Blau de metilè i son: què van registrar els assaigs i què no va mesurar ningú

Una sola línia d'una taula d'esdeveniments adversos és la dada més substancial sobre el son que existeix per a aquesta família de fàrmacs. En un assaig aleatoritzat de 52 setmanes en demència frontotemporal de variant conductual, van comunicar insomni 3 dels 110 pacients que prenien 8 mg al dia i 7 dels 108 que prenien 200 mg al dia. Els autors inclouen l'insomni entre els esdeveniments adversos que van augmentar amb la dosi, juntament amb l'anèmia, la diarrea, les nàusees, la disúria, la pol·laciúria i els vòmits.

Una dosi vint-i-cinc vegades més alta va produir aproximadament dues vegades i mitja més insomni. És un petit senyal en una taula petita, i apunta en la direcció contrària al motiu pel qual la majoria de persones busquen informació sobre aquest tema.

Cap assaig aleatoritzat de blau de metilè, ni de la seva forma reduïda, el mesilat d'hidrometiltionina, ha mesurat el son com a variable de resultat. Les cerques per a aquest article no van localitzar cap estudi que utilitzés un qüestionari del son, actigrafia o una nit en un laboratori del son. El que existeix és allò que un pacient va comunicar i que un professional clínic va codificar, un instrument menys sòlid del que pot semblar.

Què van registrar els programes aleatoritzats

Tres conjunts de dades contenen totes les entrades relacionades amb el son que s'han localitzat. Dos són assaigs aleatoritzats d'hidrometiltionina, la forma reduïda del mateix nucli fenotiazínic, estabilitzada com a sal. El tercer és la informació de prescripció dels EUA per al producte intravenós.

Dos detalls de la segona fila importen més que les xifres. Primer, el grup de control rebia clorur de metiltionini, el mateix compost que es ven com a blau de metilè, a 4 mg dues vegades per setmana, administrat com a colorant urinari inactiu perquè els participants no poguessin distingir els dos grups mirant la tassa del vàter. Segon, l'investigador no va considerar que cap dels vuit casos d'insomni dels grups actius estigués relacionat amb el fàrmac. En canvi, sí que va considerar-hi relacionats tres casos de somnolència d'entre 332 participants.

Un esdeveniment advers no és un mesurament. És allò que algú va esmentar, registrat amb un vocabulari diferent del que fa servir el lector, en una població de persones amb una malaltia neurodegenerativa, moltes de les quals també prenien sedants i antidepressius. Interpretar «no consta» a la tercera fila com «no es produeix» seria un error pel motiu contrari: 31 pacients és una mostra prou petita perquè gairebé qualsevol cosa passi desapercebuda, i la informació de prescripció afirma clarament que es desconeixen les relacions exposició-resposta i exposició-seguretat del fàrmac.

D'on provenen les afirmacions sobre el son

Gairebé tots els articles, vídeos i pàgines de producte que relacionen aquest compost amb el son acaben remetent a un mateix resultat. El 2007, Oxenkrug i els seus col·laboradors van mesurar l'activitat de la monoaminooxidasa i els indols pineals de rates després d'una única dosi subcutània.

El blau de metilè era un inhibidor competitiu reversible de la monoaminooxidasa de tipus A amb una Ki d'uns 180 nanomols, i de la de tipus B amb uns 1,400 nanomols, una preferència aproximadament vuit vegades més gran per la forma A. Cinc rates per grup, 10 mg/kg sota la pell, glàndules pineals extretes 90 minuts després. La melatonina va passar de 0.17 a 0.71 nanograms per glàndula. La N-acetilserotonina, el precursor immediat de la melatonina, va passar de situar-se per sota del límit de detecció a 0.86. La serotonina pineal va augmentar de 79 a 118, i el 5-HIAA, el producte de degradació, va baixar de 10.9 a 4.1.

El raonament que se'n deriva és químicament sòlid. La serotonina és la matèria primera de la melatonina, i la noradrenalina impulsa el pas d'acetilació que converteix la serotonina en N-acetilserotonina. Si es bloqueja l'enzim que destrueix totes dues, la glàndula pineal disposa de més matèria primera durant la fase de llum i de més precursor quan arriba la fase de foscor.

Això també queda molt lluny de demostrar que una persona dorm millor. El mesurament correspon al contingut d'una glàndula en un animal anestesiat en un únic moment, i res d'aquest disseny registra quant de temps va dormir una rata, amb quina rapidesa es va adormir o com es trobava l'endemà al matí. L'article es va escriure sobre mecanismes antidepressius, i la discussió proposa que augmentar la melatonina diürna podria corregir un ritme circadiari desplaçat en pacients amb depressió. És una hipòtesi en una secció de discussió, i és l'origen de l'afirmació sobre el son.

L'afirmació sobre els somnis vívids no té cap font publicada

Les cerques per a aquest article no van localitzar cap informe de cas, cap sèrie de casos, cap entrada d'un assaig ni cap estudi en què el blau de metilè s'associés amb somnis vívids, malsons o canvis en el record dels somnis. L'afirmació existeix en fils de discussió, no en la literatura científica.

L'evidència sobre aquesta classe de fàrmacs apunta en la direcció contrària durant el tractament. Quan es van administrar clorgilina i pargilina, inhibidors selectius de la monoaminooxidasa de tipus A i B, durant quatre setmanes a pacients amb trastorns afectius, el son REM es va suprimir gairebé del tot i el temps total de son va disminuir. Una revisió sistemàtica sobre antidepressius i somnis, que incloïa 21 estudis clínics i 25 informes de casos, va trobar que la freqüència de record dels somnis disminueix amb la fenelzina, l'inhibidor clàssic de la monoaminooxidasa. Els malsons en aquesta literatura apareixen durant la retirada, quan es produeix un rebot del son REM, no mentre es pren el fàrmac.

Per tant, el mecanisme que habitualment se cita com a motiu dels somnis vívids prediu menys son REM i menys record dels somnis en el cas habitual, amb un rebot desagradable en interrompre'l. No s'ha comprovat si el blau de metilè produeix cap d'aquests efectes en una persona. La seva inhibició és reversible, és un inhibidor molt més feble que la fenelzina i els estudis en humans que respondrien aquesta pregunta no s'han fet mai.

L'afirmació sobre el desfasament horari sí que té un origen real

Al darrere hi ha un article. Oxenkrug i Requintina van construir un model de desfasament horari en rates desplaçant el cicle de llum, i després van mesurar la serotonina, la N-acetilserotonina i la melatonina pineals mitjançant cromatografia líquida d'alta resolució amb detecció de fluorescència.

Es van comunicar dos resultats. Les injeccions de melatonina al començament d'un nou període de foscor van accelerar la recuperació dels ritmes de N-acetilserotonina i melatonina. I la N-acetilserotonina i el blau de metilè, descrit a l'article com un inhibidor de la monoaminooxidasa A, van atenuar l'alteració induïda per la llum de la N-acetilserotonina, però no de la melatonina.

Llegiu-ho amb atenció. En el model animal de la situació exacta a què es refereix l'afirmació, el blau de metilè va modificar un marcador precursor i no va modificar el ritme de la melatonina. Les conclusions del mateix article tracten de quina hora d'arribada és preferible en un vol cap a l'est i de com s'ha de programar l'administració de melatonina. No proposa el blau de metilè com a tractament del desfasament horari, i cap estudi en humans no l'ha provat com a tal.

La privació de son en ratolins no és un mesurament del son

L'experiment més citat com a evidència que el blau de metilè ajuda amb la privació de son no va mesurar el son. Marzabadi i els seus col·laboradors van posar 60 ratolins mascles BALB/c en un sistema modificat de plataformes múltiples, en què un animal col·locat sobre una plataforma estreta es veu obligat a mantenir-se despert, i van comparar un grup de control amb plataforma ampla amb animals privats de son, blau de metilè sol, un làser polsat de 810 nanòmetres sol i la combinació de tots dos.

Es va injectar blau de metilè a 0.5 mg/kg durant deu dies consecutius abans que comencés la privació, amb el làser aplicat en dies alterns. L'aprenentatge i la memòria es van avaluar amb un laberint en T, una prova d'interacció social i una caixa de llançadora, i després es van mesurar els nivells hipocampals de PSD-95, GAP-43 i sinaptofisina.

La privació de son va reduir les taxes d'alternança, la sociabilitat, la novetat social i l'índex de memòria. Cap dels dos tractaments per separat no va revertir la majoria d'aquestes mesures. La combinació sí que ho va fer, i va augmentar els tres marcadors sinàptics. El resultat és que una combinació administrada abans de la privació va protegir la memòria en animals als quals s'havia alterat el son. La privació és el dany en el disseny, no la variable de resultat. No es va registrar ni la latència del son, ni la durada del son, ni l'arquitectura del son, i llegir l'article com a evidència sobre com dorm algú capgira allò que va mesurar.

Al matí o a la nit: les xifres no ho resolen

Els consells sobre l'horari de presa es repeteixen amb seguretat i no s'han comprovat mai. Cap assaig no ha comparat l'administració al matí amb l'administració al vespre, en cap població ni per a cap variable de resultat relacionada amb el son.

El que sí que s'ha mesurat és amb quina lentitud es mou el compost. En un estudi de dosi única en voluntaris sans, 200 mg presos per via oral després d'una preparació intestinal van produir concentracions sanguínies que van augmentar durant dotze hores i van arribar al màxim amb una mediana de 16 hores. La semivida oscil·lava entre 14 i 27 hores amb aquella dosi i entre 6 i 26 hores amb 400 mg. El producte intravenós de la informació de prescripció té una semivida d'unes 24 hores, i aproximadament el 40% s'excreta sense modificar per l'orina; l'exposició augmenta substancialment quan la funció renal està alterada.

Per tant, una dosi oral presa a l'esmorzar arriba al màxim mesurat cap a mitjanit. Convé aturar-se a pensar-hi, perquè dos consells habituals depenen del fet que això no sigui cert. «Preneu-lo al matí perquè no alteri el son» pressuposa un efecte que ja ha passat a l'hora d'anar a dormir. «Preneu-lo a la nit perquè l'efecte desapareix ràpidament» pressuposa el contrari. L'únic estudi farmacocinètic disponible en humans no avala un efecte breu al vespre, i l'experiment en rates que hi ha darrere de la història de la melatonina defensa l'administració al començament del període de llum per un motiu completament diferent: augmentar el precursor diürn de la melatonina. Hi ha una guia específica sobre quant de temps roman el compost al cos si el que buscàveu eren les xifres d'eliminació.

La resposta honesta a la pregunta sobre l'horari és que ningú no ho sap, i les concentracions mesurades desaconsellen fingir el contrari.

L'únic informe en humans sobre un canvi en un trastorn del son

S'ha localitzat exactament una publicació en humans en què es va administrar blau de metilè a algú amb un trastorn del son, i és un únic cas.

Un informe de cas de 2021 a Cureus descriu un noi de 15 anys amb síndrome de Kleine-Levin, una afecció rara amb episodis recurrents d'hipersòmnia que duren de dies a setmanes, acompanyats de confusió, desrealització i canvis de conducta. Havia rebut tractament amb liti durant tres anys, i el modafinil, la metilprednisolona, els antipsicòtics atípics i l'amantadina no havien produït cap millora. Als 18 anys va entrar en un episodi que va durar gairebé sis mesos. Amb el consentiment dels pares, se li van administrar 10 mg de blau de metilè per via oral una hora abans de 25 minuts de llum vermella intranasal cada nit a 633 nanòmetres, 11.4 joules per centímetre quadrat. En una setmana, la hipersòmnia i els símptomes conductuals es van resoldre. Dos anys després no havia recaigut i no prenia cap altra medicació.

Els mateixos autors exposen la limitació: un únic subjecte, un estudi no longitudinal, i se sap que els episodis de Kleine-Levin es tornen menys freqüents amb els anys, cosa que fa impossible atribuir la remissió al tractament. Hi ha una segona limitació que no destaquen. L'exposició consistia en dues intervencions alhora, i una era llum vermella administrada a la cavitat nasal juntament amb un compost l'ús fotodinàmic del qual depèn completament de l'activació per la llum. El lector no pot separar el colorant de la llum ni del pas del temps, i l'informe no és un motiu per provar el blau de metilè per a un problema de son.

La direcció que sí que té dades en humans és la sedació

Quan hi ha mesuraments del sistema nerviós central en humans, majoritàriament apunten a la sedació més que no pas a l'estat d'alerta.

Un estudi de 2008 a Anaesthesia va comparar 11 pacients que havien rebut blau de metilè prèviament amb 11 controls aparellats durant la inducció anestèsica i la cirurgia, fent servir l'índex biespectral i una infusió de propofol controlada per objectiu. Amb una concentració prevista de propofol al lloc d'efecte de 2 micrograms per mil·lilitre, les puntuacions de sedació i els valors de l'índex eren significativament més baixos en el grup tractat. Durant l'operació, els pacients pretractats van necessitar de mitjana un 50% menys de propofol per assolir la mateixa profunditat anestèsica. L'article comença assenyalant que ja s'havien comunicat un despertar anestèsic retardat i alteracions neurològiques en pacients sotmesos a cirurgia paratiroïdal que havien rebut blau de metilè prèviament, i acaba recomanant un ajust acurat de la dosi sempre que el fàrmac s'administri per infusió en el període perioperatori.

La informació de prescripció diu el mateix amb altres paraules. El tractament pot causar confusió, mareig i alteracions visuals, i s'aconsella als pacients que evitin conduir o utilitzar maquinària perillosa fins que s'hagin resolt, una instrucció sense cap relació evident amb un compost venut com a ajuda per dormir.

Després hi ha l'ús que sí que tracta un estat semblant al son. La ifosfamida, un fàrmac de quimioteràpia, pot causar una encefalopatia que es caracteritza per somnolència intensa, agitació i confusió, amb progressió fins al coma. El blau de metilè és un dels tractaments que s'hi administren. En una revisió de 24 casos al MD Anderson Cancer Center, 20 pacients van rebre blau de metilè i els símptomes es van resoldre en 19, amb recurrència en tres dels cinc que posteriorment van tornar a rebre ifosfamida mentre el prenien de manera preventiva.

Un fàrmac que aprofundeix l'anestèsia, que causa mareig i confusió, i que s'utilitza per revertir un estat de somnolència excessiva induït per la quimioteràpia no és, de manera evident, una ajuda per dormir. És un fàrmac amb efectes reals sobre el sistema nerviós central, la direcció dels quals depèn de què més hi hagi a l'organisme.

Medicaments nocturns i respiració a la nit

Dues entrades de la informació de prescripció mereixen l'atenció de qualsevol persona que prengui blau de metilè al vespre juntament amb alguna altra substància.

La primera és la llista d'interaccions. La fitxa esmenta els ISRS, els IRSN, els IMAO, el bupropió, la buspirona, la clomipramina, la mirtazapina, el linezolid, els opioides i el dextrometorfà, i desaconsella prendre cap fàrmac serotoninèrgic durant les 72 hores posteriors a l'última dosi. Dos d'aquests es troben a les tauletes de nit. La mirtazapina és un antidepressiu sedant que habitualment es pren a la nit. El dextrometorfà és l'antitussigen dels preparats nocturns per al refredat i es ven sense recepta. Cap de les dues combinacions és teòrica: la fitxa registra casos de síndrome serotoninèrgica causats per productes de la classe del blau de metilè, i alguns van ser mortals. Un cas perioperatori publicat descriu un home de 67 anys en qui l'agitació, el clonus i la hipertèrmia només es van fer evidents quan es despertava de l'anestèsia general, després que se li hagués administrat blau de metilè durant l'operació.

La melatonina, les benzodiazepines, els fàrmacs Z com la zopiclona i la difenhidramina no són serotoninèrgics, de manera que la preocupació en aquests casos no és la síndrome serotoninèrgica. És allò que va mesurar l'estudi d'anestèsia: una sedació additiva a una dosi que ningú no ha caracteritzat.

La segona entrada és respiratòria. Entre les reaccions adverses comunicades per als productes de la classe del blau de metilè, la informació de prescripció enumera congestió nasal, dolor orofaringi, rinorrea i esternuts. Són notificacions espontànies sense dades d'incidència ni una via d'administració indicada, i són el tipus de canvi que podria manifestar-se com despertar-se amb la boca seca i la sensació d'haver respirat pel nas de manera diferent durant la nit. El relat d'un lector sobre un canvi sobtat cap a la respiració per la boca durant el son existeix en un fil de fòrum sense exploració, historial de medicació ni cap mesurament, cosa que només acredita que algú ho va comunicar, i res més.

Qualsevol persona el problema de son de la qual siguin els roncs, les pauses respiratòries observades per altres o una somnolència diürna prou intensa per adormir-se conduint hauria de centrar-se en la qüestió de l'apnea del son i no en un suplement. L'apnea es pot diagnosticar i tractar, i cap de les dades anteriors no l'aborda.

El material també és una variable aquí

Les dosis de tots els estudis anteriors eren quantitats mesurades d'un compost especificat procedent d'un fabricant farmacèutic, avalades per un certificat d'anàlisi. Un flascó d'un venedor no verificat no és això, i la diferència no és merament superficial. La designació USP és l'estàndard que un comprador pot comprovar, i el material que no hi compleix probablement és de grau tèxtil, que pot contenir impureses orgàniques com Azure B, dissolvents residuals i metalls pesants en concentracions que una especificació farmacèutica limita.

La majoria de venedors que descriuen un producte com a analitzat per tercers només comproven els metalls pesants i presenten aquest únic conjunt de proves com a compliment íntegre de l'estàndard. Blupreme analitza l'especificació USP completa: identitat, puresa, impureses orgàniques, dissolvents residuals, impureses elementals, residu de calcinació, límits microbians i endotoxines bacterianes. Cada lot s'envia amb un certificat d'anàlisi, i llegir-ne un correctament implica comprovar que el número de lot i el laboratori corresponen al flascó que teniu a la mà.

Res d'això crea un benefici per al son, i no és el motiu per prendre aquest compost. Si el preneu igualment, saber què hi ha a la càpsula és el mínim, i la referència de seguretat i la guia d'interaccions aborden les qüestions que cal plantejar-se abans de parlar de l'horari de presa.

En resum

Cap assaig aleatoritzat no ha mesurat el son durant el tractament amb blau de metilè. Les úniques entrades sobre el son en les dades aleatoritzades són línies d'esdeveniments adversos, i en la comparació de dosis més gran disponible la taxa d'insomni va ser del 2.7% amb 8 mg al dia, davant del 6.5% amb 200 mg al dia.

L'afirmació sobre els somnis vívids no té cap font publicada, i la literatura sobre la monoaminooxidasa prediu el contrari durant el tractament. La qüestió de prendre'l al matí o a la nit no s'ha comprovat mai, i una dosi oral arriba al màxim sanguini amb una mediana de 16 hores, més a prop de mitjanit que de l'hora de dinar per a qui la prengui a l'esmorzar. L'experiment de privació de son que circula com a evidència és un estudi de memòria en què no es va registrar el son, i l'únic informe en humans sobre la millora d'un trastorn del son correspon a un sol pacient, sense emmascarament, que rebia dos tractaments alhora.

La visió general de l'evidència en humans recull què estableixen realment aquests assaigs, la revisió sobre memòria i concentració analitza les variables cognitives més properes al son en els mateixos estudis, i la biblioteca de recerca indexa els articles que hi ha darrere de cada afirmació d'aquesta pàgina.