Bluja e metilenit dhe gjumi: çfarë regjistruan provat klinike dhe çfarë nuk mati askush

Një rresht i vetëm në një tabelë të ngjarjeve të padëshiruara përbën provën më të rëndësishme që ekziston për gjumin lidhur me këtë familje barnash. Në një provë të randomizuar 52-javore për variantin sjellor të demencës frontotemporale, pagjumësia u raportua nga 3 prej 110 pacientëve që merrnin 8 mg në ditë dhe nga 7 prej 108 që merrnin 200 mg në ditë. Autorët e rendisin pagjumësinë ndër ngjarjet e padëshiruara që u shtuan me dozën, krahas anemisë, diarresë, të përzierave, dizurisë, polakiurisë dhe të vjellave.

Një dozë njëzet e pesë herë më e lartë solli rreth dy herë e gjysmë më shumë pagjumësi. Ky është një sinjal i vogël në një tabelë të vogël dhe shkon në drejtim të kundërt me arsyen për të cilën shumica e njerëzve kërkojnë për këtë temë.

Asnjë provë e randomizuar e blusë së metilenit, apo e formës së saj të reduktuar, mesilatit të hidrometiltioninës, nuk e ka matur gjumin si rezultat. Kërkimet për këtë artikull nuk gjetën asnjë studim që të përdorte një pyetësor për gjumin, aktigrafi ose një natë në laboratorin e gjumit. Ajo që ekziston është çfarë një pacient rastisi të raportonte dhe një mjek rastisi të kodonte, një instrument matës më i dobët nga sa tingëllon.

Çfarë regjistruan programet e randomizuara

Tri grupe të dhënash përmbajnë të gjitha të dhënat e gjetura që lidhen me gjumin. Dy janë prova të randomizuara të hidrometiltioninës, forma e reduktuar e të njëjtit skelet fenotiazinik, e stabilizuar si kripë. I treti është informacioni i përshkrimit të produktit intravenoz në SHBA.

Dy hollësi në rreshtin e dytë kanë më shumë rëndësi se numrat. Së pari, grupi i kontrollit merrte klorur metiltioniniumi, të njëjtin përbërës që shitet si blu metileni, në sasinë 4 mg dy herë në javë, si ngjyrues joaktiv i urinës, në mënyrë që pjesëmarrësit të mos i dallonin dy grupet duke parë ujin e tualetit. Së dyti, asnjë nga tetë rastet e pagjumësisë në grupet aktive nuk u vlerësua nga studiuesi si i lidhur me barin. Tri raste somnolence nga 332 u vlerësuan si të tilla.

Një ngjarje e padëshiruar nuk është matje. Është diçka që dikush e përmendi, e regjistruar me një fjalor ndryshe nga ai që përdor lexuesi, në një popullatë njerëzish me një sëmundje neurodegjenerative, shumë prej të cilëve merrnin edhe qetësues dhe antidepresivë. Ta lexosh shprehjen “nuk renditet” në rreshtin e tretë si “nuk ndodh” do të ishte gabim për arsyen e kundërt: 31 pacientë janë një kampion aq i vogël sa mund të mos zbulojë pothuajse asgjë, dhe informacioni i përshkrimit thotë qartë se marrëdhëniet ekspozim–përgjigje dhe ekspozim–siguri për këtë bar nuk njihen.

Nga vijnë pretendimet për gjumin

Pothuajse çdo artikull, video dhe faqe produkti që e lidh këtë përbërës me gjumin përfundimisht i referohet një rezultati të vetëm. Në vitin 2007, Oxenkrug dhe kolegët matën aktivitetin e monoaminë oksidazës dhe indolet pineale te minjtë pas një doze të vetme nënlëkurore.

Bluja e metilenit ishte një frenues konkurrues i kthyeshëm i monoaminë oksidazës së tipit A me një Ki prej rreth 180 nanomolësh, dhe i tipit B me rreth 1,400 nanomolë, afërsisht një preferencë tetëfish për formën A. Pesë minj për grup, 10 mg/kg nën lëkurë, gjëndrat pineale u hoqën 90 minuta më vonë. Melatonina u rrit nga 0.17 në 0.71 nanogramë për gjëndër. N-acetilserotonina, pararendësi i drejtpërdrejtë i melatoninës, kaloi nga nën kufirin e zbulimit në 0.86. Serotonina pineale u rrit nga 79 në 118, ndërsa 5-HIAA, produkti i zbërthimit, u ul nga 10.9 në 4.1.

Arsyetimi që vijon është kimikisht i saktë. Serotonina është lënda e parë për melatoninën, dhe noradrenalina nxit hapin e acetilimit që e shndërron serotoninën në N-acetilserotoninë. Nëse bllokohet enzima që i zbërthen të dyja, gjëndra pineale ka më shumë lëndë të parë gjatë fazës së dritës dhe më shumë pararendës në dispozicion kur vjen faza e errësirës.

Por kjo është edhe shumë larg nga të treguarit se një person fle më mirë. Matja tregon përmbajtjen e një gjëndre në një kafshë të anestezuar në një çast të vetëm, dhe asgjë në atë model eksperimental nuk regjistron sa gjatë fjeti një mi, sa shpejt e zuri gjumi apo si u ndie mëngjesin pasues. Punimi u shkrua për mekanizmat antidepresivë, dhe diskutimi i tij propozon se rritja e melatoninës gjatë ditës mund të korrigjojë një ritëm cirkadian të zhvendosur te pacientët me depresion. Kjo është një hipotezë në seksionin e diskutimit dhe është burimi i pretendimit për gjumin.

Pretendimi për ëndrrat e gjalla nuk ka burim të botuar

Kërkimet për këtë artikull nuk gjetën asnjë raport rasti, asnjë seri rastesh, asnjë të dhënë nga provat klinike dhe asnjë studim në të cilin bluja e metilenit lidhej me ëndrra të gjalla, makthe apo ndryshime në kujtimin e ëndrrave. Pretendimi ekziston në diskutime në internet, jo në literaturën shkencore.

Provat për këtë klasë barnash tregojnë të kundërtën gjatë trajtimit. Kur klorgilina dhe pargilina, frenues selektivë të monoaminë oksidazës së tipeve A dhe B, u dhanë për katër javë pacientëve me çrregullime afektive, gjumi REM u shtyp pothuajse plotësisht dhe koha totale e gjumit u ul. Një rishikim sistematik i antidepresivëve dhe ëndrrave, që përfshinte 21 studime klinike dhe 25 raporte rastesh, zbuloi se shpeshtësia e kujtimit të ëndrrave bie gjatë marrjes së fenelzinës, frenuesit klasik të monoaminë oksidazës. Makthet në atë literaturë shfaqen gjatë ndërprerjes, kur gjumi REM rikthehet me intensitet të shtuar, jo gjatë marrjes së barit.

Pra, mekanizmi që zakonisht përmendet si arsye për ëndrrat e gjalla parashikon më pak gjumë REM dhe më pak kujtim të ëndrrave në rastin e zakonshëm, me një rikthim të pakëndshëm pas ndërprerjes. Nuk është testuar nëse bluja e metilenit bën njërën apo tjetrën te një person. Frenimi i saj është i kthyeshëm, ajo është një frenuese shumë më e dobët se fenelzina, dhe studimet te njerëzit që do t'i përgjigjeshin pyetjes nuk u kryen kurrë.

Pretendimi për çrregullimin nga ndryshimi i zonës kohore ka një origjinë të vërtetë

Pas tij qëndron një punim. Oxenkrug dhe Requintina krijuan një model të çrregullimit nga ndryshimi i zonës kohore te minjtë duke zhvendosur ciklin e dritës, pastaj matën serotoninën, N-acetilserotoninën dhe melatoninën pineale me kromatografi të lëngshme me performancë të lartë dhe zbulim me fluoreshencë.

U raportuan dy gjetje. Injeksionet e melatoninës në fillim të një periudhe të re errësire përshpejtuan rikuperimin e ritmeve të N-acetilserotoninës dhe melatoninës. Ndërsa N-acetilserotonina dhe bluja e metilenit, e përshkruar në punim si frenuese e monoaminë oksidazës A, zbutën çrregullimin e N-acetilserotoninës të shkaktuar nga drita, por jo atë të melatoninës.

Lexojeni me kujdes. Në modelin shtazor të pikërisht situatës për të cilën bëhet pretendimi, bluja e metilenit ndryshoi një tregues pararendës dhe nuk ndryshoi ritmin e melatoninës. Përfundimet e vetë punimit lidhen me orarin e preferueshëm të mbërritjes në një fluturim drejt lindjes dhe me kohën kur duhet marrë melatonina. Ai nuk e propozon blunë e metilenit si trajtim për çrregullimin nga ndryshimi i zonës kohore, dhe asnjë studim te njerëzit nuk e ka testuar si të tillë.

Privimi nga gjumi te minjtë nuk është matje e gjumit

Eksperimenti që citohet më shpesh si provë se bluja e metilenit ndihmon në rast privimi nga gjumi nuk e mati gjumin. Marzabadi dhe kolegët vendosën 60 minj meshkuj BALB/c në një sistem të modifikuar me platforma të shumta, ku një kafshë e vendosur në një platformë të ngushtë detyrohet të qëndrojë zgjuar, dhe krahasuan një grup kontrolli me platformë të gjerë me kafshë të privuara nga gjumi, me vetëm blu metileni, me vetëm një lazer pulsues 810-nanometërsh dhe me kombinimin e të dyjave.

Bluja e metilenit u injektua në sasinë 0.5 mg/kg për dhjetë ditë radhazi para fillimit të privimit, ndërsa lazeri u aplikua një ditë po, një ditë jo. Të mësuarit dhe kujtesa u vlerësuan me një labirint në formë T-je, një test ndërveprimi shoqëror dhe një kuti me dy ndarje për testim sjellor; më pas u matën nivelet hipokampale të PSD-95, GAP-43 dhe sinaptofizinës.

Privimi nga gjumi uli normat e alternimit, shoqërueshmërinë, interesin për individë të rinj dhe indeksin e kujtesës. Asnjëri nga trajtimet më vete nuk riktheu shumicën e këtyre treguesve. Kombinimi e bëri këtë dhe rriti të tre treguesit sinaptikë. Gjetja është se një kombinim i dhënë paraprakisht mbrojti kujtesën te kafshët të cilave u ishte ndërprerë gjumi. Në modelin eksperimental, privimi është dëmtimi, jo rezultati. Nuk u regjistrua as koha deri në zënien e gjumit, as kohëzgjatja e gjumit, as arkitektura e tij, dhe ta lexosh punimin si provë se sa mirë fle dikush përmbys atë që ai mati.

Në mëngjes apo në mbrëmje: shifrat nuk e zgjidhin çështjen

Këshillat për kohën e marrjes përsëriten me siguri dhe nuk janë testuar kurrë. Asnjë provë klinike nuk ka krahasuar marrjen në mëngjes me marrjen në mbrëmje, në asnjë popullatë, për asnjë rezultat të lidhur me gjumin.

Ajo që është matur është sa ngadalë lëviz përbërësi në organizëm. Në një studim me dozë të vetme te vullnetarë të shëndetshëm, 200 mg të marra nga goja pas përgatitjes së zorrëve prodhuan përqendrime në gjak që u rritën për dymbëdhjetë orë dhe arritën kulmin me një medianë prej 16 orësh. Gjysmëjeta varionte nga 14 deri në 27 orë në atë dozë dhe nga 6 deri në 26 orë në 400 mg. Produkti intravenoz në informacionin e përshkrimit ka një gjysmëjetë prej rreth 24 orësh, dhe rreth 40% ekskretohet i pandryshuar në urinë, me ekspozim që rritet ndjeshëm kur funksioni i veshkave është i dëmtuar.

Prandaj, një dozë nga goja e marrë gjatë mëngjesit arrin kulmin e matur rreth mesnatës. Kjo meriton vëmendje, sepse dy këshilla që qarkullojnë gjerësisht mbështeten te supozimi se kjo nuk është e vërtetë. “Merre në mëngjes që të mos të prishë gjumin” supozon një efekt që ka kaluar deri në kohën e fjetjes. “Merre në mbrëmje sepse efekti i kalon shpejt” supozon të kundërtën. I vetmi studim farmakokinetik i disponueshëm te njerëzit nuk mbështet një efekt të shkurtër në mbrëmje, ndërsa eksperimenti te minjtë pas historisë së melatoninës argumenton për marrjen në fillim të periudhës së dritës për një arsye krejt tjetër: rritjen e pararendësit të melatoninës gjatë ditës. Ka një udhëzues të veçantë për sa gjatë qëndron përbërësi në trup nëse keni ardhur për shifrat e eliminimit.

Përgjigjja e sinqertë për pyetjen e kohës së marrjes është se askush nuk e di, dhe përqendrimet e matura nuk na lejojnë të pretendojmë të kundërtën.

I vetmi raport te njerëzit për ndryshimin e një çrregullimi të gjumit

U gjet saktësisht një botim te njerëzit në të cilin bluja e metilenit iu dha dikujt me një çrregullim të gjumit, dhe ai përshkruan një rast të vetëm.

Një raport rasti i vitit 2021 në Cureus përshkruan një djalë 15-vjeçar me sindromën Kleine-Levin, një gjendje e rrallë me episode të përsëritura hipersomnie që zgjasin nga disa ditë në disa javë, të shoqëruara me konfuzion, derealizim dhe ndryshime të sjelljes. Ai ishte trajtuar për tre vjet me litium, ndërsa modafinili, metilprednizoloni, antipsikotikët atipikë dhe amantadina nuk kishin sjellë përmirësim. Në moshën 18-vjeçare, ai hyri në një episod që zgjati pothuajse gjashtë muaj. Me pëlqimin e prindërve, iu dhanë 10 mg blu metileni nga goja një orë para 25 minutave dritë të kuqe intranazale çdo natë, në 633 nanometra, 11.4 xhaulë për centimetër katror. Brenda një jave, hipersomnia dhe simptomat e sjelljes u zhdukën. Dy vjet më vonë nuk kishte pasur rikthim dhe nuk merrte asnjë bar tjetër.

Autorët e shprehin vetë kufizimin: një subjekt, jo studim longitudinal, dhe dihet se episodet Kleine-Levin bëhen më të rralla me kalimin e viteve, gjë që e bën të pamundur t'ia atribuosh remisionin trajtimit. Ka një kufizim të dytë që ata nuk e theksojnë. Ekspozimi përfshinte dy ndërhyrje njëkohësisht, dhe njëra prej tyre ishte dritë e kuqe e dhënë në zgavrën e hundës krahas një përbërësi, përdorimi fotodinamik i të cilit varet tërësisht nga aktivizimi prej dritës. Lexuesi nuk mund të ndajë ndikimin e ngjyruesit nga ai i dritës apo nga kalimi i kohës, dhe raporti nuk është arsye për të provuar blunë e metilenit për një problem gjumi.

Drejtimi për të cilin ka të dhëna te njerëzit është sedacioni

Aty ku ekzistojnë matje të sistemit nervor qendror te njerëzit, ato kryesisht tregojnë sedacion dhe jo vigjilencë.

Një studim i vitit 2008 në Anaesthesia krahasoi 11 pacientë të trajtuar paraprakisht me blu metileni me 11 kontrolle të përputhura gjatë induksionit të anestezisë dhe operacionit, duke përdorur indeksin bispektral dhe një infuzion propofoli të kontrolluar sipas objektivit. Në një përqendrim të parashikuar të propofolit në vendin e veprimit prej 2 mikrogramësh për mililitër, pikët e sedacionit dhe vlerat e indeksit ishin ndjeshëm më të ulëta në grupin e trajtuar. Gjatë operacionit, pacientëve të trajtuar paraprakisht iu desh mesatarisht 50% më pak propofol për të arritur të njëjtën thellësi anestezie. Punimi nis duke vënë në dukje se zgjimi i vonuar nga anestezia dhe çrregullimet neurologjike ishin raportuar tashmë te pacientët që i nënshtroheshin kirurgjisë së paratiroideve dhe kishin marrë blu metileni paraprakisht, dhe përfundon duke këshilluar titrim të kujdesshëm sa herë që bari jepet me infuzion në periudhën perioperative.

Informacioni i përshkrimit thotë të njëjtën gjë me fjalë të tjera. Trajtimi mund të shkaktojë konfuzion, marramendje dhe çrregullime të shikimit, dhe pacientëve u këshillohet të shmangin drejtimin e automjetit ose përdorimin e makinerive të rrezikshme derisa këto të jenë zhdukur, një udhëzim pa ndonjë lidhje të dukshme me një përbërës që shitet si ndihmues për gjumin.

Pastaj është përdorimi që trajton vërtet një gjendje të ngjashme me gjumin. Ifosfamidi, një bar kimioterapie, mund të shkaktojë një encefalopati me tipare përcaktuese somnolencën e rëndë, agjitacionin dhe konfuzionin, që mund të përparojë në komë. Bluja e metilenit është një nga trajtimet që jepen për të. Në një rishikim të 24 rasteve në MD Anderson Cancer Center, 20 pacientë morën blu metileni dhe simptomat u zhdukën te 19 prej tyre, me rikthim te tre nga pesë pacientët të cilëve më vonë iu dha sërish ifosfamid ndërsa merrnin blu metileni në mënyrë parandaluese.

Një bar që thellon anestezinë, shkakton marramendje dhe konfuzion dhe përdoret për të kthyer mbrapsht një gjendje përgjumjeje të tepruar të shkaktuar nga kimioterapia nuk është qartësisht një ndihmues për gjumin. Është një bar me efekte reale në sistemin nervor qendror, drejtimi i të cilave varet nga çfarë tjetër po merret njëkohësisht.

Barnat e natës dhe frymëmarrja gjatë natës

Dy të dhëna në informacionin e përshkrimit meritojnë vëmendjen e kujtdo që merr blu metileni në mbrëmje bashkë me diçka tjetër.

E para është lista e ndërveprimeve. Etiketa përmend SSRI-të, SNRI-të, MAOI-të, bupropionin, buspironin, klomipraminën, mirtazapinën, linezolidin, opioidet dhe dekstrometorfanin, dhe këshillon të mos merret asnjë bar serotonergjik brenda 72 orëve pas dozës së fundit. Dy prej tyre gjenden në komodinat pranë shtratit. Mirtazapina është një antidepresiv sedativ që merret zakonisht natën. Dekstrometorfani është frenuesi i kollës në preparatet e natës për ftohjen dhe shitet pa recetë. Asnjëri kombinim nuk është thjesht teorik: etiketa regjistron raste të sindromës serotoninergjike nga produktet e klasës së blusë së metilenit, dhe disa prej tyre përfunduan me vdekje. Një rast perioperativ i botuar përshkruan një burrë 67-vjeçar, agjitacioni, klonusi dhe hipertermia e të cilit u bënë të dukshme vetëm kur po zgjohej nga anestezia e përgjithshme, pasi i ishte dhënë blu metileni gjatë operacionit.

Melatonina, benzodiazepinat, barnat Z si zopikloni dhe difenhidramina nuk janë serotonergjike, prandaj shqetësimi në këto raste nuk është sindroma serotoninergjike. Është ai që mati studimi i anestezisë: sedacioni shtesë në një dozë që askush nuk e ka karakterizuar.

E dhëna e dytë lidhet me frymëmarrjen. Ndër reaksionet e padëshiruara të raportuara për produktet e klasës së blusë së metilenit, informacioni i përshkrimit rendit bllokimin e hundës, dhimbjen orofaringeale, rrjedhjen e hundës dhe teshtitjen. Këto janë raportime spontane pa të dhëna për shpeshtësinë dhe pa rrugë administrimi të deklaruar, dhe janë lloji i ndryshimit që mund të shfaqet si zgjim me gojë të thatë dhe ndjesinë se frymëmarrja përmes hundës ka qenë ndryshe gjatë natës. Një rrëfim lexuesi për një kalim të papritur në frymëmarrje përmes gojës gjatë gjumit ekziston në një diskutim forumi pa ekzaminim, pa historik të barnave dhe pa asnjë matje, çka vërteton vetëm se është bërë një raportim dhe asgjë më shumë.

Kushdo që ka si problem gjumi gërhitjen, ndërprerje të frymëmarrjes të vërejtura nga dikush tjetër ose përgjumje gjatë ditës aq të rëndë sa e zë gjumi duke drejtuar automjetin, duhet të shqyrtojë çështjen e apnesë së gjumit dhe jo një suplement. Apnea mund të diagnostikohet, mund të trajtohet dhe asnjë nga provat e mësipërme nuk e trajton këtë çështje.

Edhe materiali është një ndryshore këtu

Dozat në çdo studim të mësipërm ishin sasi të matura të një përbërësi të përcaktuar nga një prodhues farmaceutik, të mbështetura nga një certifikatë analize. Një shishe nga një shitës i paverifikuar nuk është e njëjta gjë, dhe ndryshimi nuk është thjesht estetik. Emërtimi USP është standardi që blerësi mund të kontrollojë, dhe materiali që nuk përputhet me të ka gjasa të jetë i gradës për përdorim tekstili, i cili mund të përmbajë papastërti organike si Azure B, tretës të mbetur dhe metale të rënda në nivele që kufizohen nga specifikimet farmaceutike.

Shumica e shitësve që e përshkruajnë një produkt si të testuar nga palë të treta kontrollojnë vetëm metalet e rënda dhe e paraqesin atë panel të vetëm si përputhshmëri të plotë. Blupreme teston specifikimin e plotë USP: identitetin, pastërtinë, papastërtitë organike, tretësit e mbetur, papastërtitë elementare, mbetjen pas djegies, kufijtë mikrobikë dhe endotoksinat bakteriale. Çdo lot dërgohet me një certifikatë analize, dhe leximi i saktë i saj nënkupton përputhjen e numrit të lotit dhe laboratorit me shishen që keni në dorë.

Asgjë nga këto nuk krijon përfitim për gjumin dhe nuk është arsye për ta marrë këtë përbërës. Nëse e merrni gjithsesi, të dini çfarë ka në kapsulë është minimumi, dhe referenca për sigurinë dhe udhëzuesi i ndërveprimeve mbulojnë pyetjet që vijnë përpara çdo diskutimi mbi kohën e marrjes.

Përfundimi

Asnjë provë e randomizuar nuk e ka matur gjumin gjatë trajtimit me blu metileni. Të vetmet të dhëna për gjumin në dokumentacionin e randomizuar janë rreshta të ngjarjeve të padëshiruara, dhe në krahasimin më të madh të dozave të disponueshëm, norma e pagjumësisë ishte 2.7% në 8 mg në ditë kundrejt 6.5% në 200 mg në ditë.

Pretendimi për ëndrrat e gjalla nuk ka burim të botuar, dhe literatura mbi monoaminë oksidazën parashikon të kundërtën gjatë trajtimit. Pyetja në mëngjes apo në mbrëmje nuk është testuar kurrë, dhe një dozë nga goja arrin kulmin në gjak me një medianë prej 16 orësh, që është më afër mesnatës sesa drekës për këdo që e merr gjatë mëngjesit. Eksperimenti i privimit nga gjumi që qarkullon si provë është një studim i kujtesës ku nuk u regjistrua gjumi, dhe raporti i vetëm te njerëzit për përmirësimin e një çrregullimi të gjumit ka të bëjë me një pacient të vetëm, pa verbërim, që merrte dy trajtime njëkohësisht.

Përmbledhja e provave te njerëzit mbledh atë që këto prova klinike vërtetojnë, rishikimi i kujtesës dhe përqendrimit shqyrton treguesit njohës që janë më të afërt me gjumin në të njëjtat studime, dhe biblioteka kërkimore indekson punimet pas çdo pretendimi në këtë faqe.