Azul de metileno e sono: o que rexistraron os ensaios e o que ninguén mediu

Unha soa liña nunha táboa de acontecementos adversos é a maior peza de evidencia sobre o sono que existe para esta familia de fármacos. Nun ensaio aleatorizado de 52 semanas en persoas coa variante condutual da demencia frontotemporal, notificaron insomnio 3 de 110 pacientes que tomaban 8 mg ao día e 7 de 108 que tomaban 200 mg ao día. Os autores inclúen o insomnio entre os acontecementos adversos que aumentaron coa dose, xunto coa anemia, a diarrea, as náuseas, a disuria, a polaquiuria e os vómitos.

Unha dose vinte e cinco veces maior produciu aproximadamente dúas veces e media máis insomnio. É un sinal pequeno nunha táboa pequena, e vai na dirección contraria ao motivo polo que a maioría das persoas buscan información sobre este tema.

Ningún ensaio aleatorizado de azul de metileno, nin da súa forma reducida, o mesilato de hidrometiltionina, mediu o sono como resultado. As buscas realizadas para este artigo non localizaron ningún estudo que empregase un cuestionario do sono, actigrafía ou unha noite nun laboratorio do sono. O que existe é o que un paciente mencionou e un profesional clínico codificou, o cal é un instrumento menos sólido do que parece.

Que rexistraron os programas aleatorizados

Tres conxuntos de datos conteñen todos os rexistros relacionados co sono que se localizaron. Dous son ensaios aleatorizados de hidrometiltionina, a forma reducida do mesmo núcleo de fenotiazina estabilizada como sal. O terceiro é a información de prescrición estadounidense do produto intravenoso.

Dous detalles da segunda fila importan máis ca os números. Primeiro, o grupo de control recibiu cloruro de metiltioninio, o mesmo composto que se vende como azul de metileno, a 4 mg dúas veces por semana, administrado como colorante urinario inactivo para que os participantes non puidesen distinguir os dous grupos mirando a cunca do inodoro. Segundo, o investigador non considerou que ningún dos oito casos de insomnio nos grupos activos estivese relacionado co fármaco. Si o considerou en tres casos de somnolencia entre 332 participantes.

Un acontecemento adverso non é unha medición. É algo que alguén mencionou, rexistrado cun vocabulario distinto do que utiliza quen o le, nunha poboación de persoas cunha enfermidade neurodexenerativa, moitas delas tamén tomando sedantes e antidepresivos. Interpretar «non consta» na terceira fila como «non ocorre» sería un erro polo motivo contrario: 31 pacientes é unha mostra o bastante pequena como para non detectar case calquera cousa, e a información de prescrición afirma claramente que se descoñecen as relacións entre a exposición e a resposta e entre a exposición e a seguridade do fármaco.

De onde veñen as afirmacións sobre o sono

Case todos os artigos, vídeos e páxinas de produtos que relacionan este composto co sono acaban remitindo a un mesmo resultado. En 2007, Oxenkrug e os seus colaboradores mediron a actividade da monoaminooxidase e os indois pineais en ratas tras unha única dose subcutánea.

O azul de metileno era un inhibidor competitivo reversible da monoaminooxidase de tipo A cun Ki duns 180 nanomoles, e da de tipo B cuns 1,400 nanomoles, unha preferencia aproximadamente oito veces maior pola forma A. Cinco ratas por grupo, 10 mg/kg baixo a pel e extracción das glándulas pineais 90 minutos despois. A melatonina subiu de 0.17 a 0.71 nanogramos por glándula. A N-acetilserotonina, o precursor inmediato da melatonina, pasou de estar por debaixo do límite de detección a 0.86. A serotonina pineal subiu de 79 a 118, e o 5-HIAA, o produto de degradación, baixou de 10.9 a 4.1.

O razoamento que segue ten unha base química sólida. A serotonina é a materia prima da melatonina, e a noradrenalina impulsa o paso de acetilación que converte a serotonina en N-acetilserotonina. Ao bloquear a encima que destrúe ambas, a glándula pineal dispón de máis materia prima durante a fase de luz e de máis precursor cando chega a fase de escuridade.

Pero isto tamén está moi lonxe de demostrar que unha persoa durma mellor. A medición é o contido dunha glándula nun animal anestesiado nun único momento, e nada nese deseño rexistra canto durmiu unha rata, canto tardou en adormecer ou como se sentiu á mañá seguinte. O artigo trataba sobre mecanismos antidepresivos, e na súa discusión propón que aumentar a melatonina diúrna podería corrixir un ritmo circadiano desprazado en pacientes con depresión. Iso é unha hipótese nunha sección de discusión, e é a orixe da afirmación sobre o sono.

A afirmación sobre os soños vívidos non ten ningunha fonte publicada

As buscas realizadas para este artigo non localizaron ningún informe de caso, ningunha serie de casos, ningún rexistro de ensaio nin ningún estudo no que o azul de metileno se asociase con soños vívidos, pesadelos ou cambios na lembranza dos soños. A afirmación existe en fíos de debate, non na literatura científica.

A evidencia sobre esta clase de fármacos apunta na dirección contraria durante o tratamento. Cando se administraron clorxilina e parxilina, inhibidores selectivos da monoaminooxidase dos tipos A e B, durante catro semanas a pacientes con trastornos afectivos, o sono REM quedou case completamente suprimido e diminuíu o tempo total de sono. Unha revisión sistemática sobre antidepresivos e soños, que abrangueu 21 estudos clínicos e 25 informes de casos, atopou que a frecuencia coa que se lembran os soños diminúe coa fenelzina, o inhibidor clásico da monoaminooxidase. Os pesadelos nesa literatura aparecen durante a retirada, cando se produce un rebote do sono REM, non mentres se toma o fármaco.

Así, o mecanismo que adoita citarse como motivo dos soños vívidos predí menos sono REM e menos lembranza dos soños no caso habitual, cun rebote desagradable ao interromper o tratamento. Non se comprobou se o azul de metileno produce algún destes efectos nunha persoa. A súa inhibición é reversible, é un inhibidor moito máis débil ca a fenelzina e nunca se realizaron os estudos en humanos que responderían á pregunta.

A afirmación sobre o desfase horario si ten unha orixe real

Hai un artigo detrás dela. Oxenkrug e Requintina crearon un modelo de desfase horario en ratas desprazando o ciclo de luz, e despois mediron a serotonina, a N-acetilserotonina e a melatonina pineais mediante cromatografía líquida de alta resolución con detección por fluorescencia.

Comunicáronse dous achados. As inxeccións de melatonina ao comezo dun novo período de escuridade aceleraron a recuperación dos ritmos da N-acetilserotonina e da melatonina. E a N-acetilserotonina e o azul de metileno, descrito no artigo como un inhibidor da monoaminooxidase A, atenuaron a alteración da N-acetilserotonina inducida pola luz, pero non a da melatonina.

Cómpre ler iso con atención. No modelo animal da situación exacta á que se refire a afirmación, o azul de metileno modificou un marcador precursor e non modificou o ritmo da melatonina. As propias conclusións do artigo tratan sobre que hora de chegada é preferible nun voo cara ao leste e sobre como se debería programar a administración de melatonina. Non propón o azul de metileno como tratamento para o desfase horario, e ningún estudo en humanos o avaliou como tal.

A privación de sono en ratos non é unha medición do sono

O experimento que máis se cita como evidencia de que o azul de metileno axuda coa privación de sono non mediu o sono. Marzabadi e os seus colaboradores colocaron 60 ratos machos BALB/c nun sistema modificado de plataformas múltiples, no que un animal situado nunha plataforma estreita se ve obrigado a permanecer esperto, e compararon un grupo de control nunha plataforma ancha con animais privados de sono, azul de metileno só, un láser pulsado de 810 nanómetros só e ambos combinados.

O azul de metileno inxectouse a 0.5 mg/kg durante dez días consecutivos antes de comezar a privación, e o láser aplicouse en días alternos. A aprendizaxe e a memoria avaliáronse cun labirinto en T, unha proba de interacción social e unha caixa de lanzadeira, e despois medíronse os niveis de PSD-95, GAP-43 e sinaptofisina no hipocampo.

A privación de sono reduciu as taxas de alternancia, a sociabilidade, a novidade social e o índice de memoria. Ningún dos tratamentos por separado reverteu a maioría desas medidas. A combinación si o fixo, e aumentou os tres marcadores sinápticos. O achado é que unha combinación administrada antes da privación protexeu a memoria en animais cuxo sono fora alterado. No deseño, a privación é o dano, non o resultado. Non se rexistraron a latencia do sono, a súa duración nin a súa arquitectura, e interpretar o artigo como evidencia sobre o ben que dorme alguén inverte o que mediu.

Pola mañá ou pola noite: os números non o resolven

Os consellos sobre o horario de toma repítense con seguridade e nunca se comprobaron. Ningún ensaio comparou a administración pola mañá coa administración pola noite, en ningunha poboación, para ningún resultado relacionado co sono.

O que si se mediu é a lentitude coa que se move o composto. Nun estudo de dose única en voluntarios sans, 200 mg tomados por vía oral tras unha preparación intestinal produciron concentracións sanguíneas que aumentaron durante doce horas e acadaron o máximo cunha mediana de 16 horas. A semivida variou entre 14 e 27 horas con esa dose e entre 6 e 26 horas con 400 mg. O produto intravenoso da información de prescrición ten unha semivida dunhas 24 horas, e arredor do 40% se excreta sen cambios na urina; a exposición aumenta de maneira considerable cando a función renal está deteriorada.

Unha dose oral tomada no almorzo acada, polo tanto, o seu máximo medido arredor da medianoite. Paga a pena deterse nisto, porque dous consellos que circulan habitualmente dependen de que non sexa certo. «Tómao pola mañá para que non altere o sono» supón un efecto que xa desapareceu á hora de deitarse. «Tómao pola noite porque o efecto pasa axiña» supón o contrario. O único estudo farmacocinético dispoñible en humanos non apoia un efecto breve pola noite, e o experimento en ratas que está detrás da explicación sobre a melatonina apunta á administración ao comezo do período de luz por un motivo completamente distinto: aumentar o precursor da melatonina durante o día. Hai unha guía separada sobre canto tempo permanece o composto no corpo se o que buscabas eran os datos de eliminación.

A resposta honesta á pregunta sobre o horario é que ninguén o sabe, e as concentracións medidas desaconsellan finxir o contrario.

O único informe en humanos sobre un cambio nun trastorno do sono

Localizouse exactamente unha publicación en humanos na que se administrou azul de metileno a alguén cun trastorno do sono, e trátase dun único caso.

Un informe de caso de 2021 en Cureus describe un varón de 15 anos coa síndrome de Kleine-Levin, unha afección rara con episodios recorrentes de hipersomnia que duran de días a semanas, acompañados de confusión, desrealización e cambios de conduta. Fora tratado durante tres anos con litio, e o modafinilo, a metilprednisolona, os antipsicóticos atípicos e a amantadina non produciran melloría. Aos 18 anos entrou nun episodio que durou case seis meses. Co consentimento dos seus pais, administráronselle 10 mg de azul de metileno por vía oral unha hora antes de 25 minutos de luz vermella intranasal cada noite a 633 nanómetros, 11.4 joules por centímetro cadrado. Nunha semana, a hipersomnia e os síntomas condutuais desapareceron. Dous anos despois non recaera e non tomaba ningunha outra medicación.

Os propios autores sinalan a limitación: un só suxeito, un estudo non lonxitudinal, e sábese que os episodios de Kleine-Levin se fan menos frecuentes co paso dos anos, o que impide atribuír a remisión ao tratamento. Hai unha segunda limitación que non salientan. A exposición consistiu en dúas intervencións ao mesmo tempo, e unha delas foi luz vermella aplicada na cavidade nasal xunto cun composto cuxo uso fotodinámico depende por completo de que a luz o active. Quen le o informe non pode separar o colorante da luz nin do paso do tempo, e o informe non é un motivo para probar o azul de metileno ante un problema de sono.

A dirección que si conta con datos en humanos é a sedación

Cando existen medicións do sistema nervioso central en humanos, apuntan maioritariamente á sedación, non ao estado de alerta.

Un estudo de 2008 en Anaesthesia comparou 11 pacientes tratados previamente con azul de metileno con 11 controis emparellados durante a indución e a cirurxía, utilizando o índice biespectral e unha infusión de propofol controlada por obxectivo. Cunha concentración prevista de propofol no lugar de efecto de 2 microgramos por mililitro, as puntuacións de sedación e os valores do índice foron significativamente menores no grupo tratado. Ao longo da operación, os pacientes tratados previamente necesitaron unha media dun 50% menos de propofol para acadar a mesma profundidade de anestesia. O artigo comeza sinalando que xa se notificaran un espertar atrasado da anestesia e alteracións neurolóxicas en pacientes sometidos a cirurxía paratiroidea que recibiran azul de metileno previamente, e remata aconsellando un axuste coidadoso da dose sempre que o fármaco se administre por infusión no período perioperatorio.

A información de prescrición di o mesmo con outras palabras. O tratamento pode causar confusión, mareos e alteracións da visión, e aconséllase aos pacientes evitar conducir ou manexar maquinaria perigosa ata que estes efectos desaparezan, unha instrución sen relación evidente cun composto vendido como axuda para durmir.

Despois está o uso que si trata un estado parecido ao sono. A ifosfamida, un fármaco de quimioterapia, pode causar unha encefalopatía cuxos trazos característicos son somnolencia intensa, axitación e confusión, con progresión ata o coma. O azul de metileno é un dos tratamentos que se administran para ela. Nunha revisión de 24 casos no MD Anderson Cancer Center, 20 pacientes recibiron azul de metileno e os síntomas desapareceron en 19, con recorrencia en tres dos cinco que volveron recibir ifosfamida mentres o tomaban de forma preventiva.

Un fármaco que afonda a anestesia, que causa mareos e confusión e que se utiliza para reverter un estado de somnolencia excesiva inducido pola quimioterapia non é, de maneira evidente, unha axuda para durmir. É un fármaco con efectos reais sobre o sistema nervioso central cuxa dirección depende das outras substancias presentes no organismo.

Medicamentos nocturnos e respiración pola noite

Dúas entradas na información de prescrición merecen a atención de calquera persoa que tome azul de metileno pola noite xunto con outra substancia.

A primeira é a lista de interaccións. A ficha menciona SSRIs, SNRIs, MAOIs, bupropión, buspirona, clomipramina, mirtazapina, linezolid, opioides e dextrometorfano, e desaconsella tomar calquera fármaco serotoninérxico nas 72 horas posteriores á última dose. Dous deles están nas mesiñas de noite. A mirtazapina é un antidepresivo sedante que adoita tomarse pola noite. O dextrometorfano é o antitusíxeno presente nos preparados nocturnos para o arrefriado, e véndese sen receita. Ningunha das dúas combinacións é teórica: a ficha recolle casos de síndrome serotoninérxica con produtos da clase do azul de metileno, e algúns deles foron mortais. Un caso perioperatorio publicado describe un home de 67 anos cuxa axitación, clono e hipertermia só se fixeron evidentes ao espertar da anestesia xeral, despois de recibir azul de metileno durante a operación.

A melatonina, as benzodiazepinas, os fármacos Z como a zopiclona e a difenhidramina non son serotoninérxicos, polo que a preocupación nese caso non é a síndrome serotoninérxica. É a que mediu o estudo de anestesia: unha sedación aditiva a unha dose que ninguén caracterizou.

A segunda entrada é respiratoria. Entre as reaccións adversas notificadas para produtos da clase do azul de metileno, a información de prescrición enumera conxestión nasal, dor orofarínxea, rinorrea e espirros. Son notificacións espontáneas sen datos de incidencia nin unha vía de administración especificada, e son o tipo de cambio que podería manifestarse como espertar coa boca seca e a sensación de ter respirado de xeito diferente polo nariz durante a noite. O relato dunha persoa sobre un cambio repentino a respirar pola boca durante o sono aparece nun fío dun foro sen exploración, historial de medicación nin ningunha medición, o que só establece que se fixo unha notificación, e nada máis.

Calquera persoa cuxo problema de sono sexan os ronquidos, as pausas respiratorias observadas por outra persoa ou unha somnolencia diúrna tan intensa que chegue a adormecer ao volante debería prestar atención á cuestión da apnea do sono en lugar de a un suplemento. A apnea pódese diagnosticar e tratar, e ningunha das evidencias anteriores a aborda.

O material tamén é unha variable aquí

As doses de todos os estudos anteriores eran cantidades medidas dun composto especificado, procedente dun fabricante farmacéutico e avalado por un certificado de análise. Un frasco dun vendedor non verificado non é iso, e a diferenza non é superficial. A designación USP é o estándar que pode comprobar quen compra, e o material que non o cumpre probablemente sexa de grao téxtil, que pode conter impurezas orgánicas como Azure B, disolventes residuais e metais pesados en niveis que unha especificación farmacéutica limita.

A maioría dos vendedores que describen un produto como analizado por terceiros só comproban os metais pesados e presentan ese único panel de análise como cumprimento completo. Blupreme comproba a especificación USP completa: identidade, pureza, impurezas orgánicas, disolventes residuais, impurezas elementais, residuo de ignición, límites microbianos e endotoxinas bacterianas. Cada lote envíase cun certificado de análise, e lelo correctamente implica comprobar que o número de lote e o laboratorio se corresponden co frasco que tes na man.

Nada diso crea un beneficio para o sono, nin é o motivo para tomar este composto. Se o tomas de todos os xeitos, saber que hai na cápsula é o mínimo, e a referencia de seguridade e a guía de interaccións abordan as preguntas que deben preceder calquera discusión sobre o horario de toma.

En resumo

Ningún ensaio aleatorizado mediu o sono durante o tratamento con azul de metileno. Os únicos rexistros sobre o sono nos datos aleatorizados son liñas de acontecementos adversos, e na maior comparación de doses dispoñible a taxa de insomnio foi do 2.7% con 8 mg ao día fronte ao 6.5% con 200 mg ao día.

A afirmación sobre os soños vívidos non ten ningunha fonte publicada, e a literatura sobre a monoaminooxidase predí o contrario durante o tratamento. Nunca se comprobou a diferenza entre tomalo pola mañá ou pola noite, e unha dose oral acada o máximo no sangue cunha mediana de 16 horas, o que está máis preto da medianoite ca da hora do xantar para quen a tome no almorzo. O experimento de privación de sono que circula como evidencia é un estudo de memoria no que non se rexistrou o sono, e o único informe en humanos sobre a melloría dun trastorno do sono corresponde a un só paciente, sen enmascaramento, que recibiu dous tratamentos ao mesmo tempo.

A visión xeral da evidencia en humanos reúne o que estes ensaios si establecen, a revisión sobre memoria e concentración analiza os criterios de valoración cognitivos máis próximos ao sono neses mesmos estudos, e a biblioteca de investigación indexa os artigos que sustentan cada afirmación desta páxina.