Azul de metileno e sono: o que os ensaios registaram e o que ninguém mediu

Uma única linha numa tabela de acontecimentos adversos é a maior parcela de evidência sobre o sono que existe para esta família de fármacos. Num ensaio aleatorizado de 52 semanas em demência frontotemporal variante comportamental, foi registada insónia em 3 de 110 doentes que tomavam 8 mg por dia e em 7 de 108 que tomavam 200 mg por dia. Os autores incluem a insónia entre os acontecimentos adversos que aumentaram com a dose, juntamente com anemia, diarreia, náuseas, disúria, polaquiúria e vómitos.

Uma dose vinte e cinco vezes superior produziu cerca de duas vezes e meia mais casos de insónia. É um sinal pequeno numa tabela pequena e aponta na direção oposta à razão pela qual a maioria das pessoas procura este tema.

Nenhum ensaio aleatorizado com azul de metileno, ou com a sua forma reduzida mesilato de hidrometiltionina, mediu o sono como resultado. As pesquisas realizadas para este artigo não encontraram qualquer estudo que utilizasse um questionário sobre o sono, actigrafia ou uma noite num laboratório do sono. O que existe é aquilo que um doente por acaso referiu e um clínico por acaso codificou, o que é um instrumento mais fraco do que parece.

O que os programas aleatorizados registaram

Três conjuntos de dados contêm todos os registos relacionados com o sono encontrados. Dois são ensaios aleatorizados de hidrometiltionina, a forma reduzida do mesmo núcleo de fenotiazina estabilizado como sal. O terceiro é a informação de prescrição dos EUA para o produto intravenoso.

Dois pormenores da segunda linha são mais importantes do que os números. Primeiro, o braço de controlo recebeu cloreto de metiltionínio, o mesmo composto vendido como azul de metileno, a 4 mg duas vezes por semana, administrado como corante urinário inativo para que os participantes não conseguissem distinguir os dois braços olhando para a sanita. Segundo, nenhum dos oito casos de insónia nos braços ativos foi considerado pelo investigador como relacionado com o fármaco. Três casos de sonolência em 332 foram.

Um acontecimento adverso não é uma medição. É algo que alguém mencionou, registado com um vocabulário diferente daquele que o leitor utiliza, numa população de pessoas com uma doença neurodegenerativa, muitas das quais também tomavam sedativos e antidepressivos. Interpretar “não indicada” na terceira linha como “não ocorre” seria um erro pelo motivo oposto: 31 doentes constituem uma amostra suficientemente pequena para não detetar quase nada, e a informação de prescrição afirma claramente que a relação exposição-resposta e exposição-segurança do fármaco é desconhecida.

De onde vêm as alegações sobre o sono

Quase todos os artigos, vídeos e páginas de produtos que relacionam este composto com o sono acabam por apontar para um único resultado. Em 2007, Oxenkrug e colegas mediram a atividade da monoamina oxidase e os indóis pineais em ratos após uma única dose subcutânea.

O azul de metileno foi um inibidor competitivo reversível da monoamina oxidase do tipo A com um Ki de cerca de 180 nanomoles, e do tipo B com cerca de 1,400 nanomoles, uma preferência aproximadamente oito vezes superior pela forma A. Cinco ratos por grupo, 10 mg/kg sob a pele, glândulas pineais removidas 90 minutos depois. A melatonina aumentou de 0.17 para 0.71 nanograms per gland. A N-acetilserotonina, o precursor imediato da melatonina, passou de abaixo do limite de deteção para 0.86. A serotonina pineal aumentou de 79 para 118, e o 5-HIAA, o produto de degradação, caiu de 10.9 para 4.1.

O raciocínio que se segue é quimicamente sólido. A serotonina é a matéria-prima da melatonina, e a noradrenalina impulsiona a etapa de acetilação que converte a serotonina em N-acetilserotonina. Bloqueie a enzima que destrói ambas, e a pineal dispõe de mais matéria-prima durante a fase clara e de mais precursor disponível quando chega a fase escura.

Mas isso está muito longe de demonstrar que uma pessoa dorme melhor. A medição corresponde ao conteúdo de uma glândula num animal anestesiado num único momento, e nada nesse desenho experimental regista durante quanto tempo um rato dormiu, quanto demorou a adormecer ou como se sentiu na manhã seguinte. O artigo foi escrito sobre mecanismos antidepressivos, e a discussão propõe que o aumento da melatonina durante o dia poderia corrigir um ritmo circadiano desfasado em doentes com depressão. Trata-se de uma hipótese numa secção de discussão, e é daí que vem a alegação sobre o sono.

A alegação sobre sonhos vívidos não tem fonte publicada

As pesquisas realizadas para este artigo não encontraram qualquer relato de caso, série de casos, registo de ensaio ou estudo em que o azul de metileno tenha sido associado a sonhos vívidos, pesadelos ou alterações na recordação de sonhos. A alegação existe em tópicos de discussão, não na literatura científica.

A evidência relativa à classe aponta no sentido oposto durante o tratamento. Quando clorgilina e pargilina, inibidores seletivos da monoamina oxidase dos tipos A e B, foram administradas durante quatro semanas a doentes com perturbações afetivas, o sono REM foi quase completamente suprimido e o tempo total de sono diminuiu. Uma revisão sistemática sobre antidepressivos e sonhos, que abrangeu 21 estudos clínicos e 25 relatos de casos, concluiu que a frequência de recordação de sonhos diminui com fenelzina, o inibidor clássico da monoamina oxidase. Nessa literatura, os pesadelos surgem durante a suspensão, quando o sono REM sofre um efeito de ressalto, e não enquanto o fármaco está a ser tomado.

Assim, o mecanismo habitualmente citado como explicação para sonhos vívidos prevê, no caso habitual, menos sono REM e menor recordação de sonhos durante o tratamento, com um efeito de ressalto desagradável quando este termina. Não foi testado se o azul de metileno provoca qualquer um destes efeitos numa pessoa. A sua inibição é reversível, é um inibidor muito mais fraco do que a fenelzina, e os estudos em humanos que poderiam responder à questão nunca foram realizados.

A alegação sobre jet lag tem uma origem real

Há um artigo por detrás dela. Oxenkrug e Requintina construíram um modelo de jet lag em ratos alterando o ciclo de luz e medindo depois serotonina pineal, N-acetilserotonina e melatonina por cromatografia líquida de alta eficiência com deteção por fluorescência.

Foram comunicados dois resultados. Injeções de melatonina no início de um novo período escuro aceleraram a recuperação dos ritmos de N-acetilserotonina e melatonina. E a N-acetilserotonina e o azul de metileno, descrito no artigo como inibidor da monoamina oxidase A, atenuaram a perturbação da N-acetilserotonina induzida pela luz, mas não a da melatonina.

Leia isto com atenção. No modelo animal da situação exata a que a alegação se refere, o azul de metileno alterou um marcador precursor e não alterou o ritmo da melatonina. As próprias conclusões do artigo dizem respeito ao horário de chegada preferível num voo para leste e ao momento em que a melatonina deve ser administrada. O artigo não propõe o azul de metileno como tratamento para jet lag, e nenhum estudo em humanos o testou para esse fim.

Privação de sono em ratinhos não é uma medição do sono

A experiência mais frequentemente citada como evidência de que o azul de metileno ajuda na privação de sono não mediu o sono. Marzabadi e colegas colocaram 60 ratinhos BALB/c machos num sistema de múltiplas plataformas modificado, no qual um animal colocado numa plataforma estreita é forçado a permanecer acordado, e compararam um grupo de controlo com plataforma larga com animais privados de sono, azul de metileno isoladamente, um laser pulsado de 810 nanometres isoladamente e a combinação dos dois.

O azul de metileno foi injetado a 0.5 mg/kg em dez dias consecutivos antes do início da privação, com o laser aplicado em dias alternados. A aprendizagem e a memória foram avaliadas com um labirinto em T, um teste de interação social e uma shuttle box, e posteriormente foram medidos os níveis hipocampais de PSD-95, GAP-43 e sinaptofisina.

A privação de sono reduziu as taxas de alternância, a sociabilidade, a novidade social e o índice de memória. Nenhum dos tratamentos isolados reverteu a maioria dessas medidas. A combinação conseguiu fazê-lo e aumentou os três marcadores sinápticos. O resultado mostra que uma combinação administrada previamente protegeu a memória em animais cujo sono tinha sido perturbado. A privação é a agressão no desenho experimental, não o resultado. Não foram registados a latência do sono, a duração do sono nem a arquitetura do sono, e interpretar o artigo como evidência sobre a qualidade do sono de alguém inverte aquilo que foi medido.

De manhã ou à noite: os números não resolvem a questão

Os conselhos sobre horários são repetidos com confiança e nunca foram testados. Nenhum ensaio comparou a administração de manhã com a administração à noite, em qualquer população, para qualquer resultado relacionado com o sono.

O que foi medido é a lentidão com que o composto se desloca pelo organismo. Num estudo de dose única em voluntários saudáveis, 200 mg tomados por via oral após preparação intestinal produziram concentrações sanguíneas que aumentaram durante doze horas e atingiram um pico mediano às 16 horas. A semivida variou entre 14 e 27 horas nessa dose e entre 6 e 26 horas com 400 mg. O produto intravenoso referido na informação de prescrição tem uma semivida de cerca de 24 horas, e cerca de 40% é excretado inalterado na urina, com a exposição a aumentar substancialmente em caso de compromisso da função renal.

Uma dose oral tomada ao pequeno-almoço atinge, portanto, o pico medido por volta da meia-noite. Vale a pena ter isto presente, porque dois conselhos comuns dependem de isso não ser verdade. “Tome-o de manhã para não perturbar o sono” pressupõe um efeito que já desapareceu à hora de deitar. “Tome-o à noite porque o efeito desaparece rapidamente” pressupõe o contrário. O único estudo farmacocinético em humanos disponível não sustenta um efeito noturno de curta duração, e a experiência em ratos que está na origem da história da melatonina defende a administração no início do período de luz por uma razão completamente diferente: aumentar o precursor da melatonina durante o dia. Existe um guia separado sobre quanto tempo o composto permanece no organismo caso tenha vindo à procura dos números de eliminação.

A resposta rigorosa à questão do horário é que ninguém sabe, e as concentrações medidas não justificam fingir o contrário.

O único relato em humanos de alteração de uma perturbação do sono

Existe exatamente uma publicação em humanos encontrada em que foi administrado azul de metileno a alguém com uma perturbação do sono, e trata-se de um único caso.

Um relato de caso de 2021 na Cureus descreve um rapaz de 15 anos com síndrome de Kleine-Levin, uma doença rara caracterizada por episódios recorrentes de hipersónia com duração de dias a semanas, acompanhados por confusão, desrealização e alterações comportamentais. Tinha sido tratado durante três anos com lítio, e modafinil, metilprednisolona, antipsicóticos atípicos e amantadina não tinham produzido melhoria. Aos 18 anos entrou num episódio que durou quase seis meses. Com o consentimento dos pais, recebeu 10 mg de azul de metileno por via oral uma hora antes de 25 minutos de luz vermelha intranasal noturna a 633 nanometres, 11.4 joules per square centimetre. No espaço de uma semana, a hipersónia e os sintomas comportamentais desapareceram. Dois anos mais tarde não tinha tido recaídas e não tomava qualquer outra medicação.

Os próprios autores indicam a limitação: um único participante, sem acompanhamento longitudinal, e sabe-se que os episódios de Kleine-Levin se tornam menos frequentes ao longo dos anos, o que torna impossível atribuir a remissão ao tratamento. Existe uma segunda limitação que não salientam. A exposição envolvia duas intervenções simultâneas, uma das quais era luz vermelha administrada na cavidade nasal em conjunto com um composto cuja utilização fotodinâmica depende inteiramente da sua ativação pela luz. O leitor não consegue separar o efeito do corante do efeito da luz ou da passagem do tempo, e o relato não constitui uma razão para experimentar azul de metileno para um problema de sono.

A direção para a qual existem dados em humanos é a sedação

Quando existem medições do sistema nervoso central em humanos, estas apontam sobretudo para sedação e não para maior estado de alerta.

Um estudo de 2008 na Anaesthesia comparou 11 doentes previamente tratados com azul de metileno com 11 controlos emparelhados durante a indução e a cirurgia, utilizando o índice Bispectral e uma perfusão de propofol controlada por alvo. Com uma concentração prevista de propofol no local de efeito de 2 micrograms per millilitre, as pontuações de sedação e os valores do índice foram significativamente mais baixos no grupo tratado. Ao longo da operação, os doentes previamente tratados necessitaram, em média, de 50% menos propofol para atingir a mesma profundidade anestésica. O artigo começa por referir que já tinham sido comunicados casos de despertar tardio da anestesia e perturbações neurológicas em doentes submetidos a cirurgia da paratiroide que tinham recebido previamente azul de metileno, e termina recomendando titulação cuidadosa sempre que o fármaco é administrado por perfusão no período perioperatório.

A informação de prescrição diz o mesmo por outras palavras. O tratamento pode causar confusão, tonturas e perturbações da visão, e os doentes são aconselhados a evitar conduzir ou operar máquinas perigosas até esses efeitos desaparecerem, uma recomendação sem relação evidente com um composto vendido como auxiliar do sono.

Depois há a utilização que trata um estado semelhante ao sono. A ifosfamida, um fármaco de quimioterapia, pode provocar uma encefalopatia cujas características definidoras incluem sonolência grave, agitação e confusão, podendo evoluir para coma. O azul de metileno é um dos tratamentos utilizados. Numa revisão de 24 casos no MD Anderson Cancer Center, 20 doentes receberam azul de metileno e os sintomas desapareceram em 19, com recorrência em três dos cinco que foram posteriormente novamente expostos enquanto o recebiam preventivamente.

Um fármaco que aprofunda a anestesia, que causa tonturas e confusão e que é utilizado para reverter um estado de sonolência excessiva induzido por quimioterapia não é, de forma evidente, um auxiliar do sono. É um fármaco com efeitos reais no sistema nervoso central cuja direção depende do que mais estiver a ser administrado.

Medicamentos noturnos e respiração durante a noite

Duas entradas na informação de prescrição merecem a atenção de quem toma azul de metileno à noite juntamente com outra substância.

A primeira é a lista de interações. O rótulo menciona SSRIs, SNRIs, MAOIs, bupropion, buspirone, clomipramine, mirtazapine, linezolid, opioids e dextromethorphan, e recomenda que não se tome qualquer fármaco serotoninérgico nas 72 horas após a última dose. Dois destes encontram-se habitualmente nas mesas de cabeceira. A mirtazapine é um antidepressivo sedativo habitualmente tomado à noite. O dextromethorphan é o antitússico presente em preparações noturnas para constipações e é vendido sem receita médica. Nenhuma destas combinações é meramente teórica: o rótulo regista casos de síndrome serotoninérgica associados a produtos da classe do azul de metileno, alguns dos quais foram fatais. Um caso perioperatório publicado descreve um homem de 67 anos cuja agitação, clónus e hipertermia só se tornaram evidentes quando começou a despertar da anestesia geral, depois de ter recebido azul de metileno durante a operação.

Melatonina, benzodiazepinas, z-drugs como zopiclone e diphenhydramine não são serotoninérgicos, pelo que nesse caso a preocupação não é a síndrome serotoninérgica. É aquilo que o estudo de anestesia mediu: sedação aditiva numa dose que ninguém caracterizou.

A segunda entrada é respiratória. Entre as reações adversas comunicadas para produtos da classe do azul de metileno, a informação de prescrição inclui congestão nasal, dor orofaríngea, rinorreia e espirros. São notificações espontâneas sem incidências e sem indicação da via de administração, e correspondem ao tipo de alteração que poderia manifestar-se como acordar com a boca seca e com a sensação de ter respirado de forma diferente pelo nariz durante a noite. Existe o relato de um leitor sobre uma alteração súbita para respiração pela boca durante o sono num tópico de fórum sem exame clínico, historial de medicação ou qualquer medição, o que apenas estabelece que foi feito um relato e nada mais.

Quem tiver como problema de sono ressonar, pausas respiratórias observadas ou sonolência diurna suficientemente intensa para adormecer a conduzir deve procurar informação sobre a questão da apneia do sono em vez de procurar um suplemento. A apneia pode ser diagnosticada, pode ser tratada e nenhuma das evidências acima se aplica a ela.

O material também é uma variável

As doses em todos os estudos acima eram quantidades medidas de um composto especificado proveniente de um fabricante farmacêutico, acompanhadas por um certificado de análise. Um frasco de um vendedor não verificado não é equivalente, e a diferença não é cosmética. A designação USP é o padrão que um comprador pode verificar, e o material que não esteja em conformidade será provavelmente de grau têxtil, podendo conter impurezas orgânicas como Azure B, solventes residuais e metais pesados em níveis que uma especificação farmacêutica limita.

A maioria dos vendedores que descreve um produto como testado por terceiros faz apenas um rastreio de metais pesados e apresenta esse painel isolado como prova de conformidade total. A Blupreme testa a especificação USP completa: identidade, pureza, impurezas orgânicas, solventes residuais, impurezas elementares, resíduo de ignição, limites microbianos e endotoxinas bacterianas. Cada lote é fornecido com um certificado de análise, e interpretá-lo corretamente implica confirmar que o número do lote e o laboratório correspondem ao frasco que tem na mão.

Nada disso cria um benefício para o sono, nem constitui uma razão para tomar este composto. Se ainda assim o tomar, saber o que existe na cápsula é o mínimo, e a referência de segurança e o guia de interações abrangem as questões que vêm antes de qualquer discussão sobre horários.

Conclusão

Nenhum ensaio aleatorizado mediu o sono durante o tratamento com azul de metileno. Os únicos registos relacionados com o sono nos dados aleatorizados são linhas de acontecimentos adversos e, na maior comparação de doses disponível, a taxa de insónia foi de 2.7% com 8 mg por dia contra 6.5% com 200 mg por dia.

A alegação sobre sonhos vívidos não tem uma fonte publicada, e a literatura sobre monoamina oxidase prevê o contrário durante o tratamento. A questão manhã-versus-noite nunca foi testada, e uma dose oral atinge o pico no sangue a uma mediana de 16 horas, o que para quem toma a dose ao pequeno-almoço fica mais perto da meia-noite do que da hora de almoço. A experiência de privação de sono que circula como evidência é um estudo de memória em que não foi registado qualquer dado sobre o sono, e o único relato em humanos de melhoria de uma perturbação do sono envolve um único doente sem ocultação a receber dois tratamentos em simultâneo.

A visão geral da evidência em humanos reúne aquilo que estes ensaios efetivamente demonstram, a revisão sobre memória e concentração analisa os resultados cognitivos mais próximos do sono nos mesmos estudos, e a biblioteca de investigação indexa os artigos que sustentam todas as alegações desta página. :::