Metilensko plavo i san: šta su ispitivanja zabeležila, a šta niko nije merio

Jedan red u tabeli neželjenih događaja najveći je postojeći dokaz o snu za ovu grupu lekova. U 52-nedeljnom randomizovanom ispitivanju kod bihevioralne varijante frontotemporalne demencije, nesanicu je prijavilo 3 od 110 pacijenata koji su uzimali 8 mg dnevno i 7 od 108 koji su uzimali 200 mg dnevno. Autori navode nesanicu među neželjenim događajima čija je učestalost rasla sa dozom, uz anemiju, dijareju, mučninu, dizuriju, polakiuriju i povraćanje.

Dvadeset pet puta veća doza dovela je do približno dva i po puta više nesanice. To je slab signal u maloj tabeli, i pokazuje smer suprotan onome zbog kojeg većina ljudi pretražuje ovu temu.

Nijedno randomizovano ispitivanje metilenskog plavog, niti njegovog redukovanog oblika hidrometiltionin-mezilata, nije merilo san kao ishod. Pretragama za ovaj članak nije pronađena nijedna studija koja je koristila upitnik o snu, aktigrafiju ili noć u laboratoriji za ispitivanje sna. Postoji samo ono što je pacijent usput prijavio i što je kliničar usput kodirao, a to je slabiji instrument nego što zvuči.

Šta je zabeleženo u randomizovanim programima

Tri skupa podataka sadrže sve pronađene stavke povezane sa snom. Dva su randomizovana ispitivanja hidrometiltionina, redukovanog oblika istog fenotiazinskog jezgra stabilizovanog u obliku soli. Treći su američke informacije za propisivanje intravenskog proizvoda.

Dva detalja u drugom redu važnija su od brojeva. Prvo, kontrolna grupa je primala metiltioninijum-hlorid, isto jedinjenje koje se prodaje kao metilensko plavo, u dozi od 4 mg dva puta nedeljno, kao neaktivnu boju za urin, kako učesnici ne bi mogli da razlikuju dve grupe gledajući u WC šolju. Drugo, istraživač nije ocenio nijedan od osam slučajeva nesanice u grupama koje su primale aktivni lek kao povezan sa lekom. Tri slučaja somnolencije među 332 učesnika jesu tako ocenjena.

Neželjeni događaj nije merenje. To je ono što je neko pomenuo, zabeleženo drugačijim rečnikom od onog koji koristi čitalac, u populaciji ljudi sa neurodegenerativnom bolešću, od kojih mnogi uzimaju i sedative i antidepresive. Tumačiti „nije navedena” u trećem redu kao „ne javlja se” bilo bi pogrešno iz suprotnog razloga: 31 pacijent je dovoljno mali uzorak da se gotovo bilo šta propusti, a informacije za propisivanje jasno navode da odnos između izloženosti i odgovora, kao i između izloženosti i bezbednosti leka, nije poznat.

Odakle potiču tvrdnje o snu

Gotovo svaki članak, video i stranica proizvoda koji povezuju ovo jedinjenje sa snom na kraju upućuju na jedan rezultat. Godine 2007, Oxenkrug i saradnici merili su aktivnost monoaminooksidaze i indole u epifizi pacova nakon jedne supkutane doze.

Metilensko plavo bilo je reverzibilni kompetitivni inhibitor monoaminooksidaze tipa A pri Ki od oko 180 nanomola, a tipa B pri oko 1,400 nanomola, uz približno osmostruko veći afinitet prema obliku A. Po pet pacova u grupi, 10 mg/kg pod kožu, epifize izvađene 90 minuta kasnije. Melatonin je porastao sa 0.17 na 0.71 nanograma po žlezdi. N-acetilserotonin, neposredni prekursor melatonina, porastao je sa vrednosti ispod granice detekcije na 0.86. Serotonin u epifizi porastao je sa 79 na 118, a 5-HIAA, proizvod razgradnje, pao je sa 10.9 na 4.1.

Obrazloženje koje sledi hemijski je utemeljeno. Serotonin je sirovina za melatonin, a noradrenalin pokreće korak acetilacije koji pretvara serotonin u N-acetilserotonin. Ako se blokira enzim koji razgrađuje oba, epifiza tokom svetle faze ima više sirovine, a pri nastupanju tamne faze više dostupnog prekursora.

To je, međutim, veoma daleko od toga da osoba bolje spava. Meren je sadržaj žlezde anestezirane životinje u jednom trenutku, a ništa u tom dizajnu ne beleži koliko dugo je pacov spavao, koliko brzo je zaspao ili kako se osećao sledećeg jutra. Rad je napisan o antidepresivnim mehanizmima, a u diskusiji se predlaže da bi povećanje dnevnog melatonina moglo da koriguje pomeren cirkadijalni ritam kod pacijenata sa depresijom. To je hipoteza iz odeljka za diskusiju i upravo je ona izvor tvrdnje o snu.

Tvrdnja o živopisnim snovima nema objavljen izvor

Pretragama za ovaj članak nije pronađen nijedan prikaz slučaja, serija slučajeva, zapis iz ispitivanja niti studija u kojoj je metilensko plavo povezano sa živopisnim snovima, noćnim morama ili promenjenim prisećanjem snova. Ta tvrdnja postoji u diskusijama na forumima, ne u literaturi.

Dokazi za ovu grupu lekova tokom terapije ukazuju na suprotan smer. Kada su klorgilin i pargilin, selektivni inhibitori monoaminooksidaze tipa A i B, davani četiri nedelje pacijentima sa afektivnim poremećajima, REM san je bio gotovo potpuno potisnut, a ukupno vreme spavanja se smanjilo. Sistematski pregled antidepresiva i sanjanja, koji obuhvata 21 kliničku studiju i 25 prikaza slučaja, pokazao je da učestalost prisećanja snova opada uz fenelzin, klasični inhibitor monoaminooksidaze. Noćne more u toj literaturi pojavljuju se tokom obustavljanja leka, kada se REM san povratno pojačava, a ne dok se lek uzima.

Dakle, mehanizam koji se obično navodi kao razlog za živopisne snove u uobičajenom slučaju predviđa manje REM sna i slabije prisećanje snova, uz neprijatno povratno pojačanje kada se terapija prekine. Nije ispitano da li metilensko plavo izaziva bilo šta od toga kod ljudi. Njegova inhibicija je reverzibilna, daleko je slabiji inhibitor od fenelzina, a studije na ljudima koje bi odgovorile na to pitanje nikada nisu sprovedene.

Tvrdnja o džet legu ipak ima stvarno poreklo

Iza nje stoji jedan rad. Oxenkrug i Requintina napravili su model džet lega kod pacova pomeranjem svetlosnog ciklusa, a zatim su merili serotonin, N-acetilserotonin i melatonin u epifizi tečnom hromatografijom visokih performansi sa fluorescentnom detekcijom.

Prijavljena su dva nalaza. Injekcije melatonina na početku novog tamnog perioda ubrzale su oporavak ritmova N-acetilserotonina i melatonina. A N-acetilserotonin i metilensko plavo, opisano u radu kao inhibitor monoaminooksidaze A, ublažili su svetlošću izazvan poremećaj N-acetilserotonina, ali ne i melatonina.

Pročitajte to pažljivo. U životinjskom modelu upravo one situacije na koju se tvrdnja odnosi, metilensko plavo promenilo je jedan pokazatelj prekursora, ali nije promenilo ritam melatonina. Zaključci samog rada odnose se na to koje je vreme dolaska poželjnije pri letu na istok i kako treba odrediti vreme primene melatonina. Rad ne predlaže metilensko plavo kao terapiju za džet leg i nijedna studija na ljudima nije ga ispitala u tu svrhu.

Uskraćivanje sna kod miševa nije merenje sna

Eksperiment koji se najčešće navodi kao dokaz da metilensko plavo pomaže kod uskraćivanja sna nije merio san. Marzabadi i saradnici smestili su 60 mužjaka miševa BALB/c u modifikovanu postavku sa više platformi, u kojoj je životinja na uskoj platformi prinuđena da ostane budna, i uporedili kontrolnu grupu na širokoj platformi sa životinjama kojima je uskraćen san, grupom koja je primala samo metilensko plavo, grupom koja je primala samo pulsni laser od 810 nanometara i grupom koja je primala njihovu kombinaciju.

Metilensko plavo ubrizgavano je u dozi od 0.5 mg/kg tokom deset uzastopnih dana pre početka uskraćivanja sna, uz primenu lasera svakog drugog dana. Učenje i pamćenje procenjivani su pomoću T-lavirinta, testa socijalne interakcije i kutije za testiranje izbegavanja, a nakon toga mereni su nivoi PSD-95, GAP-43 i sinaptofizina u hipokampusu.

Uskraćivanje sna smanjilo je učestalost alternacije, društvenost, sklonost ka socijalnoj novini i indeks pamćenja. Nijedan pojedinačni tretman nije poništio većinu tih promena. Kombinacija jeste, a povećala je i sva tri sinaptička markera. Nalaz je da je kombinacija primenjena pre uskraćivanja sna zaštitila pamćenje kod životinja čiji je san bio poremećen. Uskraćivanje sna je štetni faktor u dizajnu eksperimenta, ne ishod. Nisu beleženi latencija uspavljivanja, trajanje sna ni arhitektura sna, pa tumačenje ovog rada kao dokaza o tome koliko dobro neko spava izvrće ono što je zapravo mereno.

Ujutru ili uveče: brojevi ne daju odgovor

Saveti o vremenu uzimanja ponavljaju se sa sigurnošću, a nikada nisu ispitani. Nijedno ispitivanje nije uporedilo jutarnje sa večernjim doziranjem, ni u jednoj populaciji, ni za jedan ishod povezan sa snom.

Ono što jeste mereno jeste koliko se sporo jedinjenje kreće kroz organizam. U studiji pojedinačne doze kod zdravih dobrovoljaca, 200 mg uzetih oralno nakon pripreme creva proizvelo je koncentracije u krvi koje su rasle dvanaest sati i dostigle maksimum pri medijani od 16 sati. Poluvreme eliminacije kretalo se od 14 do 27 sati pri toj dozi i od 6 do 26 sati pri 400 mg. Intravenski proizvod iz informacija za propisivanje ima poluvreme eliminacije od oko 24 sata, a oko 40% izlučuje se nepromenjeno urinom, uz znatno veću izloženost kod oštećene funkcije bubrega.

Oralna doza uzeta uz doručak zato dostiže svoj izmereni maksimum oko ponoći. O tome vredi razmisliti, jer dva često ponavljana saveta zavise od pretpostavke da to nije tačno. „Uzmite ga ujutru da ne remeti san” pretpostavlja da je dejstvo prošlo do odlaska na spavanje. „Uzmite ga uveče jer brzo prestaje da deluje” pretpostavlja suprotno. Jedina dostupna farmakokinetička studija na ljudima ne podržava kratkotrajno večernje dejstvo, a eksperiment na pacovima iza priče o melatoninu govori u prilog doziranju na početku svetlog perioda iz sasvim drugog razloga: radi povećanja dnevnog prekursora melatonina. Postoji zaseban vodič o tome koliko dugo jedinjenje ostaje u organizmu ako su podaci o eliminaciji ono zbog čega ste ovde.

Iskren odgovor na pitanje o vremenu uzimanja jeste da niko ne zna, a izmerene koncentracije ne daju osnovu da se tvrdi drugačije.

Jedini izveštaj o promeni poremećaja spavanja kod čoveka

Pronađena je tačno jedna publikacija o primeni metilenskog plavog kod osobe sa poremećajem spavanja, i to je prikaz jednog slučaja.

Prikaz slučaja iz 2021. u časopisu Cureus opisuje 15-godišnjeg mladića sa Kleine-Levinovim sindromom, retkim stanjem ponavljanih epizoda hipersomnije koje traju od nekoliko dana do nekoliko nedelja, praćenih konfuzijom, derealizacijom i promenjenim ponašanjem. Tri godine lečen je litijumom, a modafinil, metilprednizolon, atipični antipsihotici i amantadin nisu doveli do poboljšanja. Sa 18 godina ušao je u epizodu koja je trajala gotovo šest meseci. Uz saglasnost roditelja, dobijao je 10 mg metilenskog plavog oralno jedan sat pre večernje intranazalne primene crvenog svetla od 633 nanometra tokom 25 minuta, pri 11.4 džula po kvadratnom centimetru. U roku od nedelju dana hipersomnija i simptomi u ponašanju su se povukli. Dve godine kasnije nije imao recidiv i nije uzimao druge lekove.

Autori sami navode ograničenje: jedan ispitanik, bez longitudinalnog dizajna, a poznato je da epizode Kleine-Levinovog sindroma tokom godina postaju ređe, zbog čega je nemoguće pripisati remisiju terapiji. Postoji i drugo ograničenje koje ne naglašavaju. Istovremeno su primenjene dve intervencije, a jedna od njih bila je crveno svetlo usmereno u nosnu šupljinu, uz jedinjenje čija celokupna fotodinamska primena zavisi od aktiviranja svetlošću. Čitalac ne može da razdvoji uticaj boje, svetla i protoka vremena, a izveštaj nije razlog da se metilensko plavo proba za problem sa spavanjem.

Smer za koji postoje podaci na ljudima jeste sedacija

Tamo gde postoje merenja centralnog nervnog sistema kod ljudi, ona uglavnom ukazuju na sedaciju, a ne na budnost.

Studija iz 2008. u časopisu Anaesthesia uporedila je 11 pacijenata koji su prethodno primili metilensko plavo sa 11 uparenih kontrolnih pacijenata tokom uvoda u anesteziju i operacije, koristeći bispektralni indeks i infuziju propofola sa ciljno kontrolisanom koncentracijom. Pri predviđenoj koncentraciji propofola na mestu dejstva od 2 mikrograma po mililitru, skorovi sedacije i vrednosti indeksa bili su značajno niži u tretiranoj grupi. Tokom operacije, pacijentima koji su prethodno primili metilensko plavo bilo je potrebno u proseku 50% manje propofola za postizanje iste dubine anestezije. Rad počinje napomenom da su odloženo buđenje iz anestezije i neurološki poremećaji već bili prijavljeni kod pacijenata podvrgnutih operaciji paratireoidnih žlezda koji su prethodno dobili metilensko plavo, a završava se savetom da se doza pažljivo titrira kad god se lek daje infuzijom perioperativno.

Informacije za propisivanje govore isto, samo drugim rečima. Terapija može izazvati konfuziju, vrtoglavicu i smetnje vida, a pacijentima se savetuje da izbegavaju vožnju ili rad sa opasnim mašinama dok se te smetnje ne povuku — uputstvo koje nema očiglednu vezu sa jedinjenjem koje se prodaje kao pomoć za spavanje.

Zatim postoji primena koja zaista leči stanje nalik spavanju. Ifosfamid, lek za hemoterapiju, može izazvati encefalopatiju čija su glavna obeležja teška somnolencija, agitacija i konfuzija, uz napredovanje do kome. Metilensko plavo jedna je od terapija koje se primenjuju za to stanje. U pregledu 24 slučaja u MD Anderson Cancer Center, 20 pacijenata dobilo je metilensko plavo i simptomi su se povukli kod 19, uz ponovno javljanje kod tri od pet pacijenata kojima je ifosfamid kasnije ponovo dat dok su metilensko plavo primali preventivno.

Lek koji produbljuje anesteziju, izaziva vrtoglavicu i konfuziju i koristi se za poništavanje stanja prekomerne pospanosti izazvanog hemoterapijom nije očigledno sredstvo za pomoć pri spavanju. To je lek sa stvarnim dejstvima na centralni nervni sistem, čiji smer zavisi od toga šta se još primenjuje.

Lekovi koji se uzimaju uveče i disanje tokom noći

Dve stavke u informacijama za propisivanje zaslužuju pažnju svakoga ko uveče uzima metilensko plavo uz nešto drugo.

Prva je spisak interakcija. Uputstvo navodi SSRI, SNRI, MAOI, bupropion, buspiron, klomipramin, mirtazapin, linezolid, opioide i dekstrometorfan, i savetuje da se nijedan serotonergički lek ne uzima u roku od 72 sata nakon poslednje doze. Dva od njih nalaze se na noćnim ormarićima. Mirtazapin je sedativni antidepresiv koji se često uzima uveče. Dekstrometorfan je sredstvo za suzbijanje kašlja u preparatima protiv prehlade za noćnu upotrebu i prodaje se bez recepta. Nijedna kombinacija nije samo teorijska: uputstvo beleži slučajeve serotoninskog sindroma uz proizvode iz grupe metilenskog plavog, a neki su bili smrtonosni. Objavljen perioperativni slučaj opisuje 67-godišnjeg muškarca kod kojeg su agitacija, klonus i hipertermija postali očigledni tek tokom buđenja iz opšte anestezije, nakon što je metilensko plavo dato tokom operacije.

Melatonin, benzodiazepini, Z-lekovi poput zopiklona i difenhidramin nisu serotonergički, pa zabrinutost u tom slučaju nije serotoninski sindrom. U pitanju je ono što je merila studija anestezije: aditivna sedacija pri dozi koju niko nije okarakterisao.

Druga stavka odnosi se na disanje. Među neželjenim reakcijama prijavljenim za proizvode iz grupe metilenskog plavog, informacije za propisivanje navode zapušenost nosa, orofaringealni bol, rinoreju i kijanje. To su spontani izveštaji bez podataka o učestalosti i bez navedenog puta primene, a predstavljaju vrstu promene koja bi mogla da se ispolji kao buđenje sa suvim ustima i osećajem da je disanje kroz nos tokom noći bilo drugačije. Jedno iskustvo čitaoca o iznenadnom prelasku na disanje na usta tokom spavanja postoji u temi na forumu, bez pregleda, istorije uzimanja lekova ili bilo kakvog merenja, što potvrđuje samo da je neko to prijavio i ništa više.

Svako čiji je problem sa snom hrkanje, zastoji u disanju koje je neko primetio ili dnevna pospanost toliko jaka da zaspi za volanom trebalo bi da razmotri pitanje apneje u snu, a ne suplement. Apneja se može dijagnostikovati i lečiti, a nijedan od navedenih dokaza ne odnosi se na nju.

I sam materijal je ovde promenljiva

Doze u svakoj navedenoj studiji bile su izmerene količine tačno određenog jedinjenja farmaceutskog proizvođača, potkrepljene sertifikatom analize. Bočica od neproverenog prodavca nije isto, a razlika nije kozmetička. Oznaka USP predstavlja standard koji kupac može da proveri, a materijal koji mu ne odgovara verovatno je tekstilnog kvaliteta i može sadržati organske nečistoće poput Azure B, rezidualne rastvarače i teške metale na nivoima koje farmaceutska specifikacija ograničava.

Većina prodavaca koji proizvod opisuju kao testiran od strane nezavisne laboratorije proverava samo teške metale i taj jedan panel predstavlja kao potpunu usaglašenost. Blupreme testira kompletnu USP specifikaciju: identitet, čistoću, organske nečistoće, rezidualne rastvarače, elementarne nečistoće, ostatak nakon žarenja, mikrobiološke granice i bakterijske endotoksine. Svaka serija isporučuje se sa sertifikatom analize, a njegovo pravilno čitanje podrazumeva proveru da broj serije i laboratorija odgovaraju bočici koju držite u ruci.

Ništa od toga ne stvara korist za san i nije razlog za uzimanje ovog jedinjenja. Ako ga ipak uzimate, znati šta je u kapsuli predstavlja minimum, a pregled bezbednosti i vodič kroz interakcije obrađuju pitanja koja prethode svakoj raspravi o vremenu uzimanja.

Zaključak

Nijedno randomizovano ispitivanje nije merilo san tokom terapije metilenskim plavim. Jedine stavke o snu u randomizovanim podacima jesu redovi o neželjenim događajima, a u najvećem dostupnom poređenju doza učestalost nesanice bila je 2.7% pri 8 mg dnevno naspram 6.5% pri 200 mg dnevno.

Tvrdnja o živopisnim snovima nema objavljen izvor, a literatura o monoaminooksidazi predviđa suprotno tokom terapije. Pitanje jutarnjeg naspram večernjeg uzimanja nikada nije ispitano, a oralna doza dostiže maksimum u krvi pri medijani od 16 sati, što je bliže ponoći nego ručku za svakoga ko je uzima uz doručak. Eksperiment sa uskraćivanjem sna koji se širi kao dokaz zapravo je studija pamćenja u kojoj san uopšte nije beležen, a jedini izveštaj o poboljšanju poremećaja spavanja kod čoveka odnosi se na jednog pacijenta koji je znao koju terapiju prima i istovremeno je dobijao dva tretmana.

Pregled dokaza na ljudima objedinjuje ono što ova ispitivanja zaista utvrđuju, pregled pamćenja i koncentracije razmatra kognitivne ishode koji su u istim studijama najbliži snu, a biblioteka istraživanja indeksira radove na kojima se zasniva svaka tvrdnja na ovoj stranici.