Azul de metileno para exercício e recuperação: o que foi realmente medido

Em março de 2022, uma maratonista de elite publicou uma recomendação patrocinada de uma pastilha de azul de metileno, afirmando que esta "pode ajudar a melhorar a concentração, a resistência e o sono" e que a utilizava antes de treinos exigentes. Nessa mesma semana, médicos citados na imprensa nacional descreveram a tendência mais ampla como influenciadores a ingerir produto de limpeza para aquários. Nenhuma das posições responde à pergunta que um corredor realmente tem.

Alguém administrou azul de metileno a pessoas e mediu até onde, quão depressa ou quão bem recuperaram? As pesquisas realizadas para este artigo não encontraram um único estudo controlado em humanos com um resultado de desempenho no exercício ou recuperação. A cadeia de citações contém três espécies de animais, várias preparações laboratoriais e um composto que nem sequer é azul de metileno.

Resistência, recuperação e mecanismo são alegações diferentes

Um marcador pode mover-se na direção oposta ao desempenho, ou mudar sem que o desempenho se altere. Isto não é uma tecnicalidade: é exatamente o padrão observado no estudo sobre exercício com azul de metileno mais citado.

O estudo em cães utilizou um corante diferente

O artigo mais frequentemente citado sobre azul de metileno e exercício é o estudo de Imai e colegas de 1986 em passadeira com cães conscientes. Testou se o aumento do débito cardíaco durante o exercício depende do estado redox dos tecidos, utilizando o que os métodos descrevem como "4 mg/kg de new methylene blue 3,7-bis(ethylamino)-2,8-dimethylphenazothonium chloride, Eastman Kodak Company". O new methylene blue é um corante de tiazina distinto, com dois grupos etilamino onde o azul de metileno tem dois grupos dimetilamino, mais conhecido como corante para reticulócitos. Um resultado obtido com este composto não é um resultado obtido com azul de metileno.

O estudo continua a ser relevante, porque é a demonstração mais clara de que um marcador e a fisiologia podem variar separadamente. Os cães correram duas etapas de 20 minutos a 2.5 e depois 5.0 mph numa inclinação de 6 percent. O exercício duplicou o débito cardíaco e aumentou três a quatro vezes o consumo total de oxigénio corporal em ambos os grupos. No grupo que recebeu solução salina, o rácio arterial lactato/piruvato aumentou de 6.0 para 9.97. No grupo tratado, não aumentou.

Todas as medidas funcionais permaneceram inalteradas. A frequência cardíaca, a pressão arterial, a contratilidade ventricular esquerda e as catecolaminas plasmáticas aumentaram de forma idêntica em ambos os grupos, e a relação entre o débito cardíaco e o consumo de oxigénio de corpo inteiro foi estatisticamente indistinguível. Os autores concluem que as alterações do rácio "não estão causalmente relacionadas com a estimulação circulatória que ocorre durante exercício ligeiro a moderado."

O rácio é menos convincente do que parece. Diminuiu porque o piruvato aumentou, de 0.14 para 0.38 mmol por litro, enquanto o lactato também aumentou, de 1.05 para 2.85 mmol por litro. Nos cães que receberam o corante em repouso, o consumo de oxigénio aumentou ligeiramente, o pH arterial aumentou e o dióxido de carbono diminuiu, alterações que os autores consideram "semelhantes" às provocadas pelo 2,4-dinitrophenol, um desacoplador mitocondrial. A velocidade era determinada pelo protocolo, pelo que nenhum cão correu até à exaustão.

O estudo de natação em ratos e a sua dose

O resultado de desempenho animal mais forte provém da experiência de Peng e colegas de 2025 publicada na Frontiers in Behavioral Neuroscience. Os ratos nadaram durante dez noites consecutivas com pesos equivalentes a 3 percent do peso corporal presos à cauda, pelo menos duas horas por noite, até atingirem um critério de exaustão definido. Após cada sessão, um grupo recebeu azul de metileno por via intranasal e outro recebeu solução salina pela mesma via. Os ratos tratados nadaram durante mais tempo antes de atingirem os critérios de exaustão, movimentaram-se mais no campo aberto no dia seguinte, apresentaram menos comportamento semelhante a ansiedade e tiveram menos perda neuronal, disrupção da mielina e fragmentação mitocondrial no hipocampo e no corpo estriado.

A dose é habitualmente omitida nas reinterpretações. Uma solução a 1 percent corresponde a 10 mg/mL; foram administrados dez microlitros em cada narina, portanto o total foi de cerca de 20 microlitros, ou 0.2 mg por rato por sessão. A administração intranasal é escolhida para alcançar o cérebro através das vias olfativa e trigeminal, e os autores afirmam que o seu estudo "não mediu reações oxidativas, inflamação ou níveis hormonais no cérebro e no plasma." O passo seguinte que recomendam é estudar "os efeitos abrangentes da suplementação com MB antes do exercício."

É isso que um corredor gostaria que fosse testado. Este protocolo administrou o composto depois do esforço, para limitar lesões. Nadar durante mais tempo no dia seguinte num modelo de ratos exaustos é um resultado sobre recuperação, não um resultado sobre um humano treinado que toma uma dose antes de uma sessão.

De onde veio a palavra "resistência"

O estudo em murganhos habitualmente descrito como demonstrando melhoria da resistência é o trabalho de Gureev e colegas de 2016 publicado na Neuroscience Research. Os murganhos beberam água contendo azul de metileno a 15 mg/kg por dia durante 60 dias. A "resistência física" corresponde ao teste da corda, ou barras horizontais, que avalia em conjunto a força de preensão, a coordenação motora e o equilíbrio. Os murganhos de meia-idade não tratados obtiveram 1.17; os tratados obtiveram 2.23, próximo do nível dos adultos. Os murganhos adultos não melhoraram em nenhuma medida.

O consumo de oxigénio em repouso aumentou cerca de 15 percent. A produção de peróxido de hidrogénio nas mitocôndrias cerebrais aumentou de 94.9 para 176.7 pmol por minuto por miligrama de proteína. O DNA mitocondrial aumentou 2.3 vezes. Isto representa um aumento da renovação mitocondrial em animais envelhecidos, acompanhado da sinalização oxidativa que o promove. Não demonstra que um atleta saudável se tornaria mais rápido.

Experiências celulares e até onde permitem concluir

Louters e colegas relataram em 2005 que o azul de metileno ativa o transporte de glucose através do GLUT1 em células fibroblásticas L929, até 800 percent a 50 micromolar. Um estudo de seguimento de 2008 mostrou que a methyl-beta-cyclodextrin se liga diretamente ao azul de metileno e bloqueia o efeito. Trata-se de um resultado numa linha celular, nunca demonstrado em músculo esquelético.

O próprio mecanismo é contestado

No estudo de Tretter e colegas de 2014 sobre mitocôndrias cerebrais isoladas de cobaia, o azul de metileno entre 100 nanomolar e 1 micromolar aumentou o consumo de oxigénio em repouso, restaurou o potencial de membrana e a produção de ATP quando o Complex I ou o Complex III estavam inibidos e aumentou a produção de peróxido de hidrogénio. De forma crucial, "a respiração estimulada por ADP não foi afetada por MB com nenhum dos substratos" testados. A respiração acoplada máxima, na qual assenta uma alegação relacionada com exercício, não aumentou.

No estudo de seguimento de Gureev e colegas de 2019, o mesmo laboratório que produziu o resultado em murganhos concluiu que o azul de metileno "não consegue restaurar o potencial de membrana nem a respiração inibida por antimycin" nas mitocôndrias cerebrais de murganho e concluiu que o aceitador de eletrões é o local Qo do Complex III, em vez de algo mais a jusante. A explicação simples segundo a qual o corante transporta eletrões para além de uma cadeia respiratória bloqueada não se verifica em todas as preparações.

Nada disto exclui um efeito em humanos. Significa, contudo, que o argumento baseado apenas no mecanismo, no qual uma química mitocondrial plausível é tratada como um resultado, apresenta problemas dentro do próprio mecanismo.

Dois problemas de conceção que um ensaio em humanos teria de resolver

O azul de metileno é difícil de ocultar num estudo cego. Torna a urina azul-esverdeada e as pessoas reparam. O ensaio cruzado de 2017 em perturbação bipolar afirmou-o diretamente: "Escolhemos este desenho porque o azul de metileno descolora a urina e, por isso, não podíamos utilizar um placebo tradicional." Esse ensaio comparou uma dose baixa com uma dose elevada, em vez de utilizar um comprimido inerte.

O problema é pior na investigação sobre exercício do que em quase qualquer outra área, porque a perceção de esforço e o desempenho em contrarrelógio respondem fortemente às expectativas. Um ensaio que não consegue manter os participantes cegos mede tanto uma crença como um fármaco.

Existe uma solução documentada. O ensaio aleatorizado de imagiologia de 2016 em 26 adultos saudáveis administrou 280 mg de azul de metileno de grau USP, cerca de 4 mg/kg, ou um placebo de corante alimentar azul n.º 2 FD&C em cápsulas opacas idênticas, e pediu aos participantes que urinassem antes da administração, mas não novamente, "para evitar comprometer o cegamento devido a qualquer coloração da urina."

O segundo problema é a dose e a via de administração. O azul de metileno oral é parcialmente excretado na urina, e a exposição cerebral após administração oral é aproximadamente metade da observada após administração intravenosa, como observa o grupo de Gureev ao citar o trabalho farmacocinético de Peter e colegas. A administração intranasal num rato não se traduz diretamente numa cápsula, e o intervalo de doses humanas no trabalho publicado é de 0.5 a 4 mg/kg, com o ensaio de imagiologia de 2016 a assinalar o efeito oposto acima de 10 mg/kg.

Os estudos em humanos medem outra coisa

Duas experiências controladas em humanos aparecem nas reinterpretações deste tema, e nenhuma mediu exercício. No ensaio de imagiologia de 2016, o tempo de reação numa tarefa de vigilância não apresentou uma interação significativa entre fármaco e tempo, com o placebo a 230 e depois 220 milissegundos e o azul de metileno a 230 e depois 230 milissegundos, P = .43. Num estudo intravenoso de 2023 em oito mulheres saudáveis, tanto o fluxo sanguíneo cerebral como a taxa metabólica cerebral de oxigénio diminuíram em vez de aumentarem. O guia da evidência sobre energia e fadiga aborda ambos.

Se decidir experimentar mesmo assim

Uma autoexperiência não estabelecerá eficácia, mas pode ser registada de forma suficientemente rigorosa para reduzir o risco de se enganar. Registe o produto e o lote, a via de administração, o momento antes do treino, a sessão exata com distância ou carga, a perceção de esforço numa escala numerada, o sono, a cafeína e qualquer medicação, bem como a dor muscular no dia seguinte e o desempenho às 48 horas no mesmo tipo de sessão. Depois repita as mesmas sessões sem o utilizar.

Uma pessoa a acompanhar uma variável não consegue separar o efeito de um fármaco da condição física, motivação, meteorologia e variabilidade normal do treino. A componente subjetiva é a que tem maior probabilidade de induzir em erro.

O azul de metileno também apresenta riscos que nada têm que ver com o desempenho. Inibe a monoamina oxidase A, o que o coloca em interação com antidepressivos prescritos e outros medicamentos serotoninérgicos, e é contraindicado em deficiência de G6PD devido ao risco de anemia hemolítica. O guia de segurança aborda ambos, e o guia de interações medicamentosas organiza as questões sobre medicamentos por classe. Se compete ao abrigo de regras antidopagem, consulte as regras em vez de confiar na alegação de um retalhista.

O material é uma variável em todos os estudos acima

Cada dose descrita aqui correspondeu a uma quantidade medida de um composto especificado. Uma garrafa de um vendedor não verificado não é isso. A conformidade com a monografia USP é o padrão que um comprador pode verificar, e o material que não esteja em conformidade é provavelmente de grau têxtil, podendo conter impurezas orgânicas como Azure B, solventes residuais e metais pesados em níveis limitados por uma especificação farmacêutica. O que a designação USP estabelece e não estabelece aborda o grau, e os métodos de teste de impurezas explicam o que um laboratório procura.

A maioria dos vendedores que descreve um produto como testado por terceiros analisa apenas metais pesados e depois apresenta esse único painel como se cumprisse toda a especificação. A Blupreme testa a especificação USP completa: identidade, pureza, impurezas orgânicas, solventes residuais, impurezas elementares, resíduo por ignição, limites microbianos e endotoxinas bacterianas. Cada lote é enviado com um certificado de análise, e lê-lo corretamente significa fazer corresponder o número do lote e o laboratório à garrafa que tem consigo.

Conclusão

Nenhum estudo controlado em humanos mediu o azul de metileno relativamente a resistência, velocidade, força ou recuperação. O estudo em cães citado devido a um efeito no lactato utilizou um corante diferente e não encontrou qualquer diferença de desempenho. O estudo de natação em ratos administrou 0.2 mg por via intranasal depois do esforço. O estudo em murganhos que está na origem da palavra "resistência" utilizou um teste de preensão e coordenação em animais envelhecidos, e o mecanismo é contestado na literatura mitocondrial.

Resta um mecanismo plausível, um conjunto de pequenos resultados em animais, um problema de desenho experimental com uma solução documentada e nenhum dado de desempenho em humanos. A revisão da evidência de benefícios em humanos coloca as alegações relacionadas com exercício ao lado do restante corpo de literatura em humanos, e a biblioteca de investigação indexa os estudos subjacentes a cada alegação.

Se está a treinar para alguma coisa, a variável com a evidência mais sólida por detrás dela é o próprio treino.