מתילן כחול לפעילות גופנית ולהתאוששות: מה נמדד בפועל

במרץ 2022 פרסמה רצת מרתון עילית המלצה ממומנת על לכסנית מתילן כחול. היא אמרה שהלכסנית "יכולה לעזור לשפר ריכוז, סבולת ושינה", ושהיא משתמשת בה לפני אימונים קשים. באותו שבוע תיארו רופאים שצוטטו בעיתונות הארצית את המגמה הרחבה יותר כמשפיענים שבולעים חומר לניקוי אקווריומים. אף אחת מהעמדות האלה אינה עונה על השאלה שבאמת מעניינת רצים.

האם מישהו נתן מתילן כחול לבני אדם ומדד איזה מרחק הם עברו, באיזו מהירות או עד כמה התאוששו? החיפושים שנערכו לצורך המאמר לא איתרו ולו מחקר מבוקר אחד בבני אדם עם מדד תוצאה של ביצועים בפעילות גופנית או התאוששות. שרשרת ההפניות כוללת שלושה מינים של בעלי חיים, כמה מערכות ניסוי במעבדה ותרכובת אחת שכלל אינה מתילן כחול.

סבולת, התאוששות ומנגנון הם טענות שונות

סמן יכול להשתנות בכיוון הפוך לזה של הביצועים, או להשתנות בלי שהביצועים ישתנו כלל. זו אינה דקדקנות טכנית: זה בדיוק הדפוס שנמצא במחקר המצוטט ביותר על מתילן כחול ופעילות גופנית.

המחקר בכלבים השתמש בחומר צבע אחר

המאמר המצוטט לרוב בהקשר של מתילן כחול ופעילות גופנית הוא מחקר ההליכון של אימאי ועמיתיו מ־1986 בכלבים בהכרה. הוא בדק אם העלייה בתפוקת הלב בזמן פעילות גופנית תלויה במצב החמצון־חיזור ברקמות, באמצעות מה שמתואר בפרק השיטות כ־"4 mg/kg של מתילן כחול חדש 3,7-bis(ethylamino)-2,8-dimethylphenazothonium chloride, Eastman Kodak Company". מתילן כחול חדש הוא צבע תיאזיני נפרד, בעל שתי קבוצות אתילאמינו במקום שתי קבוצות הדימתילאמינו שבמתילן כחול, והוא מוכר בעיקר כצבע לצביעת רטיקולוציטים. תוצאה שהתקבלה באמצעותו אינה תוצאה שהתקבלה באמצעות מתילן כחול.

המחקר עדיין חשוב, משום שהוא ההדגמה הברורה ביותר לכך שסמן והפיזיולוגיה יכולים להשתנות בנפרד. הכלבים רצו בשני שלבים של 20 דקות, במהירות 2.5 ולאחר מכן 5.0 mph, בשיפוע של 6 אחוזים. הפעילות הכפילה את תפוקת הלב והעלתה את צריכת החמצן של הגוף כולו פי שלושה עד ארבעה בשתי הקבוצות. בקבוצת התמיסה הפיזיולוגית, היחס בין לקטט לפירובט בדם העורקי עלה מ־6.0 ל־9.97. בקבוצה שקיבלה את החומר הוא לא עלה.

לא נמצא הבדל באף מדד תפקודי. קצב הלב, הלחץ העורקי, כושר ההתכווצות של החדר השמאלי ורמות הקטכולאמינים בפלזמה עלו באופן זהה בשתי הקבוצות, ולא נמצא הבדל סטטיסטי בקשר שבין תפוקת הלב לצריכת החמצן של הגוף כולו. החוקרים מסכמים שהשינויים ביחס "אינם קשורים סיבתית להגברת פעילות מערכת הדם המתרחשת במהלך פעילות גופנית קלה עד בינונית".

היחס מספק ראיה חלשה מכפי שנדמה. הוא ירד משום שהפירובט עלה, מ־0.14 ל־0.38 mmol לליטר, בעוד שגם הלקטט עלה, מ־1.05 ל־2.85 mmol לליטר. בכלבים שקיבלו את חומר הצבע במנוחה, צריכת החמצן עלתה מעט, ה־pH העורקי עלה ורמת הפחמן הדו־חמצני ירדה — שינויים שהחוקרים מכנים "דומים" לאלה של 2,4-דיניטרופנול, חומר המפר את הצימוד המיטוכונדריאלי. המהירות נקבעה בפרוטוקול, ולכן אף כלב לא הורץ עד תשישות.

מחקר השחייה בחולדות והמינון שניתן בו

תוצאת הביצועים החזקה ביותר בבעלי חיים מגיעה מהניסוי של פנג ועמיתיו מ־2025, שפורסם ב־Frontiers in Behavioral Neuroscience. חולדות שחו במשך עשרה לילות רצופים, עם משקולות שמשקלן 3 אחוזים ממשקל גופן קשורות לזנבותיהן, לפחות שעתיים בכל לילה, עד לנקודת סיום של תשישות שנקבעה לפי ניקוד. אחרי כל אימון, קבוצה אחת קיבלה מתילן כחול דרך האף וקבוצה אחרת קיבלה תמיסה פיזיולוגית באותה דרך. החולדות שקיבלו את החומר שחו זמן רב יותר לפני שעמדו בקריטריונים לתשישות, נעו יותר במבחן השדה הפתוח למחרת, הפגינו פחות התנהגות דמוית חרדה, ונמצא אצלן פחות אובדן תאי עצב, פחות פגיעה במיאלין ופחות התפרקות של מיטוכונדריות בהיפוקמפוס ובסטריאטום.

המינון מושמט באופן שגרתי כשמספרים על המחקר. תמיסה של 1 אחוז היא 10 mg/mL; לכל נחיר הוכנסו עשרה מיקרוליטרים, כך שהכמות הכוללת הייתה כ־20 מיקרוליטרים, או 0.2 mg לחולדה בכל אימון. מתן דרך האף נבחר כדי להגיע למוח דרך מסלולי עצב הריח והעצב המשולש, והחוקרים מציינים שמחקרם "לא מדד תגובות חמצון, דלקת או רמות הורמונים במוח ובפלזמה". הצעד הבא שהם ממליצים עליו הוא לחקור את "מכלול ההשפעות של תוספת MB לפני פעילות גופנית".

זה מה שרצים היו רוצים שייבדק. בפרוטוקול הזה ניתנה התרכובת אחרי המאמץ, כדי לצמצם פגיעה. שחייה ממושכת יותר למחרת במודל של חולדות תשושות היא ממצא הנוגע להתאוששות, לא ממצא על אדם מאומן שנוטל מנה לפני אימון.

מה מקור המילה "סבולת"

המחקר בעכברים שמתואר בדרך כלל ככזה שהראה שיפור בסבולת הוא עבודתם של גורייב ועמיתיו מ־2016, שפורסמה ב־Neuroscience Research. העכברים שתו מים שהכילו מתילן כחול במינון 15 mg/kg ליום במשך 60 ימים. "הסבולת הגופנית" היא מבחן החוט, או מוטות אופקיים, המעניק ציון משולב לכוח האחיזה, לתיאום המוטורי ולשיווי המשקל. עכברים בגיל ביניים שלא קיבלו את החומר קיבלו ציון 1.17; עכברים שקיבלו אותו קיבלו ציון 2.23, קרוב לרמה של העכברים הבוגרים. בעכברים הבוגרים לא חל שיפור בשום מדד.

צריכת החמצן במנוחה עלתה בכ־15 אחוזים. ייצור מי החמצן במיטוכונדריות של המוח עלה מ־94.9 ל־176.7 pmol לדקה למיליגרם חלבון. כמות ה־DNA המיטוכונדריאלי גדלה פי 2.3. זהו גידול בתחלופה המיטוכונדריאלית בבעלי חיים מזדקנים, עם האיתות החמצוני שמניע אותה. אין זו הוכחה לכך שספורטאי בריא יהיה מהיר יותר.

ניסויים בתאים וגבולות הממצאים שלהם

לאוטרס ועמיתיו דיווחו ב־2005 שמתילן כחול מגביר את הובלת הגלוקוז דרך GLUT1 בתאי פיברובלסטים מסוג L929, בשיעור של עד 800 אחוזים בריכוז 50 מיקרומולר. מחקר המשך מ־2008 הראה שמתיל־בטא־ציקלודקסטרין נקשר ישירות למתילן כחול וחוסם את ההשפעה. זהו ממצא על קו תאים, שמעולם לא הודגם בשרירי שלד.

גם המנגנון עצמו שנוי במחלוקת

במחקרם של טרטר ועמיתיו מ־2014 במיטוכונדריות מבודדות ממוח של שרקנים, מתילן כחול בריכוז של 100 ננומולר עד 1 מיקרומולר הגביר את צריכת החמצן במנוחה, החזיר את פוטנציאל הממברנה ואת ייצור ה־ATP כאשר קומפלקס I או קומפלקס III עוכבו, והגביר את ייצור מי החמצן. חשוב במיוחד: "הנשימה המוגברת על ידי ADP לא הושפעה מ־MB עם אף אחד מהסובסטרטים" שנבדקו. הנשימה המצומדת המרבית, שעליה נשענת הטענה הנוגעת לפעילות גופנית, לא גדלה.

במחקר ההמשך של גורייב ועמיתיו מ־2019, אותה מעבדה שהפיקה את הממצא בעכברים גילתה שמתילן כחול "אינו מצליח לשקם את פוטנציאל הממברנה ואת הנשימה שעוכבו על ידי אנטימיצין" במיטוכונדריות ממוח של עכברים, והסיקה שמקבל האלקטרונים הוא אתר Qo בקומפלקס III, ולא רכיב כלשהו בהמשך השרשרת. התמונה הפשוטה שבה חומר הצבע מעביר אלקטרונים מעבר לחסימה בשרשרת הנשימה אינה תקפה בכל מערכת ניסוי.

כל זה אינו שולל השפעה בבני אדם. עם זאת, פירושו של דבר הוא שהטיעון המבוסס על מנגנון בלבד, שבו כימיה מיטוכונדריאלית סבירה מוצגת כתוצאה, נתקל בבעיות בתוך המנגנון עצמו.

שתי בעיות תכנון שניסוי בבני אדם יצטרך לפתור

קשה לשמור על סמיות עם מתילן כחול. הוא צובע את השתן בכחול־ירוק, ואנשים מבחינים בכך. ניסוי מוצלב מ־2017 בהפרעה דו־קוטבית ציין זאת במפורש: "בחרנו בתכנון הזה משום שמתילן כחול משנה את צבע השתן, ולכן לא יכולנו להשתמש בפלצבו מסורתי". הניסוי השווה מינון נמוך למינון גבוה, ולא לגלולה ללא חומר פעיל.

הבעיה חמורה במחקרי פעילות גופנית יותר מאשר כמעט בכל תחום אחר, משום שהמאמץ הנתפס והביצועים במבחן נגד השעון מושפעים מאוד מציפיות. ניסוי שאינו יכול לשמור על סמיות אצל משתתפיו מודד אמונה לא פחות משהוא מודד תרופה.

קיים פתרון מתועד. ניסוי הדמיה אקראי מ־2016 ב־26 מבוגרים בריאים נתן 280 mg של מתילן כחול בדרגת USP, כ־4 mg/kg, או פלצבו של צבע המאכל FD&C כחול מס' 2, בכמוסות אטומות זהות. המשתתפים התבקשו להטיל שתן לפני מתן המנה, אך לא שוב לאחר מכן, "כדי להימנע מפגיעה בסמיות כתוצאה מכל שינוי בצבע השתן".

הבעיה השנייה היא המינון ודרך המתן. מתילן כחול הניתן דרך הפה מופרש בחלקו בשתן, והחשיפה במוח לאחר מתן דרך הפה היא כמחצית מזו שלאחר מתן תוך־ורידי, כפי שמציינת קבוצתו של גורייב כשהיא מצטטת את העבודה הפרמקוקינטית של פטר ועמיתיו. אי אפשר להשליך ממתן דרך האף בחולדה על כמוסה, וטווח המינונים בבני אדם בעבודות שפורסמו הוא 0.5 עד 4 mg/kg. ניסוי ההדמיה מ־2016 מציין השפעה הפוכה מעל 10 mg/kg.

המחקרים בבני אדם מודדים משהו אחר

שני ניסויים מבוקרים בבני אדם מוזכרים בסקירות של הנושא, ואף אחד מהם לא מדד פעילות גופנית. בניסוי ההדמיה מ־2016, זמן התגובה במטלת ערנות מתמשכת לא הראה אינטראקציה מובהקת בין התרופה לזמן: בפלצבו הוא היה 230 ולאחר מכן 220 מילישניות, ובמתילן כחול 230 ולאחר מכן 230 מילישניות, P = .43. במחקר מ־2023 שבו ניתן החומר תוך־ורידית לשמונה נשים בריאות, גם זרימת הדם במוח וגם קצב חילוף החומרים של החמצן במוח ירדו במקום לעלות. המדריך לראיות בנושא אנרגיה ועייפות סוקר את שניהם.

אם בכל זאת החלטתם לנסות

ניסוי עצמי לא יוכיח יעילות, אבל אפשר לתעד אותו היטב מספיק כדי להימנע מהטעיה עצמית. רשמו את המוצר ואת האצווה, את דרך המתן, את התזמון לפני האימון, את האימון המדויק עם המרחק או העומס, את המאמץ הנתפס בסולם מספרי, את השינה, הקפאין וכל תרופה, וכן את כאבי השרירים למחרת ואת הביצועים כעבור 48 שעות באותו סוג אימון. לאחר מכן חזרו על אותם אימונים בלעדיו.

אדם אחד שעוקב אחר משתנה אחד אינו יכול להפריד בין השפעת תרופה לבין כושר, מוטיבציה, מזג אוויר והתנודות הרגילות באימונים. החלק הסובייקטיבי הוא החלק שסביר ביותר שיטעה.

מתילן כחול כרוך גם בסיכונים שאינם קשורים לביצועים. הוא מעכב מונואמין אוקסידאז A, ולכן יש להביא בחשבון שימוש מקביל בנוגדי דיכאון הניתנים במרשם ובתרופות סרוטונרגיות אחרות. כמו כן, הוא אסור לשימוש במקרה של חסר ב־G6PD בשל הסיכון לאנמיה המוליטית. מדריך הבטיחות עוסק בשני הנושאים, והמדריך לאינטראקציות בין תרופות מארגן את השאלות הנוגעות לתרופות לפי קבוצות. אם אתם מתחרים במסגרת כללים למניעת סימום, בדקו את הכללים במקום להסתמך על טענה של מוכר.

החומר הוא משתנה בכל המחקרים שלעיל

כל מנה שתוארה כאן הייתה כמות מדודה של תרכובת מוגדרת. בקבוק ממוכר שלא אומת אינו שקול לכך. עמידה במונוגרף של USP היא התקן שקונה יכול לבדוק. חומר שאינו עומד בו הוא ככל הנראה בדרגה המיועדת לטקסטיל, ועלול להכיל זיהומים אורגניים כגון Azure B, שאריות ממסים ומתכות כבדות ברמות שמפרט פרמצבטי מגביל. מה הכינוי USP מוכיח ומה אינו מוכיח מסביר את דרגת האיכות, ושיטות הבדיקה לזיהומים מסבירות מה מעבדה מחפשת.

רוב המוכרים שמתארים מוצר ככזה שנבדק בידי צד שלישי בודקים מתכות כבדות בלבד, ואז מציגים את מערך הבדיקות היחיד הזה כאילו הוא עומד במפרט המלא. Blupreme בודקת את מלוא מפרט USP: זהות, טוהר, זיהומים אורגניים, שאריות ממסים, זיהומים יסודיים, שארית לאחר הצתה, גבולות זיהום מיקרוביאלי ואנדוטוקסינים חיידקיים. כל אצווה נשלחת עם תעודת אנליזה, וקריאה נכונה שלה פירושה התאמת מספר האצווה והמעבדה לבקבוק שבידיכם.

בשורה התחתונה

אף מחקר מבוקר בבני אדם לא מדד את השפעת המתילן הכחול על סבולת, מהירות, כוח או התאוששות. המחקר בכלבים המצוטט בהקשר של השפעה על לקטט השתמש בחומר צבע אחר ולא מצא הבדל בביצועים. מחקר השחייה בחולדות נתן 0.2 mg דרך האף אחרי המאמץ. המחקר בעכברים שעומד מאחורי המילה "סבולת" השתמש במבחן אחיזה ותיאום בבעלי חיים מזדקנים, והמנגנון שנוי במחלוקת בספרות המחקר על מיטוכונדריות.

נשארנו אפוא עם מנגנון סביר, אוסף ממצאים ממחקרים קטנים בבעלי חיים, בעיה אחת בתכנון המחקר שיש לה פתרון מתועד, וללא נתוני ביצועים בבני אדם. סקירת הראיות לתועלת בבני אדם מציבה את הטענות על פעילות גופנית לצד שאר הספרות המחקרית בבני אדם, וספריית המחקרים מרכזת את המחקרים שמאחורי כל טענה.

אם אתם מתאמנים לקראת מטרה כלשהי, המשתנה שיש מאחוריו את הראיות החזקות ביותר הוא האימון עצמו.