Bleu de méthylène et sommeil : ce que les essais ont enregistré, et ce que personne n’a mesuré

Une seule ligne dans un tableau d’événements indésirables constitue la plus grande quantité de données sur le sommeil disponible pour cette famille de médicaments. Dans un essai randomisé de 52 semaines sur la variante comportementale de la démence frontotemporale, une insomnie a été signalée chez 3 patients sur 110 prenant 8 mg par jour et chez 7 sur 108 prenant 200 mg par jour. Les auteurs citent l’insomnie parmi les événements indésirables dont la fréquence augmentait avec la dose, aux côtés de l’anémie, de la diarrhée, des nausées, de la dysurie, de la pollakiurie et des vomissements.

Une dose vingt-cinq fois plus élevée a produit environ deux fois et demie plus d’insomnies. C’est un faible signal dans un petit tableau, et il va dans la direction opposée à celle qui motive la plupart des recherches sur ce sujet.

Aucun essai randomisé sur le bleu de méthylène, ni sur sa forme réduite, le mésylate d’hydrométhylthionine, n’a mesuré le sommeil comme critère de résultat. Les recherches effectuées pour cet article n’ont identifié aucune étude utilisant un questionnaire sur le sommeil, l’actigraphie ou une nuit en laboratoire du sommeil. Les données disponibles correspondent à ce qu’un patient a fortuitement signalé et qu’un clinicien a fortuitement codé, ce qui constitue un instrument moins robuste qu’il n’y paraît.

Ce que les programmes randomisés ont enregistré

Trois ensembles de données contiennent toutes les mentions liées au sommeil qui ont été identifiées. Deux sont des essais randomisés sur l’hydrométhylthionine, la forme réduite du même noyau phénothiazine stabilisée sous forme de sel. Le troisième est l’information de prescription américaine du produit intraveineux.

Deux détails de la deuxième ligne comptent davantage que les chiffres. Premièrement, le bras contrôle recevait du chlorure de méthylthioninium, le même composé vendu comme bleu de méthylène, à raison de 4 mg deux fois par semaine, administré comme colorant urinaire inactif afin que les participants ne puissent pas distinguer les deux bras en regardant la cuvette des toilettes. Deuxièmement, aucun des huit cas d’insomnie dans les bras actifs n’a été jugé par l’investigateur comme lié au médicament. Trois cas de somnolence sur 332 l’ont été.

Un événement indésirable n’est pas une mesure. C’est ce qu’une personne a mentionné, consigné dans un vocabulaire différent de celui qu’emploie le lecteur, au sein d’une population atteinte d’une maladie neurodégénérative, dont beaucoup prenaient également des sédatifs et des antidépresseurs. Interpréter « non répertoriée » dans la troisième ligne comme « ne se produit pas » serait une erreur pour la raison inverse : 31 patients constituent un échantillon suffisamment petit pour passer à côté de presque n’importe quoi, et l’information de prescription indique clairement que la relation exposition-réponse et la relation exposition-sécurité du médicament sont inconnues.

D’où viennent les affirmations sur le sommeil

Presque tous les articles, vidéos et pages produit qui relient ce composé au sommeil finissent par renvoyer à un même résultat. En 2007, Oxenkrug et ses collègues ont mesuré l’activité de la monoamine oxydase et les indoles pinéaux chez le rat après une seule dose sous-cutanée.

Le bleu de méthylène était un inhibiteur compétitif réversible de la monoamine oxydase de type A avec un Ki d’environ 180 nanomoles, et de type B d’environ 1,400 nanomoles, soit une préférence environ huit fois supérieure pour la forme A. Cinq rats par groupe, 10 mg/kg sous la peau, glandes pinéales retirées 90 minutes plus tard. La mélatonine est passée de 0.17 à 0.71 nanogramme par glande. La N-acétylsérotonine, précurseur immédiat de la mélatonine, est passée d’un niveau inférieur à la limite de détection à 0.86. La sérotonine pinéale est passée de 79 à 118, et le 5-HIAA, produit de dégradation, a diminué de 10.9 à 4.1.

Le raisonnement qui suit est chimiquement cohérent. La sérotonine est la matière première de la mélatonine, et la noradrénaline stimule l’étape d’acétylation qui transforme la sérotonine en N-acétylsérotonine. Bloquer l’enzyme qui dégrade les deux laisse à la glande pinéale davantage de matière première pendant la phase lumineuse et davantage de précurseur disponible lorsque commence la phase sombre.

Cela reste toutefois très éloigné de la démonstration qu’une personne dort mieux. La mesure correspond au contenu d’une glande chez un animal anesthésié à un instant unique, et rien dans ce protocole n’enregistre combien de temps un rat a dormi, à quelle vitesse il s’est endormi ou comment il s’est senti le lendemain matin. L’article portait sur les mécanismes antidépresseurs, et sa discussion propose que l’augmentation de la mélatonine diurne puisse corriger un rythme circadien décalé chez des patients dépressifs. Il s’agit d’une hypothèse formulée dans une section de discussion, et c’est de là que provient l’affirmation sur le sommeil.

L’affirmation sur les rêves intenses n’a aucune source publiée

Les recherches effectuées pour cet article n’ont identifié aucun rapport de cas, aucune série de cas, aucune entrée d’essai ni aucune étude dans laquelle le bleu de méthylène aurait été associé à des rêves intenses, des cauchemars ou une modification du rappel des rêves. L’affirmation existe dans des fils de discussion, pas dans la littérature scientifique.

Les données concernant la classe de médicaments indiquent plutôt l’inverse pendant le traitement. Lorsque la clorgyline et la pargyline, inhibiteurs sélectifs des monoamine oxydases de types A et B, ont été administrées pendant quatre semaines à des patients atteints de troubles affectifs, le sommeil paradoxal a été presque complètement supprimé et la durée totale du sommeil a diminué. Une revue systématique sur les antidépresseurs et les rêves, couvrant 21 études cliniques et 25 rapports de cas, a constaté que la fréquence de rappel des rêves diminue sous phénelzine, l’inhibiteur classique de la monoamine oxydase. Dans cette littérature, les cauchemars apparaissent pendant le sevrage, lorsque le sommeil paradoxal rebondit, et non pendant la prise du médicament.

Ainsi, le mécanisme généralement invoqué pour expliquer les rêves intenses prédit, dans le cas habituel, moins de sommeil paradoxal et moins de rappel des rêves, avec un rebond désagréable à l’arrêt. On ignore si le bleu de méthylène provoque l’un ou l’autre chez l’être humain, car cela n’a pas été testé. Son inhibition est réversible, il est un inhibiteur bien plus faible que la phénelzine, et les études humaines qui auraient permis de répondre à la question n’ont jamais été menées.

L’affirmation sur le décalage horaire a bien une origine réelle

Un article est à son origine. Oxenkrug et Requintina ont construit un modèle de décalage horaire chez le rat en décalant le cycle lumineux, puis ont mesuré la sérotonine pinéale, la N-acétylsérotonine et la mélatonine par chromatographie liquide haute performance avec détection par fluorescence.

Deux résultats ont été rapportés. Des injections de mélatonine au début d’une nouvelle période sombre accéléraient le rétablissement des rythmes de N-acétylsérotonine et de mélatonine. Et la N-acétylsérotonine et le bleu de méthylène, décrit dans l’article comme un inhibiteur de la monoamine oxydase A, atténuaient la perturbation de la N-acétylsérotonine induite par la lumière, mais pas celle de la mélatonine.

Il faut lire cela avec précision. Dans le modèle animal de la situation exacte visée par l’affirmation, le bleu de méthylène a modifié un marqueur précurseur mais n’a pas modifié le rythme de la mélatonine. Les conclusions de l’article portent sur l’heure d’arrivée préférable lors d’un vol vers l’est et sur le moment où la mélatonine devrait être prise. Il ne propose pas le bleu de méthylène comme traitement du décalage horaire, et aucune étude humaine ne l’a testé dans cette indication.

La privation de sommeil chez la souris n’est pas une mesure du sommeil

L’expérience la plus souvent citée comme preuve que le bleu de méthylène aide en cas de privation de sommeil n’a pas mesuré le sommeil. Marzabadi et ses collègues ont placé 60 souris mâles BALB/c dans un dispositif modifié à plateformes multiples, dans lequel un animal placé sur une plateforme étroite est contraint de rester éveillé, puis ont comparé un groupe témoin sur plateforme large à des animaux privés de sommeil, au bleu de méthylène seul, à un laser pulsé de 810 nanomètres seul et à l’association des deux.

Le bleu de méthylène a été injecté à 0.5 mg/kg pendant dix jours consécutifs avant le début de la privation, le laser étant appliqué un jour sur deux. L’apprentissage et la mémoire ont été évalués à l’aide d’un labyrinthe en T, d’un test d’interaction sociale et d’une boîte navette, puis les taux hippocampiques de PSD-95, GAP-43 et synaptophysine ont été mesurés.

La privation de sommeil a réduit les taux d’alternance, la sociabilité, la nouveauté sociale et l’indice de mémoire. Aucun des traitements administrés seuls n’a inversé la plupart de ces mesures. L’association l’a fait, et elle a augmenté les trois marqueurs synaptiques. Le résultat montre qu’un prétraitement combiné a protégé la mémoire chez des animaux dont le sommeil avait été perturbé. La privation constitue l’agression dans le protocole, pas le critère de résultat. Aucune latence d’endormissement, durée du sommeil ni architecture du sommeil n’a été enregistrée, et interpréter cet article comme une preuve de l’amélioration du sommeil revient à inverser ce qui a réellement été mesuré.

Matin ou soir : les chiffres ne permettent pas de trancher

Les conseils sur le moment de prise sont répétés avec assurance alors qu’ils n’ont jamais été testés. Aucun essai n’a comparé une prise le matin à une prise le soir, dans aucune population, pour aucun critère lié au sommeil.

Ce qui a été mesuré, c’est la lenteur avec laquelle le composé se déplace dans l’organisme. Dans une étude à dose unique chez des volontaires sains, 200 mg pris par voie orale après une préparation intestinale ont produit des concentrations sanguines qui ont augmenté pendant douze heures et atteint leur maximum à une médiane de 16 heures. La demi-vie variait de 14 à 27 heures à cette dose et de 6 à 26 heures à 400 mg. Le produit intraveineux décrit dans l’information de prescription a une demi-vie d’environ 24 heures, et environ 40% est excrété inchangé dans l’urine, avec une exposition qui augmente sensiblement en cas d’altération de la fonction rénale.

Une dose orale prise au petit-déjeuner atteint donc son pic mesuré vers minuit. Ce point mérite attention, car deux conseils couramment répandus reposent sur l’hypothèse inverse. « Prenez-le le matin pour qu’il ne perturbe pas le sommeil » suppose un effet déjà dissipé à l’heure du coucher. « Prenez-le le soir parce que son effet disparaît rapidement » suppose l’opposé. La seule étude pharmacocinétique humaine disponible ne confirme pas un effet bref en soirée, et l’expérience sur le rat à l’origine du récit sur la mélatonine plaide pour une administration au début de la période lumineuse pour une raison entièrement différente : augmenter le précurseur de la mélatonine pendant la journée. Il existe un guide distinct sur la durée pendant laquelle le composé reste dans l’organisme si ce sont les chiffres d’élimination que vous recherchez.

La réponse factuelle à la question du moment de prise est que personne ne le sait, et les concentrations mesurées ne justifient pas de prétendre le contraire.

Le seul rapport humain faisant état d’une modification d’un trouble du sommeil

Une seule publication humaine a été identifiée dans laquelle du bleu de méthylène a été administré à une personne souffrant d’un trouble du sommeil, et il s’agit d’un cas unique.

Un rapport de cas publié en 2021 dans Cureus décrit un garçon de 15 ans atteint du syndrome de Kleine-Levin, une affection rare caractérisée par des épisodes récurrents d’hypersomnie durant plusieurs jours à plusieurs semaines, accompagnés de confusion, de déréalisation et de modifications du comportement. Il avait été traité pendant trois ans par lithium, et le modafinil, la méthylprednisolone, les antipsychotiques atypiques et l’amantadine n’avaient apporté aucune amélioration. À 18 ans, il est entré dans un épisode qui a duré presque six mois. Avec le consentement de ses parents, il a reçu 10 mg de bleu de méthylène par voie orale une heure avant 25 minutes d’exposition nocturne intranasale à une lumière rouge de 633 nanomètres, 11.4 joules par centimètre carré. En une semaine, l’hypersomnie et les symptômes comportementaux ont disparu. Deux ans plus tard, il n’avait pas rechuté et ne prenait aucun autre médicament.

Les auteurs indiquent eux-mêmes la limite : un seul sujet, absence de suivi longitudinal, et les épisodes de Kleine-Levin sont connus pour devenir moins fréquents au fil des années, ce qui rend impossible d’attribuer la rémission au traitement. Il existe une deuxième limite qu’ils soulignent moins. L’exposition associait deux interventions simultanées, dont l’une consistait en une lumière rouge délivrée dans la cavité nasale en même temps qu’un composé dont l’usage photodynamique repose précisément sur son activation par la lumière. Un lecteur ne peut distinguer l’effet du colorant de celui de la lumière ou du simple passage du temps, et ce rapport ne constitue pas une raison d’essayer le bleu de méthylène pour un problème de sommeil.

La direction pour laquelle il existe des données humaines est la sédation

Lorsque des mesures humaines du système nerveux central existent, elles indiquent principalement une sédation plutôt qu’une augmentation de la vigilance.

Une étude de 2008 publiée dans Anaesthesia a comparé 11 patients prétraités par du bleu de méthylène à 11 témoins appariés pendant l’induction et l’intervention chirurgicale, à l’aide de l’indice bispectral et d’une perfusion de propofol contrôlée selon une concentration cible. À une concentration prédite de propofol au site d’effet de 2 microgrammes par millilitre, les scores de sédation et les valeurs de l’indice étaient significativement plus faibles dans le groupe traité. Sur l’ensemble de l’intervention, les patients prétraités ont nécessité en moyenne 50% de propofol en moins pour atteindre la même profondeur d’anesthésie. L’article commence par rappeler que des retards de réveil après anesthésie et des troubles neurologiques avaient déjà été rapportés chez des patients subissant une chirurgie parathyroïdienne après administration préalable de bleu de méthylène, et se termine par une recommandation de titration prudente chaque fois que le médicament est perfusé en période périopératoire.

L’information de prescription dit la même chose en d’autres termes. Le traitement peut provoquer confusion, étourdissements et troubles visuels, et il est conseillé aux patients d’éviter de conduire ou d’utiliser des machines dangereuses jusqu’à disparition de ces effets, une consigne sans rapport évident avec un composé vendu comme aide au sommeil.

Il y a ensuite l’usage qui traite effectivement un état ressemblant au sommeil. L’ifosfamide, un médicament de chimiothérapie, peut provoquer une encéphalopathie dont les caractéristiques principales sont une somnolence sévère, une agitation et une confusion pouvant évoluer vers le coma. Le bleu de méthylène fait partie des traitements utilisés. Dans une revue de 24 cas au MD Anderson Cancer Center, 20 patients ont reçu du bleu de méthylène et les symptômes ont disparu chez 19 d’entre eux, avec une récidive chez trois des cinq patients ultérieurement réexposés alors qu’ils en recevaient à titre préventif.

Un médicament qui approfondit l’anesthésie, provoque des étourdissements et de la confusion, et sert à inverser un état de somnolence excessive induit par une chimiothérapie n’est pas manifestement une aide au sommeil. C’est un médicament ayant de réels effets sur le système nerveux central, dont la direction dépend des autres substances présentes.

Médicaments pris le soir, et respiration nocturne

Deux éléments de l’information de prescription méritent l’attention de toute personne qui prend du bleu de méthylène le soir en même temps qu’autre chose.

Le premier concerne la liste des interactions. L’étiquette mentionne les ISRS, les IRSN, les IMAO, le bupropion, la buspirone, la clomipramine, la mirtazapine, le linézolide, les opioïdes et le dextrométhorphane, et conseille de ne prendre aucun médicament sérotoninergique dans les 72 heures suivant la dernière dose. Deux de ces produits se retrouvent sur les tables de chevet. La mirtazapine est un antidépresseur sédatif couramment pris le soir. Le dextrométhorphane est l’antitussif présent dans les préparations nocturnes contre le rhume, et il est vendu sans ordonnance. Aucune de ces associations n’est purement théorique : l’étiquette recense des cas de syndrome sérotoninergique liés à des produits de la classe du bleu de méthylène, dont certains ont été mortels. Un cas périopératoire publié décrit un homme de 67 ans dont l’agitation, le clonus et l’hyperthermie ne sont devenus apparents qu’au réveil de l’anesthésie générale, après administration de bleu de méthylène pendant l’intervention.

La mélatonine, les benzodiazépines, les z-drugs telles que la zopiclone et la diphénhydramine ne sont pas sérotoninergiques ; le problème n’est donc pas ici le syndrome sérotoninergique. Il s’agit de celui mesuré dans l’étude sur l’anesthésie : une sédation additive à une dose que personne n’a caractérisée.

Le deuxième élément est respiratoire. Parmi les effets indésirables rapportés pour les produits de la classe du bleu de méthylène, l’information de prescription mentionne la congestion nasale, la douleur oropharyngée, la rhinorrhée et les éternuements. Il s’agit de signalements spontanés sans incidence chiffrée ni voie d’administration précisée, et ce type de changement pourrait se manifester par un réveil avec la bouche sèche et l’impression d’avoir respiré différemment par le nez pendant la nuit. Un témoignage d’utilisateur décrivant l’apparition soudaine d’une respiration buccale pendant le sommeil existe dans un fil de forum sans examen, sans historique médicamenteux ni aucune mesure, ce qui établit qu’un signalement a été fait et rien de plus.

Toute personne dont le problème de sommeil consiste en des ronflements, des pauses respiratoires observées ou une somnolence diurne suffisamment sévère pour s’endormir au volant devrait s’intéresser à la question de l’apnée du sommeil plutôt qu’à un complément. L’apnée peut être diagnostiquée, elle peut être traitée, et aucun des éléments ci-dessus ne l’aborde.

La matière première est aussi une variable ici

Les doses de toutes les études ci-dessus correspondaient à des quantités mesurées d’un composé spécifié provenant d’un fabricant pharmaceutique, accompagnées d’un certificat d’analyse. Un flacon provenant d’un vendeur non vérifié n’est pas équivalent, et la différence n’est pas cosmétique. La désignation USP est la norme qu’un acheteur peut vérifier, et une matière non conforme est probablement de qualité textile, susceptible de contenir des impuretés organiques telles que Azure B, des solvants résiduels et des métaux lourds à des niveaux qu’une spécification pharmaceutique limite.

La plupart des vendeurs qui décrivent un produit comme testé par un tiers ne contrôlent que les métaux lourds et présentent ce seul panel comme une conformité complète. Blupreme teste l’intégralité de la spécification USP : identité, pureté, impuretés organiques, solvants résiduels, impuretés élémentaires, résidu à l’incinération, limites microbiennes et endotoxines bactériennes. Chaque lot est livré avec un certificat d’analyse, et savoir le lire correctement implique de faire correspondre le numéro de lot et le laboratoire au flacon que vous avez entre les mains.

Rien de tout cela ne crée un bénéfice sur le sommeil, et ce n’est pas une raison de prendre ce composé. Si vous le prenez malgré tout, savoir ce que contient la capsule constitue le minimum, et la référence sur la sécurité ainsi que le guide des interactions couvrent les questions qui précèdent toute discussion sur le moment de prise.

En résumé

Aucun essai randomisé n’a mesuré le sommeil pendant un traitement par bleu de méthylène. Les seules mentions du sommeil dans les données randomisées sont des lignes d’événements indésirables et, dans la plus grande comparaison de doses disponible, le taux d’insomnie était de 2.7% à 8 mg par jour contre 6.5% à 200 mg par jour.

L’affirmation sur les rêves intenses n’a aucune source publiée, et la littérature sur la monoamine oxydase prédit l’effet inverse pendant le traitement. La question du matin par rapport au soir n’a jamais été testée, et une dose orale atteint son pic sanguin à une médiane de 16 heures, ce qui est plus proche de minuit que de l’heure du déjeuner pour une personne qui prend sa dose au petit-déjeuner. L’expérience de privation de sommeil souvent présentée comme preuve est une étude sur la mémoire dans laquelle aucun sommeil n’a été enregistré, et le seul rapport humain d’amélioration d’un trouble du sommeil concerne un seul patient non aveuglé recevant deux traitements simultanément.

La synthèse des données humaines rassemble ce que ces essais permettent effectivement d’établir, la revue sur la mémoire et la concentration examine les critères cognitifs les plus proches du sommeil dans ces mêmes études, et la bibliothèque de recherche indexe les articles à l’origine de chaque affirmation figurant sur cette page.