מתילן כחול ושינה: מה תועד בניסויים, ומה איש לא מדד

שורה אחת בטבלת אירועים חריגים היא פיסת הראיות המשמעותית ביותר בנושא שינה שקיימת לגבי משפחת התרופות הזאת. בניסוי אקראי שנמשך 52 שבועות בקרב חולים עם הווריאנט ההתנהגותי של דמנציה פרונטוטמפורלית, נדודי שינה דווחו אצל 3 מתוך 110 מטופלים שנטלו 8 mg ביום ואצל 7 מתוך 108 שנטלו 200 mg ביום. המחברים מונים נדודי שינה בין האירועים החריגים ששכיחותם עלתה עם המינון, לצד אנמיה, שלשול, בחילה, כאב במתן שתן, תכיפות במתן שתן והקאות.

מינון גבוה פי עשרים וחמישה הניב שיעור נדודי שינה גבוה בערך פי שניים וחצי. זהו אות קטן בטבלה קטנה, והוא מצביע בכיוון ההפוך לסיבה שבגללה רוב האנשים מחפשים מידע בנושא הזה.

אף ניסוי אקראי במתילן כחול, או בצורתו המחוזרת הידרומתילתיונין מסילאט, לא מדד שינה כמדד תוצאה. בחיפושים לצורך המאמר הזה לא נמצא מחקר שהשתמש בשאלון שינה, באקטיגרפיה או בלילה במעבדת שינה. המידע הקיים הוא מה שמטופל הזכיר במקרה ומה שרופא קידד במקרה, וזהו כלי מדידה חלש יותר מכפי שנדמה.

מה תועד בתוכניות הניסויים האקראיים

שלושה מאגרי נתונים כוללים את כל הרשומות הקשורות לשינה שנמצאו. שניים הם ניסויים אקראיים בהידרומתילתיונין, הצורה המחוזרת של אותה ליבת פנותיאזין, המיוצבת כמלח. השלישי הוא המידע לרופא בארה״ב לגבי התכשיר התוך־ורידי.

שני פרטים בשורה השנייה חשובים יותר מהמספרים. ראשית, זרוע הביקורת קיבלה מתילתיוניניום כלוריד, אותה תרכובת הנמכרת כמתילן כחול, במינון 4 mg פעמיים בשבוע. היא ניתנה כחומר לא פעיל לצביעת השתן, כדי שהמשתתפים לא יוכלו להבחין בין שתי הזרועות באמצעות התבוננות באסלה. שנית, החוקר לא קבע שאף אחד משמונת מקרי נדודי השינה בזרועות הטיפול הפעיל קשור לתרופה. שלושה מקרי ישנוניות מתוך 332 כן הוגדרו כקשורים.

אירוע חריג אינו מדידה. זהו דבר שמישהו הזכיר, שתועד במינוח שונה מזה שבו משתמש הקורא, בקרב אוכלוסייה עם מחלה ניוונית של מערכת העצבים, שרבים מחבריה נוטלים גם תרופות מרגיעות ונוגדי דיכאון. לפרש את המילים ״לא צוינו״ בשורה השלישית כ״אינם מתרחשים״ יהיה שגוי מהסיבה ההפוכה: 31 מטופלים הם מדגם קטן מספיק כדי להחמיץ כמעט כל דבר, והמידע לרופא מציין במפורש שהקשר בין החשיפה לתגובה ובין החשיפה לבטיחות התרופה אינו ידוע.

מה מקור הטענות על שינה

כמעט כל מאמר, סרטון ודף מוצר שקושרים את התרכובת הזאת לשינה מפנים בסופו של דבר לממצא אחד. בשנת 2007, אוקסנקרוג ועמיתיו מדדו פעילות של מונואמין אוקסידאז ואינדולים בבלוטת האצטרובל של חולדות לאחר מנה תת־עורית יחידה.

מתילן כחול היה מעכב תחרותי הפיך של מונואמין אוקסידאז מסוג A, עם Ki של כ־180 ננומול, ושל סוג B עם כ־1,400 ננומול — העדפה של בערך פי שמונה לסוג A. חמש חולדות בכל קבוצה, 10 mg/kg מתחת לעור, והסרת בלוטות האצטרובל כעבור 90 דקות. המלטונין עלה מ־0.17 ל־0.71 ננוגרם לבלוטה. N-אצטילסרוטונין, הקודמן הישיר של מלטונין, עלה מערך שמתחת לסף הגילוי ל־0.86. הסרוטונין בבלוטת האצטרובל עלה מ־79 ל־118, ו־5-HIAA, תוצר הפירוק, ירד מ־10.9 ל־4.1.

ההיגיון שבא בעקבות זאת מבוסס היטב מבחינה כימית. סרוטונין הוא חומר הגלם למלטונין, ונוראדרנלין מניע את שלב האצטילציה שהופך סרוטונין ל־N-אצטילסרוטונין. כשחוסמים את האנזים שמפרק את שניהם, לבלוטת האצטרובל יש יותר חומר גלם בשלב האור ויותר קודמן זמין כשהשלב החשוך מגיע.

אבל המרחק מכאן ועד לשינה טובה יותר אצל אדם עדיין גדול. המדידה היא של תכולת בלוטה בבעל חיים מורדם ברגע יחיד, ואין במערך הניסוי הזה דבר שמתעד כמה זמן חולדה ישנה, כמה מהר נרדמה או איך הרגישה בבוקר שלמחרת. המאמר נכתב על מנגנונים נוגדי דיכאון, ובפרק הדיון שלו מוצע שהעלאת המלטונין בשעות היום עשויה לתקן מקצב יממתי שהוסט אצל מטופלים עם דיכאון. זו השערה בפרק דיון, והיא המקור לטענה על שינה.

לטענה על חלומות חיים אין מקור שפורסם

בחיפושים לצורך המאמר הזה לא נמצא דיווח מקרה, סדרת מקרים, רשומה מניסוי או מחקר שבהם מתילן כחול נקשר לחלומות חיים, לסיוטים או לשינוי בזכירת חלומות. הטענה קיימת בשרשורי דיון, לא בספרות המדעית.

הראיות לגבי קבוצת התרופות מצביעות בכיוון ההפוך במהלך הטיפול. כאשר קלורגילין ופרגילין, מעכבים בררניים של מונואמין אוקסידאז מסוג A ו־B, ניתנו במשך ארבעה שבועות למטופלים עם הפרעות מצב רוח, שנת REM דוכאה כמעט לחלוטין וזמן השינה הכולל פחת. סקירה שיטתית של נוגדי דיכאון וחלימה, שכללה 21 מחקרים קליניים ו־25 דיווחי מקרה, מצאה שתדירות זכירת החלומות יורדת תחת פנלזין, מעכב המונואמין אוקסידאז הקלאסי. סיוטים בספרות הזאת מופיעים בזמן הפסקת הטיפול, כששנת REM מתגברת מחדש, ולא בזמן נטילת התרופה.

כלומר, המנגנון שמצוטט בדרך כלל כהסבר לחלומות חיים מנבא במקרה הרגיל פחות שנת REM ופחות זכירת חלומות, לצד התגברות חוזרת ולא נעימה עם הפסקת הטיפול. לא נבדק אם מתילן כחול גורם לאחד מהדברים האלה אצל אדם. העיכוב שלו הפיך, הוא מעכב חלש בהרבה מפנלזין, והמחקרים בבני אדם שהיו יכולים לענות על השאלה מעולם לא נערכו.

לטענה על יעפת דווקא יש מקור אמיתי

מאמר אחד עומד מאחוריה. אוקסנקרוג ורקווינטינה בנו מודל של יעפת בחולדות באמצעות הזזת מחזור האור, ולאחר מכן מדדו סרוטונין, N-אצטילסרוטונין ומלטונין בבלוטת האצטרובל באמצעות כרומטוגרפיה נוזלית בביצועים גבוהים עם גילוי פלואורסצנטי.

דווחו שני ממצאים. זריקות מלטונין בתחילת תקופת חושך חדשה האיצו את חזרת המקצבים של N-אצטילסרוטונין ומלטונין למצבם הקודם. נוסף על כך, N-אצטילסרוטונין ומתילן כחול, המתואר במאמר כמעכב של מונואמין אוקסידאז A, מיתנו את השיבוש שגרם האור ב־N-אצטילסרוטונין, אך לא במלטונין.

כדאי לקרוא זאת בעיון. במודל של בעלי חיים שדימה בדיוק את המצב שאליו מתייחסת הטענה, מתילן כחול שינה סמן אחד של קודמן ולא שינה את מקצב המלטונין. מסקנות המאמר עצמו עוסקות בשעת ההגעה העדיפה בטיסה מזרחה ובתזמון מתן מלטונין. הוא אינו מציע מתילן כחול כטיפול ביעפת, ושום מחקר בבני אדם לא בדק אותו כטיפול כזה.

מניעת שינה בעכברים אינה מדידת שינה

הניסוי שמצוטט לרוב כראיה לכך שמתילן כחול מסייע במצבי חסך שינה לא מדד שינה. מרזבאדי ועמיתיו הכניסו 60 עכברי BALB/c זכרים למערך משוכות מרובות מותאם, שבו בעל חיים המוצב על משטח צר נאלץ להישאר ער. הם השוו קבוצת ביקורת על משטח רחב לבעלי חיים שנמנעה מהם שינה, למתילן כחול לבדו, ללייזר פועם באורך גל של 810 ננומטר לבדו ולשילוב של השניים.

מתילן כחול הוזרק במינון 0.5 mg/kg במשך עשרה ימים רצופים לפני תחילת מניעת השינה, והלייזר הופעל יום כן יום לא. למידה וזיכרון הוערכו באמצעות מבוך T, מבחן אינטראקציה חברתית ותיבת מעבר, ולאחר מכן נמדדו בהיפוקמפוס רמות PSD-95, GAP-43 וסינפטופיזין.

מניעת השינה הפחיתה את שיעורי ההחלפה בין זרועות המבוך, את החברותיות, את ההעדפה לחידוש חברתי ואת מדד הזיכרון. אף אחד מהטיפולים לבדו לא הפך את השינוי ברוב המדדים האלה. השילוב כן עשה זאת, וגם העלה את כל שלושת הסמנים הסינפטיים. הממצא הוא ששילוב שניתן כטיפול מקדים הגן על הזיכרון בבעלי חיים ששנתם שובשה. במערך הניסוי, מניעת השינה היא הפגיעה, לא מדד התוצאה. לא תועדו זמן ההירדמות, משך השינה או מבנה השינה, וקריאת המאמר כראיה לאיכות השינה של מישהו הופכת את משמעות המדידות שבו.

בוקר או לילה: המספרים אינם מכריעים

עצות לגבי תזמון חוזרות ונשנות בביטחון, אך מעולם לא נבדקו. אף ניסוי לא השווה נטילה בבוקר לנטילה בערב, בשום אוכלוסייה ולגבי שום מדד תוצאה הקשור לשינה.

מה שכן נמדד הוא עד כמה לאט התרכובת נעה בגוף. במחקר של מנה יחידה במתנדבים בריאים, נטילת 200 mg דרך הפה לאחר הכנת מעיים הניבה ריכוזים בדם שעלו במשך שתים־עשרה שעות והגיעו לשיא לאחר זמן חציוני של 16 שעות. זמן מחצית החיים נע בין 14 ל־27 שעות במינון הזה, ובין 6 ל־26 שעות במינון 400 mg. לתכשיר התוך־ורידי שבמידע לרופא יש זמן מחצית חיים של כ־24 שעות, וכ־40% מופרשים ללא שינוי בשתן, כאשר החשיפה עולה במידה ניכרת בפגיעה בתפקוד הכליות.

לכן מנה שניטלת דרך הפה בארוחת הבוקר מגיעה לשיא שנמדד בסביבות חצות. כדאי להתעכב על כך, משום ששתי עצות נפוצות תלויות בכך שזה לא יהיה נכון. ״קחו בבוקר כדי שזה לא יפריע לשינה״ מניחה השפעה שחולפת עד שעת השינה. ״קחו בלילה כי ההשפעה חולפת מהר״ מניחה את ההפך. המחקר הפרמקוקינטי היחיד הזמין בבני אדם אינו תומך בהשפעה קצרה בערב, וניסוי החולדות שעליו נשען הסיפור על מלטונין מצביע על מתן בתחילת תקופת האור מסיבה אחרת לחלוטין: העלאת רמת קודמן המלטונין בשעות היום. יש מדריך נפרד למשך הזמן שבו התרכובת נשארת בגוף אם נתוני הפינוי הם מה שחיפשתם.

התשובה הכנה לשאלת התזמון היא שאיש אינו יודע, והריכוזים שנמדדו אינם מאפשרים להעמיד פנים אחרת.

הדיווח היחיד בבני אדם על שינוי בהפרעת שינה

נמצא בדיוק פרסום אחד בבני אדם שבו מתילן כחול ניתן לאדם עם הפרעת שינה, והוא מתאר מקרה יחיד.

דיווח מקרה משנת 2021 ב־Cureus מתאר נער בן 15 עם תסמונת קליין־לוין, מצב נדיר של אפיזודות חוזרות של שינת־יתר הנמשכות ימים עד שבועות, ומלוות בבלבול, בדה־ריאליזציה ובשינוי בהתנהגות. הוא טופל במשך שלוש שנים בליתיום, ומודפיניל, מתילפרדניזולון, תרופות אנטי־פסיכוטיות אטיפיות ואמנטדין לא הביאו לשיפור. בגיל 18 הוא נכנס לאפיזודה שנמשכה כמעט שישה חודשים. בהסכמת הוריו, הוא קיבל 10 mg מתילן כחול דרך הפה שעה לפני חשיפה לילית של 25 דקות לאור אדום תוך־אפי באורך גל של 633 ננומטר, בעוצמה של 11.4 ג׳אול לסנטימטר רבוע. בתוך שבוע חלפו שינת־היתר והתסמינים ההתנהגותיים. כעבור שנתיים לא הייתה הישנות והוא לא נטל שום תרופה אחרת.

המחברים מציינים בעצמם את המגבלה: נבדק אחד, לא מחקר אורך, וידוע שאפיזודות של קליין־לוין נעשות פחות תכופות לאורך השנים, כך שאי אפשר לייחס את ההפוגה לטיפול. יש מגבלה שנייה שהם אינם מדגישים. החשיפה כללה שתי התערבויות בו־זמנית, ואחת מהן הייתה אור אדום שהוחדר לחלל האף לצד תרכובת שכל השימוש הפוטודינמי בה תלוי בהפעלתה באמצעות אור. הקורא אינו יכול להפריד בין הצבע, האור וחלוף הזמן, והדיווח אינו סיבה לנסות מתילן כחול לבעיית שינה.

הכיוון שלגביו כן קיימים נתונים בבני אדם הוא סדציה

כאשר קיימות מדידות של מערכת העצבים המרכזית בבני אדם, הן מצביעות בעיקר על סדציה ולא על ערנות.

מחקר משנת 2008 ב־Anaesthesia השווה 11 מטופלים שקיבלו מתילן כחול כטיפול מקדים ל־11 מטופלי ביקורת מותאמים במהלך השראת הרדמה וניתוח, באמצעות המדד הביספקטרלי ועירוי פרופופול מבוקר־יעד. בריכוז פרופופול חזוי באתר ההשפעה של 2 מיקרוגרם למיליליטר, ציוני הסדציה וערכי המדד היו נמוכים במידה מובהקת בקבוצה המטופלת. לאורך הניתוח, המטופלים שקיבלו טיפול מקדים נזקקו בממוצע ל־50% פחות פרופופול כדי להגיע לאותו עומק הרדמה. המאמר נפתח בציון העובדה שכבר דווח על התעוררות מאוחרת מהרדמה ועל הפרעות נוירולוגיות בקרב מטופלים שעברו ניתוח בבלוטות יותרת התריס וקיבלו מתילן כחול לפניו. הוא מסתיים בהמלצה להתאים את המינון בזהירות בכל פעם שהתרופה ניתנת בעירוי סביב ניתוח.

המידע לרופא אומר את אותו הדבר במילים אחרות. הטיפול עלול לגרום לבלבול, לסחרחורת ולהפרעות בראייה, ולמטופלים מומלץ להימנע מנהיגה או מהפעלת מכונות מסוכנות עד שהתופעות יחלפו — הוראה שאין לה קשר מובן מאליו לתרכובת הנמכרת כעזר לשינה.

ויש גם שימוש שבאמת מטפל במצב דמוי שינה. איפוספמיד, תרופה כימותרפית, עלולה לגרום לאנצפלופתיה שמאפייניה המגדירים הם ישנוניות חמורה, אי־שקט ובלבול, העלולים להתקדם לתרדמת. מתילן כחול הוא אחד הטיפולים הניתנים למצב הזה. בסקירה של 24 מקרים במרכז הסרטן MD Anderson, 20 מטופלים קיבלו מתילן כחול והתסמינים חלפו אצל 19. הייתה הישנות אצל שלושה מתוך חמישה שנחשפו בהמשך שוב לאיפוספמיד בזמן שקיבלו מתילן כחול למניעה.

תרופה שמעמיקה הרדמה, גורמת לסחרחורת ולבלבול ומשמשת להיפוך מצב של ישנוניות מופרזת שנגרם מכימותרפיה אינה עזר לשינה באופן מובן מאליו. זו תרופה עם השפעות ממשיות על מערכת העצבים המרכזית, שכיוונן תלוי במה עוד נמצא בגוף.

תרופות הנלקחות בלילה, ונשימה בלילה

שני סעיפים במידע לרופא ראויים לתשומת לבו של כל מי שנוטל מתילן כחול בערב לצד חומר אחר.

הראשון הוא רשימת האינטראקציות. המידע לרופא מונה SSRIs, SNRIs, MAOIs, בופרופיון, בוספירון, קלומיפרמין, מירטזפין, לינזוליד, אופיואידים ודקסטרומתורפן, וממליץ שלא ליטול שום תרופה סרוטונרגית בתוך 72 שעות מהמנה האחרונה. שניים מהחומרים האלה נמצאים על שידות בחדרי שינה. מירטזפין הוא נוגד דיכאון בעל השפעה מרדימה, שניטל בדרך כלל בלילה. דקסטרומתורפן הוא מדכא השיעול בתכשירי הצטננות ללילה, והוא נמכר ללא מרשם. הסיכון באף אחד מהשילובים אינו תיאורטי: המידע לרופא מתעד מקרים של תסמונת סרוטונין בעקבות תכשירים ממשפחת מתילן כחול, וחלקם היו קטלניים. דיווח מקרה שפורסם על אירוע סביב ניתוח מתאר גבר בן 67 שאי־השקט, הקלונוס וחום הגוף הגבוה שלו נעשו גלויים רק כשיצא מהרדמה כללית, לאחר שקיבל מתילן כחול במהלך הניתוח.

מלטונין, בנזודיאזפינים, תרופות שינה מקבוצת Z כגון זופיקלון, ודיפנהידרמין אינם סרוטונרגיים, ולכן החשש לגביהם אינו תסמונת סרוטונין. החשש הוא זה שנמדד במחקר ההרדמה: סדציה מצטברת במינון שאיש לא אפיין.

הסעיף השני נוגע לנשימה. בין התגובות החריגות שדווחו לגבי תכשירים ממשפחת מתילן כחול, המידע לרופא מונה גודש באף, כאב בפה ובלוע, נזלת והתעטשות. אלה דיווחים ספונטניים ללא שיעורי שכיחות וללא ציון דרך המתן, והם מסוג השינויים שיכולים להתבטא ביקיצה עם פה יבש ותחושה שהנשימה דרך האף הייתה שונה במהלך הלילה. עדות אחת של קורא על מעבר פתאומי לנשימה דרך הפה בזמן שינה קיימת בשרשור בפורום, ללא בדיקה, היסטוריית תרופות או מדידה כלשהי. היא מוכיחה שנמסר דיווח, ולא יותר מכך.

כל מי שבעיית השינה שלו היא נחירות, הפסקות נשימה שנצפו או ישנוניות ביום החמורה מספיק כדי להירדם בזמן נהיגה, צריך לבחון את שאלת דום הנשימה בשינה ולא תוסף. דום נשימה ניתן לאבחון ולטיפול, ואף אחת מהראיות שלעיל אינה עוסקת בו.

גם החומר עצמו הוא משתנה כאן

המינונים בכל המחקרים שלעיל היו כמויות מדודות של תרכובת מוגדרת מיצרן תרופות, עם תעודת אנליזה שתומכת בהם. בקבוק ממוכר שלא אומת אינו שקול לכך, וההבדל אינו קוסמטי. הסימון USP הוא התקן שקונה יכול לבדוק, וחומר שאינו עומד בו הוא ככל הנראה בדרגת טקסטיל. הוא עשוי להכיל זיהומים אורגניים כגון Azure B, שאריות ממסים ומתכות כבדות ברמות שמפרט לתכשיר תרופתי מגביל.

רוב המוכרים שמתארים מוצר ככזה שנבדק בידי צד שלישי בודקים מתכות כבדות בלבד, ומציגים את מערך הבדיקות היחיד הזה כהוכחה לעמידה מלאה בתקן. Blupreme בודקת את מפרט USP המלא: זהות, טוהר, זיהומים אורגניים, שאריות ממסים, זיהומים יסודיים, שארית לאחר שריפה, גבולות מיקרוביאליים ואנדוטוקסינים חיידקיים. כל אצווה נשלחת עם תעודת אנליזה, וקריאה נכונה שלה מחייבת התאמה של מספר האצווה והמעבדה לבקבוק שבידכם.

שום דבר מזה אינו יוצר תועלת לשינה, וזו אינה סיבה ליטול את התרכובת הזאת. אם אתם נוטלים אותה בכל זאת, לדעת מה יש בכמוסה הוא המינימום, ומדריך הבטיחות ומדריך האינטראקציות עוסקים בשאלות שקודמות לכל דיון בתזמון.

השורה התחתונה

אף ניסוי אקראי לא מדד שינה במהלך טיפול במתילן כחול. הרשומות היחידות הקשורות לשינה בתיעוד הניסויים האקראיים הן שורות של אירועים חריגים, ובהשוואת המינונים הגדולה ביותר הזמינה שיעור נדודי השינה היה 2.7% במינון 8 mg ביום לעומת 6.5% במינון 200 mg ביום.

לטענה על חלומות חיים אין מקור שפורסם, והספרות על מונואמין אוקסידאז מנבאת את ההפך במהלך הטיפול. שאלת הבוקר לעומת הלילה מעולם לא נבדקה, ומנה הניטלת דרך הפה מגיעה לשיא בדם לאחר זמן חציוני של 16 שעות — קרוב יותר לחצות מאשר לארוחת הצהריים עבור מי שנוטל אותה בארוחת הבוקר. ניסוי מניעת השינה שמופץ כראיה הוא מחקר זיכרון שבו לא תועדה שינה כלל, והדיווח היחיד בבני אדם על שיפור בהפרעת שינה מתאר מטופל אחד ללא סמיות שקיבל שני טיפולים בו־זמנית.

סקירת הראיות בבני אדם מרכזת את מה שהניסויים האלה כן מבססים, סקירת הזיכרון והמיקוד בוחנת את מדדי התוצאה הקוגניטיביים הקרובים ביותר לשינה באותם מחקרים, וספריית המחקר מקטלגת את המאמרים העומדים מאחורי כל טענה בדף הזה.