ཕྲ་ཕུང་སྐྱེ་དངོས་རིག་པའི་ནང་གི་མེ་ཐི་ལིན་སྔོན་པོ། དམིགས་ས། དཔེ་གཞི། དང་ཚད་འཇལ་བྱས་པའི་འབྲས་བུ།

མེ་ཐི་ལིན་སྔོན་པོ་ལ་ཚོད་ལྟས་རྒྱབ་སྐྱོར་བྱས་པའི་འདུས་རྡུལ་གྱི་བྱེད་ལས་འགའ་ཡོད། འོན་ཀྱང་། བྱེད་ལས་ལམ་གྱི་མིང་ཐོ་ཞིག་གིས་ཚོད་ལྟ་རེ་རེས་དངོས་སུ་གང་ཞིག་གཏན་འབེབས་བྱས་པ་མི་གསལ་བར་བཟོ་སྲིད། དག་སྦྱོང་བྱས་པའི་སྨིན་རྫས་འགོག་པ། གསོ་སྐྱོང་བྱས་པའི་ཕྲ་ཕུང་གི་དབྱང་རླུང་ཟད་ཚད་སྒྱུར་བ། དང་བྱི་བའི་ཀླད་པའི་ནང་སྤྲི་དཀར་གྱི་བརྡ་རྟགས་ཉུང་དུ་གཏོང་བ་རྣམས་ནི་ལྟ་ཞིབ་མི་འདྲ་བ་ཡིན། དེ་དག་ལ་ཚོད་འཛིན་མི་འདྲ་བ་དགོས་ཤིང་། མཇུག་སྡོམ་མི་འདྲ་བ་ལ་རྒྱབ་སྐྱོར་བྱེད།

ཞིབ་འཇུག་གི་དཀར་ཆག་འདིས་ལྟ་ཞིབ་དེ་དག་**བརྒྱུད་རིམ། དཔེ་གཞི། དང་མཐའ་ཚད་**ལྟར་སྒྲིག་ཡོད། མཉམ་དུ་བཀོད་པའི་མདུན་ཤོག་གི་པར་ནི་ཚོད་ལྟའི་མ་ལག་རྣམས་ཀྱི་འདུ་ཤེས་རི་མོ་ཞིག་ཡིན་པ་ལས། འདུས་རྡུལ་གྱི་གྲུབ་ཚུལ་གཏན་འབེབས་བྱས་པ་ཞིག་གམ་ཕྲ་མཐོང་ཆེ་ཤེལ་གྱི་པར་ཞིག་མིན། རྩ་བའི་རྫས་འགྱུར་རིག་པ་ཤེས་པར་གློག་རྡུལ་འཕྲོག་སྦྱིན་གྱི་རྫས་འགྱུར་དང་སྐྱེ་དངོས་ལས་ཚུལ་ནས་འགོ་འཛུགས་བྱོས།

ཐོག་མར་དཔང་རྟགས་ཀྱི་མཚན་རྟགས་ཀློག

**སྐྱེ་དངོས་རྫས་འགྱུར་གྱི་དཔང་རྟགས་**ཀྱིས་ཆ་ཚང་བའི་ཕྲ་ཕུང་གི་ཕྱི་རོལ་ཏུ་ངོས་འཛིན་གསལ་པོ་བྱས་པའི་སྤྲི་དཀར་རམ་རྫས་འགྱུར་ཞིག་ཚོད་ལྟ་བྱེད། དེས་ཆ་རྐྱེན་ངེས་ཅན་གྱི་འོག་ཏུ་འགོག་པའམ་གློག་རྡུལ་སྤོ་བ་གཏན་འབེབས་བྱེད་ཐུབ། **ཕྲ་ཕུང་གི་དཔང་རྟགས་**ལ་ནང་འཇུག རྫས་བརྗེ། ནང་གི་ཁུལ་དབྱེ། དང་ཕན་ཚུན་ལས་འབྲེལ་ཅན་གྱི་བྱེད་ལས་ལམ་རྣམས་ཀྱང་ཚུད། **བརྟེན་འབྲེལ་གྱི་དཔང་རྟགས་**ཀྱིས་བྱེད་ལས་ལམ་གྱི་ཆ་ཤས་སུ་བཏོན་པ་ཞིག་ཕྱིར་བསལ་ཚེ་ལན་འདེབས་དེ་མེད་པར་འགྱུར་མིན་འདྲི། **སྐྱེ་དངོས་ཧྲིལ་པོའི་དཔང་རྟགས་**ཀྱིས་ཁྲག་འཁོར། རྫས་བརྗེ། དང་ཕུང་གྲུབ་སྣ་ཚོགས་ཡོད་པའི་སྲོག་ཆགས་ཤིག་གི་ནང་ཤུགས་རྐྱེན་ཚད་འཇལ་བྱེད།

མཚན་རྟགས་འདི་དག་གིས་རིམ་པ་གཅིག་གི་གོ་རིམ་སྟོན་པ་ལས། ལན་བཏབ་པའི་དྲི་བ་གང་ཡིན་བརྗོད། རིགས་རྫས་བསུབ་པའི་ཚོད་ལྟས་བརྡ་རྒྱུད་ཆ་ཤས་ཤིག་ངེས་པར་དགོས་པ་ངོས་འཛིན་བྱེད་ཐུབ་ཀྱང་། མེ་ཐི་ལིན་སྔོན་པོ་དེ་ཆ་ཤས་དེ་ལ་ཐད་ཀར་འབྱར་བ་སྟོན་མི་དགོས། སྲོག་ཆགས་ཀྱི་སྤྱོད་ཚུལ་གྱི་འབྲས་བུས་ཕྱིར་མངོན་ཁྱད་ཆོས་ཤིག་གཏན་འབེབས་བྱེད་ཐུབ་ཀྱང་། དེའི་འདུས་རྡུལ་གྱི་རྒྱུ་ངོས་འཛིན་བྱེད་མི་དགོས།

སྦྲེལ་ཐག་ཅན་གྱི་འདུས་རྡུལ་དམིགས་སའི་ས་ཁྲ།

ཐིག་ཕྲེང་རེ་རེ་འཕྲེད་དུ་ཀློག ཀ་ཐིག་དང་པོས་བྱེད་ལས་ལམ་གྱི་གྲོས་བསྡུར་ལ་སྦྲེལ་ཞིང་། ཞིབ་འཇུག་གི་སྦྲེལ་ཐག་གིས་ཚོད་ལྟའི་གཞི་རྟེན་ངོས་འཛིན་བྱེད། འདི་ནི་ལས་ཚུལ་གྱི་གཞི་རྟེན་འགའ་བདམས་པའི་ས་ཁྲ་ཡིན་པ་ལས། སྙན་ཞུ་བྱས་པའི་ཕྲ་ཕུང་གི་ཤུགས་རྐྱེན་ཚང་མའི་ཆ་ཚང་ཐོ་གཞུང་ཞིག་མིན།

ཕབ་ལེན་བྱ་རུང་བའི་འདུས་རྡུལ་དམིགས་སའི་ས་ཁྲ་ནང་མུལ་གྱི་ཞིབ་འཇུག་སྦྲེལ་ཐག དཔང་རྟགས་ཀྱི་མཚན་རྟགས། དང་ཚོད་ལྟའི་ཆ་རྐྱེན་གཙོ་བོ་རྣམས་བསྐྱར་སྤྱོད་བྱ་རུང་བའི་ཡིག་རྐྱང་ཡིག་ཆར་ཉར་ཡོད།

མུལ་གྱི་ཚོད་ལྟ་རྣམས་ཀྱིས་ཁ་ཕྱེ་བའི་གནད་དོན།

སྨིན་རྫས་འགོག་པ་ལ་བརྟག་དཔྱད་ཀྱི་ཆ་རྐྱེན་ཡོད།

དག་སྦྱོང་བྱས་པའི་མིའི་སྨིན་རྫས་ཞིབ་འཇུག་དེས། དམ་འབྱར་དཔྱད་ཞིབ་སྤྱད་ནས་MAO-A འགོག་པའི་གཏན་གྲངས་Ki = 27 ± 3 nM ཡིན་པ་སྙན་ཞུ་བྱས། བཀོད་པའི་བརྟག་དཔྱད་ཆ་རྐྱེན་འོག་དེའི་MAO-A IC50 ནི་164 ± 8 nM ཡིན། Ki དང་IC50 ཕན་ཚུན་བརྗེ་སྤྱོད་མི་ཆོག ཕྱི་མ་ནི་ཕྱེད་ཀ་འགོག་པ་ཚད་འཇལ་བྱེད་སྐབས་སྤྱད་པའི་སྨིན་རྫས་དང་འགྱུར་རྫས་ཀྱི་ཆ་རྐྱེན་ལ་བརྟེན། གྲངས་གཉིས་པོ་གང་ཡང་མིའི་སྤྱོད་ཚད་དམ་སྔོན་དཔག་བྱས་པའི་ཕུང་གྲུབ་ཀྱི་གར་ཚད་མིན།

NOS བསྡུར་བ་དེས་ཀྱང་དེ་ལྟར་གནད་དོན་གསལ་པོ་སྟོན། མེ་ཐི་ལིན་སྔོན་པོ་30 μM ཡོད་སྐབས། དག་སྦྱོང་བྱས་པའི་NO synthase ཡིས་ཚད་འཇལ་བྱས་པའི་སི་ཊྲུ་ལིན་སྐྱེད་པའི་བྱེད་ནུས་ཚང་མ་བརླགས། ཞིབ་འཇུག་ཡིག་ཆ་དེ་གཅིག་ནང་། S-nitrosoglutathione ཡིས་སྐུལ་བའི་guanylyl cyclase ཕྱེད་ཀ་འགོག་པར་ཕལ་ཆེར་60 μM དགོས་བྱུང་། དེས་ན། ཕྲ་ཕུང་གི་cGMP ཉུང་དུ་སོང་བ་ཙམ་གྱིས་ཤུགས་རྐྱེན་དེ་guanylyl cyclase ལ་ཐེབས་པ་གཏན་འབེབས་མི་ཐུབ། དེ་ནི་དེ་སྐུལ་བའི་NO ཐོན་སྐྱེད་ཉུང་དུ་སོང་བའི་མཚོན་ཚུལ་ཡང་ཡིན་སྲིད།

དབུགས་ལེན་ནི་ATP ཐོན་སྐྱེད་ཀྱི་མིང་གཞན་མིན།

HT-22 ཞིབ་འཇུག་ནང་། ཞིབ་འཇུག་པ་རྣམས་ཀྱིས་དབུགས་ལེན་གྱི་སྤྱོད་ཚུལ་བརྟག་པར་ཨོ་ལི་གོ་མའི་སིན། FCCP། དང་རོ་ཊེ་ནོན་སྤྱད། ཁོང་ཚོས་ATP ཡང་རང་རྐྱ་བའི་ཐོག་ཚད་འཇལ་བྱས། བསྡུར་གཞི་FCCP ཡིས་དབྱང་རླུང་ཟད་ཚད་མང་དུ་བཏང་ཞིང་། ཕྲ་ཕུང་གི་ATP ཉུང་དུ་བཏང་། འདིས་དབྱང་རླུང་ཟད་ཚད་ཀྱི་ཐིག་རིས་གཅིག་པུས་ATP སྐོར་གྱི་དྲི་བར་ལན་སྤྲོད་མི་ཐུབ་པ་ཐད་ཀར་སྟོན། དབྱང་རླུང་ཟད་ཚད་དང་ATP བསྡུར་བ་ཡི་ཆེད་དམིགས་ལམ་སྟོན་གྱིས་ཁྱད་པར་དེ་གསལ་བཤད་བྱེད།

རྗེས་སུ་ལོགས་སུ་བཏོན་པའི་བྱི་བའི་ཀླད་པའི་མའི་ཊོ་ཁོན་ཌྲི་ཡ་ལ་བྱས་པའི་ཞིབ་འཇུག་ནང་། པའི་རུ་ཝེཊ་དང་མ་ལེཊ་ཚུད་པའི་འགྱུར་རྫས་སྤྱད། 1 μM གར་ཚད་ཐོག་མེ་ཐི་ལིན་སྔོན་པོས་རོ་ཊེ་ནོན་གྱིས་བཀག་པའི་དབུགས་ལེན་ཆ་ཤས་ཙམ་སླར་གསོ་བྱས་ཀྱང་། ཨན་ཊི་མའི་སིན་སྤྱད་རྗེས་ཤུགས་རྐྱེན་ཆུང་ངུ་ལས་མ་ཐེབས། འབྲས་བུ་དེས་ཚོས་རྫས་འདིས་རྟག་ཏུ་འདུས་ཚོགས་I དང་III གཉིས་ཀ་གཡོལ་བ་ཡིན་ཞེས་པའི་ཁྱབ་སྤྱིའི་བཤད་པར་ཚད་བཟུང་བྱེད། གློག་རྡུལ་སྤོ་བའི་རི་མོ་གང་ཞིག་བཏོན་ཡང་། དེའི་འགྲམ་དུ་སྐྱེ་དངོས་ཀྱི་རིགས། མའི་ཊོ་ཁོན་ཌྲི་ཡ་གྲ་སྒྲིག་བྱེད་ཚུལ། འགྱུར་རྫས། འགོག་རྫས། དང་བརྟག་དཔྱད་ཆ་རྐྱེན་རྣམས་བཀོད་དགོས།

རིགས་རྫས་ཀྱི་ལན་འདེབས་ནི་དམིགས་ས་ལ་ཐད་ཀར་འབྲེལ་བའི་ར་སྤྲོད་མིན།

Nrf2 ཚོད་ལྟ་ནང་། མེ་ཐི་ལིན་སྔོན་པོ་0.1, 1, དང་10 μM ཡིས་རང་བྱུང་རིགས་ཀྱི་བྱི་བའི་མངལ་གནས་ཚི་སྐུད་སྐྱེད་ཕྲ་ཕུང་ནང་HO1 འདྲ་བཤུས་རྫས་མང་དུ་བཏང་། འོན་ཀྱང་། Nrf2 རིགས་རྫས་བསུབ་པའི་ཕྲ་ཕུང་ནང་ལན་འདེབས་དེ་མ་བྱུང་། རིགས་རྫས་ཀྱི་བསྡུར་བ་འདིས། རྫས་སྤྱད་པའི་ཕྲ་ཕུང་ནང་མངོན་སྐྱེད་ཚད་འཇལ་བྱེད་པ་ཙམ་ལས། བྱེད་ལས་ལམ་ལ་བརྟེན་པའི་སྐོར་གསལ་པོ་སྟོན།

དེ་ལྟ་ནའང་། འགོ་འཛུགས་བྱེད་པའི་འདུས་རྡུལ་གྱི་བྱུང་བ་གང་ཡིན་ད་དུང་ཐག་གཅོད་བྱས་མེད། Nrf2 ལ་བརྟེན་པའི་འདྲ་བཤུས། མའི་ཊོ་ཁོན་ཌྲི་ཡའི་སྐྱེ་འཕེལ། བསྒྱུར་བའི་NAD+/NADH དོ་མཉམ། དང་AMPK བརྡ་རྒྱུད་རྣམས། ཚོད་ལྟ་ཞིག་གིས་ཕན་ཚུན་འབྲེལ་མཐུད་མ་བྱས་བར་དུ་ཐོ་འགོད་སོ་སོར་བཞག་དགོས། མའི་ཊོ་ཁོན་ཌྲི་ཡའི་རིགས་རྫས་གཅིག་གི་མངོན་སྐྱེད་འཕར་བས། ཕྲ་ཕུང་གིས་བྱེད་ནུས་ཅན་གྱི་མའི་ཊོ་ཁོན་ཌྲི་ཡ་མང་བ་སྐྱེད་པ་གཏན་འབེབས་མི་ཐུབ།

སྤྲི་དཀར་སེལ་བ་ལ་ལམ་འགའ་ཡོད།

རང་ཟ་བྱ་བའི་ཞིབ་འཇུག་ནང་། tau མངོན་སྐྱེད་བྱེད་པའི་CHO ཕྲ་ཕུང་ལ་མེ་ཐི་ལིན་སྔོན་པོ་0.01 μM ཆུ་ཚོད་དྲུག་རིང་སྤྱད་ཅིང་། རྫས་སྐྱེལ་བཞུ་རྫས་ཁོ་ན་སྤྱད་པའི་ཕྲ་ཕུང་དང་བསྡུར། དམར་པོ་དང་ལྗང་ཁུ་མཉམ་སྦྲེལ་གྱི་LC3 སྙན་ཞུ་བརྡ་རྫས་ཀྱིས། སྔ་རིམ་གྱི་ལྦུ་བ་ཕྲ་མོ་རྣམས་དང་སྐྱུར་ཅན་དུ་གྱུར་པའི་ཨོ་ཊོ་ལའི་སོ་སོམ་རྣམས་ཁ་ཕྱེ་བར་རོགས་བྱས། བཱ་ཕི་ལོ་མའི་སིན་གྱིས་བརྒྱུད་འགྲོའི་ཚད་ལ་བར་ཆད་གཏོང་བའི་བསྡུར་གཞིའི་ཆ་རྐྱེན་བསྐྲུན། BECN1 གྱི་མངོན་སྐྱེད་ཉུང་དུ་གཏོང་བས། རང་ཟ་བྱ་བའི་མ་ལག་གིས་tau ཉུང་དུ་གཏོང་བར་བྱས་རྗེས་ཡོད་མེད་ཚོད་ལྟ་བྱས། ཚོད་ལྟ་འདི་དག་ནི་LC3 ཡོད་པའི་ཐིག་ལེ་གྲངས་ཀ་རྩི་བ་ཙམ་ལས་བརྒལ་ཡོད། ཐིག་ལེ་དེ་དག་ནི་གྲུབ་ཚད་འཕར་བའམ་སེལ་ཚད་དལ་དུ་འགྲོ་བ་གཉིས་ཀའི་སྐབས་གསོག་སྲིད།

དེ་དང་མི་འདྲ་བར། Hsp70 ཞིབ་འཇུག་གིས་ཕྲ་ཕུང་གི་མ་ལག་གཞན་ཞིག་ནང་ATPase བྱེད་ནུས་དང་proteasome ལ་བརྟེན་པའི་tau གཙང་སེལ་བརྟག་དཔྱད་བྱས། 2023 ལོའི་གཅིག་འདུས་གཟུགས་ཀྱི་ཚོད་ལྟ་རྣམས་ཀྱིས་དྲི་བ་གཞན་ཞིག་བཏོན། དེ་ནི་tau འདུས་རྡུལ་རྣམས་ཀྱིས་ཐིགས་པ་ཇི་ལྟར་སྐྲུན་ཞིང་། དེ་དག་གི་དངོས་རྫས་ཁྱད་ཆོས་ཇི་ལྟར་སྒྱུར་བ་ཡིན། སྤྱིའི་tau ཚད། ཕོས་ཕེཊ་སྦྱར་བའི་tau། མི་བཞུ་བའི་ཚི་སྐུད་ཕྲ་མོ། དང་སྤྱིན་གཟུགས་ལྟ་བུའི་གཅིག་འདུས་གཟུགས་རྣམས་ནི་མཐའ་ཚད་མི་འདྲ་བ་ཡིན། དེ་དག་“tau འགོག་པ”་ཞེས་པའི་བཤད་པ་གཅིག་ཏུ་བསྡུས་ན། ཚོད་ལྟ་བྱེད་བཞིན་པའི་ལས་ཚུལ་གྱི་ཁྱད་པར་མེད་པར་བཟོ།

ད་དུང་ཁ་ཕྱེ་མེད་པའི་གནད་ལྟར་ཚོད་ལྟ་རྗེས་མ་འདེམས།

ཞིབ་འཇུག་ཡིག་ཆ་གསར་པ་ཞིག་གི་བྱེད་ལས་ལམ་རི་མོ་འགྲེལ་བཤད་མ་བྱས་གོང་། རྫས་ཀྱི་ངོ་བོ་གཏན་ཁེལ། གར་ཚད། རྫས་དང་ཕྲད་པའི་དུས་ཡུན། བཞུ་རྫས། འོད་འཕྲོའི་ཆ་རྐྱེན། དཔེ་གཞི། བསྡུར་གཞི། དང་མཐའ་ཚད་རྣམས་གསལ་འདོན་བྱོས། བརྟག་དཔྱད་དེ་བཤད་པ་དང་མཐུན་པར་བྱོས། དབུགས་ལེན་གྱི་བརྟག་དཔྱད་ནི་དབུགས་ལེན་གྱི་བརྒྱུད་འགྲོའི་ཚད་དང་། ATP ནི་ནུས་ཤུགས་ཐོབ་རུང་ཚད་དང་། སྨིན་རྫས་ཀྱི་འགུལ་ཚད་རིག་པ་ནི་འགོག་པ་དང་། རིགས་རྫས་ལ་བསྒྱུར་བཅོས་བྱེད་པ་ནི་བྱེད་ལས་ལམ་ལ་བརྟེན་པ་དང་མཐུན་དགོས།

སྤྱོད་ཚད་དང་ལན་འདེབས་ཀྱི་ལམ་སྟོན་གྱིས་གར་ཚད་མི་འདྲ་བའི་བར་ཁ་ཕྱོགས་འགྱུར་བའི་ལན་འདེབས་རྣམས་བཤད། དབྱང་འགྱུར་འགོག་རྫས་དང་དབྱང་འགྱུར་སྐུལ་རྫས་ཀྱི་ལམ་སྟོན་གྱིས་གློག་རྡུལ་འཕྲོག་སྦྱིན་གྱི་འཁོར་རྒྱུན་དེ་ཁྱབ་སྤྱིའི་དབྱང་འགྱུར་འགོག་རྫས་ཞེས་པའི་མཚན་རྟགས་དང་ཁ་ཕྱེ། ཕྲ་ཕུང་ནང་འཇུག་པ་དང་སྐྱི་མོར་བགོ་ཁྱབ་ཀྱིས་གསོ་སྐྱོང་རྫས་ཀྱི་མིང་འགོད་གར་ཚད་དེ་ཕྲ་ཕུང་ནང་དངོས་སུ་ཕྲད་པའི་ཚད་དུ་རང་བཞིན་གྱིས་མི་འགྱུར་བའི་རྒྱུ་མཚན་འགྲེལ་བཤད་བྱེད། Azure B ཞིབ་འཇུག་གིས་འབྲེལ་བ་ཡོད་པའི་ཚོས་རྫས་རིགས་རྣམས་ཕན་ཚུན་བརྗེ་སྤྱོད་བྱ་རུང་བར་བརྩི་མི་རུང་བའི་རྒྱུ་མཚན་འགྲེལ་བཤད་བྱེད།

རྒྱ་ཆེ་བའི་ཞིབ་འཇུག་ཡིག་ཆ་རྣམས་ནང་ཀེས་པེས་ཀྱི་བྱེད་ནུས། ལྕགས་ལ་བརྟེན་པའི་ཕྲ་ཕུང་འཆི་བ། གཉན་ཚད་ཀྱི་བརྡ་རྒྱུད། དང་ཕྲ་ཕུང་གི་རྒས་འགྱུར་ཡང་ཚུད། མཐའ་ཚད་དེ་ཕྲ་ཕུང་འཆི་བ། སའི་ཊོ་ཀའིན་བརྡ་རྒྱུད། ཡང་ན་རྒྱུན་བརྟན་གྱི་འཕེལ་སྐྱེ་མཚམས་འཇོག་ཡིན་སྐབས། དེ་དག་ནི་ཕན་ཐོགས་ཅན་གྱི་ཞིབ་འཇུག་ལམ་ཡིན། དེ་དག་ནི་འདུས་རྡུལ་གྱི་བྱེད་ལས་ཚང་མ་ཕྲ་ཕུང་གཅིག་གི་ནང་གར་ཚད་གཅིག་ལ་འབྱུང་བའི་ར་སྤྲོད་ཁ་སྣོན་མིན། ས་ཁྲ་འདིས་ཚོད་ལྟའི་དཔང་རྟགས་ཁྲོད་ནས་འགྲོ་ལམ་སྟོན་པ་ལས། ཚོད་ལྟ་དེ་དག་ནད་ཐོག་གི་ཕན་ཡོན་དུ་སྒྱུར་བ་མིན།