Blu di metilene e sonno: cosa hanno registrato gli studi e cosa nessuno ha misurato

Una singola riga in una tabella degli eventi avversi costituisce la più ampia evidenza sul sonno disponibile per questa famiglia di farmaci. In uno studio randomizzato di 52 settimane sulla variante comportamentale della demenza frontotemporale, l'insonnia è stata segnalata da 3 dei 110 pazienti che assumevano 8 mg al giorno e da 7 dei 108 che ne assumevano 200 mg al giorno. Gli autori elencano l'insonnia tra gli eventi avversi aumentati con la dose, insieme ad anemia, diarrea, nausea, disuria, pollachiuria e vomito.

Una dose venticinque volte maggiore ha prodotto circa due volte e mezzo i casi di insonnia. È un segnale modesto in una piccola tabella, e va nella direzione opposta rispetto al motivo per cui la maggior parte delle persone cerca informazioni su questo argomento.

Nessuno studio randomizzato sul blu di metilene, o sulla sua forma ridotta, il mesilato di idrometiltionina, ha misurato il sonno come esito. Le ricerche svolte per questo articolo non hanno individuato alcuno studio che utilizzasse un questionario sul sonno, l'actigrafia o una notte in un laboratorio del sonno. Ciò che esiste è quanto un paziente ha casualmente riferito e un medico ha casualmente codificato: uno strumento meno solido di quanto possa sembrare.

Cosa hanno registrato i programmi di studi randomizzati

Tre insiemi di dati contengono tutte le voci relative al sonno individuate. Due sono studi randomizzati sull'idrometiltionina, la forma ridotta dello stesso nucleo fenotiazinico stabilizzata come sale. Il terzo è costituito dalle informazioni prescrittive statunitensi del prodotto per uso endovenoso.

Due dettagli della seconda riga contano più dei numeri. Primo, il braccio di controllo riceveva cloruro di metiltioninio, lo stesso composto venduto come blu di metilene, a 4 mg due volte a settimana, somministrato come colorante urinario inattivo affinché i partecipanti non potessero distinguere i due bracci guardando nel WC. Secondo, nessuno degli otto casi di insonnia nei bracci attivi è stato ritenuto dallo sperimentatore correlato al farmaco. Tre casi di sonnolenza su 332, invece, lo sono stati.

Un evento avverso non è una misurazione. È qualcosa che qualcuno ha riferito, registrato con un lessico diverso da quello usato dal lettore, in una popolazione di persone con una malattia neurodegenerativa, molte delle quali assumevano anche sedativi e antidepressivi. Interpretare «non elencata» nella terza riga come «non si verifica» sarebbe un errore per il motivo opposto: 31 pazienti sono un campione abbastanza piccolo da lasciarsi sfuggire quasi qualsiasi cosa, e le informazioni prescrittive dichiarano chiaramente che la relazione tra esposizione e risposta e quella tra esposizione e sicurezza del farmaco sono sconosciute.

Da dove vengono le affermazioni sul sonno

Quasi ogni articolo, video e pagina di prodotto che collega questo composto al sonno rimanda, alla fine, a un unico risultato. Nel 2007, Oxenkrug e colleghi hanno misurato l'attività della monoamino ossidasi e gli indoli della ghiandola pineale dei ratti dopo una singola dose sottocutanea.

Il blu di metilene era un inibitore competitivo reversibile della monoamino ossidasi di tipo A con una Ki di circa 180 nanomoli, e del tipo B con una Ki di circa 1,400 nanomoli: una preferenza di circa otto volte per la forma A. Cinque ratti per gruppo, 10 mg/kg sotto la pelle, ghiandole pineali rimosse 90 minuti dopo. La melatonina è salita da 0.17 a 0.71 nanogrammi per ghiandola. La N-acetilserotonina, il precursore immediato della melatonina, è passata da un valore inferiore al limite di rilevazione a 0.86. La serotonina pineale è salita da 79 a 118, e il 5-HIAA, il prodotto di degradazione, è sceso da 10.9 a 4.1.

Il ragionamento che ne segue è chimicamente fondato. La serotonina è la materia prima della melatonina, e la noradrenalina stimola il passaggio di acetilazione che converte la serotonina in N-acetilserotonina. Bloccando l'enzima che degrada entrambe, la ghiandola pineale dispone di più materia prima durante la fase luminosa e di più precursore quando arriva la fase buia.

Questo è però molto lontano dal dimostrare che una persona dorma meglio. La misurazione riguarda il contenuto di una ghiandola in un animale anestetizzato in un singolo momento, e nulla in quel disegno sperimentale registra quanto a lungo abbia dormito un ratto, quanto rapidamente si sia addormentato o come stesse la mattina successiva. L'articolo riguardava i meccanismi antidepressivi, e nella discussione propone che aumentare la melatonina diurna possa correggere un ritmo circadiano spostato nei pazienti depressi. È un'ipotesi nella sezione di discussione, ed è da lì che nasce l'affermazione sul sonno.

L'affermazione sui sogni vividi non ha una fonte pubblicata

Le ricerche svolte per questo articolo non hanno individuato alcun caso clinico, serie di casi, voce in uno studio o ricerca in cui il blu di metilene fosse associato a sogni vividi, incubi o alterazioni del ricordo dei sogni. L'affermazione esiste nelle discussioni online, non nella letteratura scientifica.

Le evidenze sulla classe farmacologica indicano la direzione opposta durante il trattamento. Quando clorgilina e pargilina, inibitori selettivi delle monoamino ossidasi di tipo A e B, sono state somministrate per quattro settimane a pazienti con disturbi affettivi, il sonno REM è stato quasi completamente soppresso e il tempo totale di sonno è diminuito. Una revisione sistematica su antidepressivi e sogni, che comprendeva 21 studi clinici e 25 casi clinici, ha rilevato che la frequenza del ricordo dei sogni diminuisce con la fenelzina, il classico inibitore della monoamino ossidasi. In quella letteratura gli incubi compaiono durante la sospensione, quando il sonno REM aumenta per effetto di rimbalzo, non mentre il farmaco viene assunto.

Quindi il meccanismo solitamente citato per spiegare i sogni vividi fa prevedere, nel caso ordinario, meno sonno REM e un minore ricordo dei sogni, con uno spiacevole effetto di rimbalzo alla sospensione. Non è stato verificato se il blu di metilene produca l'uno o l'altro effetto in una persona. La sua inibizione è reversibile, è un inibitore molto più debole della fenelzina e gli studi sull'uomo che risponderebbero alla domanda non sono mai stati condotti.

L'affermazione sul jet lag ha un'origine reale

Dietro c'è un solo articolo. Oxenkrug e Requintina hanno costruito un modello di jet lag nei ratti spostando il ciclo di luce, poi hanno misurato serotonina, N-acetilserotonina e melatonina pineali mediante cromatografia liquida ad alta prestazione con rilevazione a fluorescenza.

Sono stati riportati due risultati. Le iniezioni di melatonina all'inizio di un nuovo periodo di buio hanno accelerato il recupero dei ritmi della N-acetilserotonina e della melatonina. Inoltre, la N-acetilserotonina e il blu di metilene, descritto nell'articolo come un inibitore della monoamino ossidasi A, hanno attenuato l'alterazione indotta dalla luce della N-acetilserotonina, ma non della melatonina.

Vale la pena leggere con attenzione. Nel modello animale della situazione precisa a cui si riferisce l'affermazione, il blu di metilene ha modificato un marcatore precursore e non ha modificato il ritmo della melatonina. Le conclusioni dell'articolo riguardano l'orario di arrivo preferibile per un volo verso est e il momento in cui somministrare la melatonina. Non propone il blu di metilene come trattamento per il jet lag, e nessuno studio sull'uomo lo ha valutato come tale.

La privazione del sonno nei topi non è una misurazione del sonno

L'esperimento più spesso citato come prova che il blu di metilene aiuti in caso di privazione del sonno non ha misurato il sonno. Marzabadi e colleghi hanno collocato 60 topi maschi BALB/c in un apparato modificato a piattaforme multiple, nel quale un animale posto su una piattaforma stretta è costretto a rimanere sveglio, e hanno confrontato un gruppo di controllo su piattaforma larga con animali privati del sonno, blu di metilene da solo, un laser pulsato a 810 nanometri da solo e la combinazione dei due.

Il blu di metilene è stato iniettato a 0.5 mg/kg per dieci giorni consecutivi prima dell'inizio della privazione, mentre il laser veniva applicato a giorni alterni. Apprendimento e memoria sono stati valutati con un labirinto a T, un test di interazione sociale e una scatola di evitamento, e successivamente sono stati misurati i livelli ippocampali di PSD-95, GAP-43 e sinaptofisina.

La privazione del sonno ha ridotto i tassi di alternanza, la socievolezza, la preferenza per la novità sociale e l'indice di memoria. Nessuno dei singoli trattamenti ha invertito la maggior parte di queste alterazioni. La combinazione lo ha fatto, e ha aumentato tutti e tre i marcatori sinaptici. Il risultato è che una combinazione di pretrattamenti ha protetto la memoria in animali il cui sonno era stato disturbato. Nel disegno sperimentale la privazione è il danno, non l'esito. Non sono state registrate la latenza del sonno, la durata del sonno o l'architettura del sonno, e leggere l'articolo come una prova di quanto bene qualcuno dorma significa capovolgere ciò che è stato misurato.

Mattina o sera: i numeri non risolvono la questione

I consigli sull'orario vengono ripetuti con sicurezza e non sono mai stati verificati. Nessuno studio ha confrontato l'assunzione mattutina con quella serale, in alcuna popolazione, per alcun esito relativo al sonno.

Ciò che è stato misurato è la lentezza con cui il composto attraversa l'organismo. In uno studio a dose singola su volontari sani, 200 mg assunti per via orale dopo una preparazione intestinale hanno prodotto concentrazioni ematiche che aumentavano per dodici ore e raggiungevano il picco dopo un tempo mediano di 16 ore. L'emivita variava da 14 a 27 ore a quella dose e da 6 a 26 ore a 400 mg. Il prodotto endovenoso descritto nelle informazioni prescrittive ha un'emivita di circa 24 ore, e circa il 40% viene escreto immodificato nelle urine, con un'esposizione che aumenta sostanzialmente in caso di compromissione della funzione renale.

Una dose orale assunta a colazione raggiunge quindi il picco misurato intorno a mezzanotte. È un dato su cui soffermarsi, perché due consigli molto diffusi presuppongono che non sia così. «Prendilo al mattino, così non disturba il sonno» presuppone un effetto già esaurito quando si va a letto. «Prendilo la sera perché l'effetto svanisce rapidamente» presuppone il contrario. L'unico studio farmacocinetico sull'uomo disponibile non supporta un breve effetto serale, e l'esperimento sui ratti da cui nasce il discorso sulla melatonina suggerisce la somministrazione all'inizio del periodo luminoso per un motivo del tutto diverso: aumentare il precursore diurno della melatonina. Esiste una guida separata su quanto a lungo il composto rimane nell'organismo se cercavi i dati sull'eliminazione.

La risposta onesta alla domanda sull'orario è che nessuno lo sa, e le concentrazioni misurate non giustificano il fingere il contrario.

L'unica segnalazione nell'uomo di un cambiamento in un disturbo del sonno

È stata individuata esattamente una pubblicazione sull'uomo in cui il blu di metilene è stato somministrato a una persona con un disturbo del sonno, e riguarda un singolo caso.

Un caso clinico del 2021 pubblicato su Cureus descrive un ragazzo di 15 anni con sindrome di Kleine-Levin, una condizione rara caratterizzata da episodi ricorrenti di ipersonnia della durata di giorni o settimane, accompagnati da confusione, derealizzazione e alterazioni del comportamento. Era stato trattato per tre anni con litio, e modafinil, metilprednisolone, antipsicotici atipici e amantadina non avevano prodotto miglioramenti. A 18 anni è entrato in un episodio durato quasi sei mesi. Con il consenso dei genitori, gli sono stati somministrati 10 mg di blu di metilene per via orale un'ora prima di 25 minuti di luce rossa intranasale serale a 633 nanometri, 11.4 joule per centimetro quadrato. Entro una settimana, l'ipersonnia e i sintomi comportamentali si sono risolti. Due anni dopo non aveva avuto ricadute e non assumeva altri farmaci.

Gli autori dichiarano essi stessi il limite: un solo soggetto, nessun disegno longitudinale, e gli episodi di Kleine-Levin sono noti per diventare meno frequenti nel corso degli anni, il che rende impossibile attribuire la remissione al trattamento. C'è un secondo limite che non sottolineano. Sono stati applicati due interventi contemporaneamente, e uno era luce rossa erogata nella cavità nasale insieme a un composto il cui intero impiego fotodinamico dipende dall'attivazione tramite la luce. Il lettore non può separare l'effetto del colorante da quello della luce o del trascorrere del tempo, e il caso non è un motivo per provare il blu di metilene per un problema di sonno.

La direzione per cui esistono dati sull'uomo è la sedazione

Dove esistono misurazioni del sistema nervoso centrale nell'uomo, indicano perlopiù la sedazione anziché la vigilanza.

Uno studio del 2008 pubblicato su Anaesthesia ha confrontato 11 pazienti pretrattati con blu di metilene con 11 controlli abbinati durante l'induzione e l'intervento chirurgico, utilizzando l'indice bispettrale e un'infusione di propofol a concentrazione target controllata. A una concentrazione prevista di propofol nel sito d'effetto di 2 microgrammi per millilitro, i punteggi di sedazione e i valori dell'indice erano significativamente inferiori nel gruppo trattato. Durante l'intervento, i pazienti pretrattati hanno avuto bisogno in media del 50% di propofol in meno per raggiungere la stessa profondità di anestesia. L'articolo si apre osservando che erano già stati segnalati risvegli ritardati dall'anestesia e disturbi neurologici in pazienti sottoposti a chirurgia paratiroidea che avevano ricevuto blu di metilene prima dell'intervento, e si conclude raccomandando una titolazione attenta ogni volta che il farmaco viene infuso nel periodo perioperatorio.

Le informazioni prescrittive dicono la stessa cosa con parole diverse. Il trattamento può causare confusione, capogiri e disturbi della vista, e ai pazienti viene consigliato di evitare di guidare o usare macchinari pericolosi finché questi effetti non si siano risolti: un'indicazione senza un rapporto evidente con un composto venduto come aiuto per il sonno.

C'è poi l'impiego che tratta effettivamente uno stato simile al sonno. L'ifosfamide, un farmaco chemioterapico, può causare un'encefalopatia caratterizzata da grave sonnolenza, agitazione e confusione, fino al coma. Il blu di metilene è uno dei trattamenti somministrati in questi casi. In una revisione di 24 casi presso il MD Anderson Cancer Center, 20 pazienti hanno ricevuto blu di metilene e i sintomi si sono risolti in 19, con una recidiva in tre dei cinque che sono stati successivamente riesposti all'ifosfamide mentre lo ricevevano a scopo preventivo.

Un farmaco che approfondisce l'anestesia, provoca capogiri e confusione e viene usato per invertire uno stato di sonnolenza eccessiva indotto dalla chemioterapia non è evidentemente un aiuto per il sonno. È un farmaco con effetti reali sul sistema nervoso centrale, la cui direzione dipende da ciò che viene assunto insieme.

Farmaci serali e respirazione notturna

Due voci delle informazioni prescrittive meritano l'attenzione di chiunque assuma blu di metilene la sera insieme ad altro.

La prima è l'elenco delle interazioni. Le informazioni prescrittive citano SSRI, SNRI, IMAO, bupropione, buspirone, clomipramina, mirtazapina, linezolid, oppioidi e destrometorfano, e sconsigliano di assumere qualsiasi farmaco serotoninergico nelle 72 ore successive all'ultima dose. Due di questi si trovano sui comodini. La mirtazapina è un antidepressivo sedativo comunemente assunto la sera. Il destrometorfano è il sedativo della tosse presente nei preparati notturni contro il raffreddore, ed è venduto senza ricetta. Nessuna delle due combinazioni è solo teorica: le informazioni prescrittive riportano casi di sindrome serotoninergica associati a prodotti della classe del blu di metilene, alcuni dei quali fatali. Un caso perioperatorio pubblicato descrive un uomo di 67 anni in cui agitazione, clono e ipertermia sono diventati evidenti solo al risveglio dall'anestesia generale, dopo la somministrazione di blu di metilene durante l'intervento.

Melatonina, benzodiazepine, farmaci Z come lo zopiclone e difenidramina non sono serotoninergici, quindi la preoccupazione in questi casi non è la sindrome serotoninergica. È quella misurata dallo studio sull'anestesia: una sedazione additiva a una dose che nessuno ha caratterizzato.

La seconda voce riguarda la respirazione. Tra le reazioni avverse segnalate per i prodotti della classe del blu di metilene, le informazioni prescrittive elencano congestione nasale, dolore orofaringeo, rinorrea e starnuti. Sono segnalazioni spontanee prive di dati di incidenza e senza indicazione della via di somministrazione, e sono il tipo di cambiamento che potrebbe manifestarsi con un risveglio a bocca secca e la sensazione di aver respirato diversamente attraverso il naso durante la notte. Il racconto di un lettore su un improvviso passaggio alla respirazione con la bocca durante il sonno compare in una discussione su un forum, senza una visita, un'anamnesi farmacologica o alcuna misurazione: questo dimostra soltanto che è stata fatta una segnalazione, e nulla di più.

Chiunque abbia come problema di sonno il russamento, pause respiratorie osservate da altri o una sonnolenza diurna tanto grave da addormentarsi alla guida dovrebbe approfondire la questione dell'apnea del sonno anziché cercare un integratore. L'apnea è diagnosticabile, è trattabile e nessuna delle evidenze sopra riportate la riguarda.

Anche il materiale è una variabile

Le dosi in tutti gli studi sopra citati erano quantità misurate di un composto specificato, proveniente da un produttore farmaceutico e corredato da un certificato di analisi. Un flacone di un venditore non verificato non è la stessa cosa, e la differenza non è cosmetica. La designazione USP è lo standard che un acquirente può verificare, e il materiale non conforme è probabilmente di grado tessile: può contenere impurità organiche come Azure B, solventi residui e metalli pesanti a livelli limitati da una specifica farmaceutica.

La maggior parte dei venditori che descrive un prodotto come testato da terzi controlla soltanto i metalli pesanti e presenta quell'unico pannello di analisi come piena conformità. Blupreme verifica la specifica USP completa: identità, purezza, impurità organiche, solventi residui, impurità elementari, residuo alla calcinazione, limiti microbici ed endotossine batteriche. Ogni lotto viene spedito con un certificato di analisi, e leggerlo correttamente significa verificare la corrispondenza del numero di lotto e del laboratorio con il flacone che si ha in mano.

Niente di tutto questo crea un beneficio per il sonno, e non è un motivo per assumere questo composto. Se lo assumi comunque, sapere cosa c'è nella capsula è il minimo, e il riferimento sulla sicurezza e la guida alle interazioni affrontano le domande che vengono prima di qualsiasi discussione sull'orario.

In sintesi

Nessuno studio randomizzato ha misurato il sonno durante il trattamento con blu di metilene. Le uniche voci sul sonno nei dati randomizzati sono righe relative a eventi avversi, e nel più ampio confronto tra dosi disponibile il tasso di insonnia era del 2.7% a 8 mg al giorno contro il 6.5% a 200 mg al giorno.

L'affermazione sui sogni vividi non ha una fonte pubblicata, e la letteratura sulla monoamino ossidasi fa prevedere il contrario durante il trattamento. La questione mattina-sera non è mai stata verificata, e una dose orale raggiunge il picco nel sangue dopo un tempo mediano di 16 ore: per chi la assume a colazione, un orario più vicino alla mezzanotte che al pranzo. L'esperimento sulla privazione del sonno che circola come prova è uno studio sulla memoria in cui non è stato registrato il sonno, e l'unica segnalazione nell'uomo di un miglioramento di un disturbo del sonno riguarda un solo paziente, senza cecità, che riceveva due trattamenti contemporaneamente.

La panoramica delle evidenze sull'uomo raccoglie ciò che questi studi dimostrano effettivamente, la rassegna su memoria e concentrazione esamina gli esiti cognitivi più vicini al sonno negli stessi studi, e la biblioteca della ricerca indicizza gli articoli alla base di ogni affermazione presente in questa pagina.