinėms funkcijoms nebuvo nepriklausomai pakartoti.

Nepriklausomas tyrimas nustatė priešingą kryptį

Nepriklausomą matavimą atliko kita grupė, naudodama kitą vartojimo būdą. Singh ir kolegos aštuonioms sveikoms moterims skirtingomis dienomis į veną sulašino placebą ir 0.5 bei 1 mg/kg metileno mėlio, tada matavo smegenų kraujotaką, deguonies ekstrakciją ir smegenų deguonies apykaitos greitį.

Visi trys rodikliai sumažėjo. Bendroji smegenų kraujotaka, vartojant abi dozes, sumažėjo maždaug 8%, o deguonies apykaitos greitis sumažėjo reikšmingai. Autoriai buvo numatę padidėjimą ir aiškiai pranešė apie priešingą rezultatą, pasiūlydami du paaiškinimus: šios dozės patenka į intervalą, kuriame metileno mėlio poveikis iš stimuliuojančio virsta slopinančiu, o sveikose smegenyse galimybių ką nors pagerinti gali būti nedaug.

Šis krypties pasikeitimas paaiškina, kodėl požiūris „daugiau yra geriau“ šiam junginiui netinka. Hormezės vadove aptariama kreivės forma; šioje literatūroje kaip gerinantis apibūdinamas dozių intervalas yra nuo 0.5 iki 4 mg/kg, o jį naudojantys straipsniai teigia, kad viršijus 10 mg/kg kryptis apsiverčia.

Pažintinių funkcijų vertinamoji baigtis, kuri iš tiesų pakito, yra pooperacinis delyras

Delyras yra ūminė sumišimo būsena, kuri išsivysto per kelias valandas ar dienas, dažniausiai vyresniems žmonėms po didelės operacijos. Tai nėra tas pats, kas prisiminti, kur padėti raktai, tačiau jis matuojamas validuotomis priemonėmis ir yra pažintinių funkcijų baigtis.

Trijuose atsitiktinių imčių tyrimuose tikrinta, ar operacijos metu į veną skiriama dozė jį sumažina.

2021 metų tyrime taip pat pranešta, kad septintą dieną ankstyvos pooperacinės pažintinių funkcijų disfunkcijos dažnis sumažėjo nuo 40.2% iki 16.1% (OR 0.30, 95% CI nuo 0.16 iki 0.57, P < .001). 2026 metų trijų tyrimų metaanalizėje, apėmusioje 779 pacientus, apskaičiuotas bendras šansų santykis 0.35 (95% CI nuo 0.23 iki 0.53), nenustačius statistinio heterogeniškumo tarp tyrimų.

Pagal perioperacinės medicinos standartus poveikis didelis, tačiau ne be nepageidaujamų pasekmių. Sąnario endoprotezavimo tyrime preparatą gavusioje grupėje pooperacinis karščiavimas buvo dažnesnis: 16.5%, palyginti su 7.4% (P = .039). Dėl kasos operacijų ir sąnario endoprotezavimo tyrimų vėliau buvo paskelbti laiškai redaktoriui — taip nutinka, kai rezultatas pradeda keisti praktiką, ir tai taip pat rodo, kad detalės yra nagrinėjamos.

Yra ir atsvara. 2026 metų tinklinėje metaanalizėje žurnale „The BMJ“ apibendrinti 158 tyrimai ir 41,084 pacientų duomenys, siekiant surikiuoti vaistus pagal tinkamumą delyro profilaktikai. Joje kaip patikimiausias išskirtas deksmedetomidinas, taip pat įvardyti kortikosteroidai, melatonino receptorių agonistai, parekoksibas, olanzapinas ir į nosį vartojamas insulinas. Metileno mėlio tarp toje analizėje įvardytų intervencijų nebuvo.

Kodėl sėkmė operacinėje neperkeliama į mokymąsi

Šias situacijas skiria keturi skirtumai.

1. Populiacija. Į tyrimus buvo įtraukti vyresni nei 60 metų žmonės, kuriems atliekamos didelės operacijos — grupė, turinti didelę pradinę sumišimo riziką. Užkirsti kelią sumišimo būsenai pažeidžiamose smegenyse nėra tas pats, kas pagerinti normaliai veikiančių smegenų darbą.
2. Vartojimo būdas ir aplinkybės. Kiekvienas teigiamas rezultatas gautas po intraveninės infuzijos, skirtos taikant anesteziją. Kapsulė reiškia kitokią ekspoziciją; vartojimo būdų palyginime paaiškinama, kiek geriamosios medžiagos pasiekia smegenis.
3. Baigtis. Delyras yra medicininis įvykis, kurį gydytojai vertina struktūruotomis priemonėmis. Ilgai išlaikomas dėmesys dirbant popietę toks nėra, o tyrime, kuriame nepavyksta tinkamai užtikrinti dalyvių aklinimo, jį išmatuoti bus sunku.
4. Siūlomas mechanizmas. Chirurginių tyrimų straipsniuose poveikis siejamas su sumažėjusiu sisteminiu uždegimu ir išsaugotu kraujo ir smegenų barjeru, esant mažesniam IL-6 lygiui. Tai kitoks argumentas nei mitochondrijų elektronų pernašos istorija, naudojama žadant geresnį dėmesio sutelkimą, ir įrodymai iš tyrimų su žmonėmis pirmąjį pagrindžia gerokai geriau nei antrąjį.

Vienintelis eksperimentas su žmonėmis, kuriame nustatyta geresnė atmintis

2014 metų tyrime, paskelbtame „American Journal of Psychiatry“, 42 suaugusiesiems, turintiems ryškią klaustrofobinę baimę, iškart po šešių penkių minučių ekspozicijos seansų uždaroje kameroje buvo skirta 260 mg metileno mėlio arba placebas. Mokymosi konteksto atmintis, tikrinta po vienos dienos ir po 30 dienų, buvo geresnė preparatą gavusioje grupėje.

Baimės rezultatas priklausė nuo sąlygų. Dalyvių, kuriems ekspozicijos seanso pabaigoje liko mažai baimės, rezultatai po mėnesio buvo geresni, jei jie buvo gavę metileno mėlio; dalyvių, kurių seansai baigėsi prastai, rezultatai buvo linkę blogėti. Taigi artimiausias įrodytam atminties poveikiui dalykas literatūroje apie žmones yra vieno laboratorinio mokymosi įvykio atmintis, pagerėjusi vaistą skyrus po įvykio. Ekspozicijos terapijos vadove nagrinėjamas šis dėsningumas.

Kur poveikio ieškota ir jo nerasta

Ilgiausias metileno mėlio ir pažintinių funkcijų tyrimas su žmonėmis truko šešis mėnesius. Atsitiktinių imčių kryžminiame tyrime su bipoliniu sutrikimu sergančiais pacientais 37 pacientai, jau vartojantys lamotriginą, gavo 15 mg kaip aktyvų preparatą primenančią kontrolę arba 195 mg kaip aktyvią dozę. Vartojant didesnę dozę depresijos ir nerimo rodikliai pagerėjo. Straipsnio išvada apie pažintines funkcijas telpa į vieną eilutę: „Metileno mėlio poveikis pažintiniams simptomams nebuvo reikšmingas.“

Tyrime naudota aktyvi kontrolė, nes metileno mėlis pakeičia šlapimo spalvą, o autoriai manė, kad inertinis placebas neužtikrintų aklinimo. Ši aklinimo problema kartojasi visoje šioje srityje, o vadove apie tai, kodėl metileno mėlio tyrimuose sunku užtikrinti aklinimą aptariama, kaip tai veikia subjektyvių baigčių interpretavimą.

Didžiausiuose atminties tyrimuose su žmonėmis naudotas kitas junginys

Didžiausias metileno mėlio šeimos vaisto poveikio atminčiai tyrimas buvo Alzheimerio ligos tyrimų programa, ir joje metileno mėlis nebuvo naudojamas. Joje naudotas hidrometiltionino mezilatas — redukuota to paties fenotiazino branduolio forma, stabilizuota druskos pavidalu ir sukurta kaip tau baltymo agregacijos inhibitorius. Į naujausią 3 fazės tyrimą 82 centruose įtraukti 598 dalyviai, turintys lengvą pažintinių funkcijų sutrikimą arba lengvą ar vidutinio sunkumo Alzheimerio demenciją, o jo abi pirminės vertinamosios baigtys po 52 savaičių nebuvo pasiektos. Nurodyta priežastis pamokanti: kontrolinės grupės rezultatai pagerėjo, ir autoriai tai sieja su pačiu kontroliniu preparatu — 4 mg metiltioninio chlorido du kartus per savaitę, pasirinkto kaip neaktyvus šlapimo dažiklis aklinimui išlaikyti. Reikšmingas skirtumas atsirado tik lengvo pažintinių funkcijų sutrikimo pogrupyje, po 78 ir 104 savaičių, atlikus atidėtos gydymo pradžios analizę. Ankstesnėje tos pačios programos 3 fazės ataskaitoje reikšmingi rezultatai gauti iš prieš aklinimo panaikinimą pakeistų analizių, lyginant neatsitiktinai sudarytus monoterapijos pogrupius. Alzheimerio ligos tyrimų vadove išsamiai nagrinėjama, ką šie tyrimai įrodo.

Kaip atrodytų tyrimas, kuriuo verta tikėti

Tyrimui, galinčiam pagrįsti teiginį apie atmintį ar dėmesio sutelkimą, reikėtų sveikų suaugusiųjų, neturinčių esamų nusiskundimų pažintinėmis funkcijomis, pakartotinių dozių kelias savaites, palyginimo, kuriame būtų nuslėpta, kuri kapsulė yra kuri, iš anksto nustatytų baigčių ir nepriklausomos tyrėjų grupės. Nė vienas šio sąrašo reikalavimas nėra nepagrįstas. Tiesiog tai dar nebuvo padaryta.

Jei vis tiek svarstote jį vartoti

Prieš bet kokią diskusiją apie naudą reikia aptarti du saugumo aspektus. Metileno mėlis slopina monoaminooksidazę A, todėl svarbi jo sąveika su receptiniais antidepresantais ir kitais serotoninerginiais vaistais; susirūpinimą kelia serotonino sindromas, o ne lengva sąveika. Jis taip pat kontraindikuotinas esant G6PD trūkumui dėl hemolizinės anemijos. Saugumo informacijoje ir sąveikų vadove šie klausimai suskirstyti pagal vaistų klases.

Jei atmintis ar gebėjimas susikaupti iš tiesų pasikeitė, pirmasis žingsnis nėra papildas. Skydliaukės ligos, miego apnėja, mažas B12 kiekis, depresija ir keli receptiniai vaistai sukelia būtent tą simptomą, kuriam spręsti perkamas nootropinis preparatas, o skydliaukės tyrimų įrodymų vadove parodoma, kaip dažnai už jo slypi gydoma priežastis.

Medžiaga yra kintamasis kiekviename pirmiau aptartame tyrime

Kiekviena čia aprašyta dozė buvo išmatuotas konkretaus junginio kiekis iš farmacijos gamintojo, su pridėtu analizės sertifikatu. Buteliukas iš nepatikrinto pardavėjo tam neprilygsta. Atitiktis USP monografijai yra standartas, kurį pirkėjas gali patikrinti, o jo neatitinkanti medžiaga greičiausiai yra tekstilės pramonei skirta kokybė. Joje gali būti organinių priemaišų, tokių kaip Azure B, tirpiklių likučių ir sunkiųjų metalų kiekiais, kuriuos farmacinė specifikacija riboja. Straipsnyje apie tai, ką USP žymėjimas patvirtina ir ko nepatvirtina aptariama pati kokybės klasė.

Dauguma pardavėjų, apibūdinančių produktą kaip patikrintą nepriklausomos šalies, tikrina tik sunkiuosius metalus ir šį vieną tyrimų rinkinį pateikia kaip visišką atitiktį. Blupreme tikrina visą USP specifikaciją: tapatybę, grynumą, organines priemaišas, tirpiklių likučius, elementines priemaišas, kaitinimo liekaną, mikrobiologinius ribinius rodiklius ir bakterinius endotoksinus. Kiekviena partija pristatoma su analizės sertifikatu, o teisingai jį perskaityti reiškia sutikrinti partijos numerį ir laboratoriją su turimu buteliuku. Nė vienas iš šių dalykų nesukuria naudos pažintinėms funkcijoms, o produktas, kurio tapatybės neįmanoma pagrįsti dokumentais, nėra tinkama pradžia teiginiui tikrinti.

Esmė

Nė viename tyrime metileno mėlis nebuvo skirtas sveikiems suaugusiesiems ir nebuvo parodytas atminties ar dėmesio pranašumas prieš placebą. 2016 metų eksperimente pakito smegenų signalai, reakcijos laikas liko nepakitęs, o informacijos atkūrimo pagerėjimas, palyginus grupes, nebuvo reikšmingas. Susijusiame straipsnyje testų rezultatai nebuvo registruojami. Nepriklausoma grupė nustatė, kad kraujotaka ir deguonies apykaita mažėjo, o ne didėjo.

Patikimas pažintinių funkcijų rezultatas su žmonėmis gautas chirurgijoje: trijuose tyrimuose ir metaanalizėje vyresnio amžiaus pacientams į veną skirta dozė maždaug perpus sumažino pooperacinio delyro dažnį. Tai tikras rezultatas, susijęs su ūmios būklės pacientais, tačiau didžiausia nepriklausoma delyro profilaktikos įrodymų sintezė šio vaisto neišskyrė. Tai gerokai siauresnis teiginys nei tas, kuriuo prekiaujama, ir jo vieta — ligoninėje.

Ląstelinių mechanizmų žemėlapyje aptariama, ką junginys daro laboratoriniuose modeliuose, ADHD įrodymų apžvalgoje dėmesio klausimas nagrinėjamas diagnozuotą sutrikimą turinčioje populiacijoje, o tyrimų bibliotekoje pateikiami tyrimai, kuriais grindžiamas kiekvienas šio puslapio teiginys.