Metylénová modrá a spánok: čo štúdie zaznamenali a čo nikto nemeral

Jediný riadok v tabuľke nežiaducich udalostí predstavuje najrozsiahlejší dôkaz týkajúci sa spánku, aký pre túto skupinu liečiv existuje. V 52-týždňovej randomizovanej štúdii behaviorálneho variantu frontotemporálnej demencie hlásili nespavosť 3 zo 110 pacientov užívajúcich 8 mg denne a 7 zo 108 užívajúcich 200 mg denne. Autori uvádzajú nespavosť medzi nežiaducimi udalosťami, ktorých výskyt sa zvyšoval s dávkou, spolu s anémiou, hnačkou, nevoľnosťou, dyzúriou, polakizúriou a vracaním.

Dvadsaťpäťnásobná dávka priniesla približne dvaapolnásobný výskyt nespavosti. Je to slabý signál v malej tabuľke a smeruje opačne, než by očakávala väčšina ľudí, ktorí túto tému vyhľadávajú.

Žiadna randomizovaná štúdia metylénovej modrej ani jej redukovanej formy, hydrometyltionín mesylátu, nemerala spánok ako výsledný ukazovateľ. Pri vyhľadávaní podkladov pre tento článok sa nenašla žiadna štúdia využívajúca spánkový dotazník, aktigrafiu ani noc v spánkovom laboratóriu. Existuje len to, čo pacient náhodou nahlásil a lekár náhodou zakódoval, čo je slabší nástroj, než sa môže zdať.

Čo zaznamenali randomizované výskumné programy

Tri súbory údajov obsahujú všetky nájdené záznamy súvisiace so spánkom. Dva pochádzajú z randomizovaných štúdií hydrometyltionínu, redukovanej formy toho istého fenotiazínového jadra stabilizovanej ako soľ. Tretím sú americké informácie o predpisovaní intravenózneho prípravku.

Dva detaily v druhom riadku sú dôležitejšie než samotné čísla. Po prvé, v kontrolnom ramene sa podával chlorid metyltionínia, teda tá istá zlúčenina, ktorá sa predáva ako metylénová modrá, v dávke 4 mg dvakrát týždenne. Slúžil ako neaktívne farbivo moču, aby účastníci nemohli rozlíšiť obe ramená pohľadom do záchodovej misy. Po druhé, skúšajúci nepovažoval ani jeden z ôsmich prípadov nespavosti v ramenách s účinným liečivom za súvisiaci s liekom. Tri prípady somnolencie z 332 za súvisiace považoval.

Nežiaduca udalosť nie je meranie. Je to niečo, čo niekto spomenul a čo sa zaznamenalo inou terminológiou, než akú používa čitateľ, v populácii ľudí s neurodegeneratívnym ochorením, z ktorých mnohí zároveň užívajú sedatíva a antidepresíva. Vykladať si „neuvedená“ v treťom riadku ako „nevyskytuje sa“ by bolo chybou z opačného dôvodu: 31 pacientov je vzorka dosť malá na to, aby nezachytila takmer čokoľvek, a informácie o predpisovaní jasne uvádzajú, že vzťah medzi expozíciou a odpoveďou aj medzi expozíciou a bezpečnosťou lieku nie je známy.

Odkiaľ pochádzajú tvrdenia o spánku

Takmer každý článok, video a produktová stránka spájajúca túto zlúčeninu so spánkom napokon odkazuje na jeden výsledok. V roku 2007 Oxenkrug a kolegovia merali aktivitu monoaminooxidázy a indoly v epifýze potkanov po jedinej podkožnej dávke.

Metylénová modrá bola reverzibilným kompetitívnym inhibítorom monoaminooxidázy typu A s Ki približne 180 nanomólov a typu B s Ki približne 1,400 nanomólov, čo znamená približne osemnásobnú preferenciu formy A. Päť potkanov v každej skupine, 10 mg/kg pod kožu, epifýzy odstránené o 90 minút neskôr. Melatonín stúpol z 0.17 na 0.71 nanogramov na žľazu. N-acetylserotonín, bezprostredný prekurzor melatonínu, sa zvýšil z hodnoty pod hranicou detekcie na 0.86. Serotonín v epifýze stúpol zo 79 na 118 a 5-HIAA, produkt jeho rozkladu, klesol z 10.9 na 4.1.

Nadväzujúca úvaha má pevný chemický základ. Serotonín je východiskovou látkou pre melatonín a noradrenalín poháňa acetylačný krok, ktorý premieňa serotonín na N-acetylserotonín. Zablokovanie enzýmu, ktorý rozkladá obe látky, poskytne epifýze viac východiskovej látky počas svetlej fázy a viac dostupného prekurzora, keď príde tmavá fáza.

Od lepšieho spánku človeka je to však stále veľmi ďaleko. Meraním je obsah žľazy u anestetizovaného zvieraťa v jedinom okamihu a nič v tomto usporiadaní nezaznamenáva, ako dlho potkan spal, ako rýchlo zaspal ani ako sa cítil nasledujúce ráno. Článok sa venoval antidepresívnym mechanizmom a v diskusii navrhuje, že zvýšenie dennej hladiny melatonínu by mohlo upraviť posunutý cirkadiánny rytmus u pacientov s depresiou. Je to hypotéza v časti venovanej diskusii a práve z nej pochádza tvrdenie o spánku.

Tvrdenie o živých snoch nemá publikovaný zdroj

Pri vyhľadávaní podkladov pre tento článok sa nenašla žiadna kazuistika, séria prípadov, záznam zo štúdie ani štúdia, v ktorej by metylénová modrá súvisela so živými snami, nočnými morami alebo zmeneným vybavovaním si snov. Tvrdenie existuje v diskusných vláknach, nie v odbornej literatúre.

Dôkazy týkajúce sa tejto skupiny liečiv počas liečby ukazujú opačným smerom. Keď sa pacientom s afektívnymi poruchami štyri týždne podávali klorgylín a pargylín, selektívne inhibítory monoaminooxidázy typu A a B, REM spánok bol takmer úplne potlačený a celkový čas spánku sa skrátil. Systematický prehľad antidepresív a snívania, ktorý zahŕňal 21 klinických štúdií a 25 kazuistík, zistil, že pri užívaní fenelzínu, klasického inhibítora monoaminooxidázy, sa frekvencia vybavovania si snov znižuje. Nočné mory sa v tejto literatúre objavujú počas vysadzovania, keď sa REM spánok prechodne zintenzívni, nie počas užívania lieku.

Mechanizmus, ktorý sa zvyčajne uvádza ako dôvod živých snov, teda za bežných okolností predpovedá menej REM spánku a slabšie vybavovanie si snov, s nepríjemným návratovým zosilnením po vysadení. Či metylénová modrá u človeka vyvoláva ktorýkoľvek z týchto javov, sa neskúmalo. Jej inhibícia je reverzibilná, je oveľa slabším inhibítorom než fenelzín a štúdie na ľuďoch, ktoré by túto otázku zodpovedali, sa nikdy neuskutočnili.

Tvrdenie o pásmovej chorobe má skutočný pôvod

Stojí za ním jeden článok. Oxenkrug a Requintina vytvorili model pásmovej choroby u potkanov posunutím svetelného cyklu a potom merali serotonín, N-acetylserotonín a melatonín v epifýze pomocou vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie s fluorescenčnou detekciou.

Uviedli dve zistenia. Injekcie melatonínu na začiatku novej tmavej fázy urýchlili obnovu rytmov N-acetylserotonínu a melatonínu. A N-acetylserotonín spolu s metylénovou modrou, ktorú článok opisuje ako inhibítor monoaminooxidázy A, zmiernili svetlom vyvolané narušenie N-acetylserotonínu, nie však melatonínu.

Čítajte to pozorne. V zvieracom modeli presne tej situácie, ktorej sa tvrdenie týka, metylénová modrá zmenila jeden prekurzorový marker, ale nezmenila rytmus melatonínu. Závery samotného článku sa týkajú toho, aký čas príletu je vhodnejší pri lete na východ a ako načasovať melatonín. Nenavrhuje metylénovú modrú ako liečbu pásmovej choroby a žiadna štúdia na ľuďoch ju takto netestovala.

Spánková deprivácia u myší nie je meraním spánku

Experiment, ktorý sa najčastejšie uvádza ako dôkaz, že metylénová modrá pomáha pri spánkovej deprivácii, spánok nemeral. Marzabadi a kolegovia umiestnili 60 samcov myší BALB/c do upraveného usporiadania s viacerými plošinami, v ktorom je zviera na úzkej plošine nútené zostať bdelé. Kontrolnú skupinu na širokej plošine porovnávali so zvieratami so spánkovou depriváciou, so samotnou metylénovou modrou, so samotným pulzným laserom s vlnovou dĺžkou 810 nanometrov a s kombináciou oboch.

Metylénová modrá sa podávala injekčne v dávke 0.5 mg/kg počas desiatich po sebe nasledujúcich dní pred začiatkom deprivácie a laser sa aplikoval každý druhý deň. Učenie a pamäť sa hodnotili pomocou bludiska v tvare T, testu sociálnej interakcie a kyvadlovej testovacej komory. Následne sa merali hladiny PSD-95, GAP-43 a synaptofyzínu v hipokampe.

Spánková deprivácia znížila mieru striedania ramien, sociabilitu, preferenciu sociálnej novosti a pamäťový index. Ani jedna zo samostatných intervencií nezvrátila väčšinu týchto zmien. Kombinácia ich zvrátila a zvýšila všetky tri synaptické markery. Zistením je, že kombinácia podaná vopred chránila pamäť zvierat, ktorým bol narušený spánok. Deprivácia je v usporiadaní experimentu poškodzujúcim zásahom, nie výsledným ukazovateľom. Nezaznamenávala sa latencia zaspávania, trvanie spánku ani jeho architektúra a čítať článok ako dôkaz o tom, ako dobre niekto spí, znamená obrátiť význam toho, čo meral.

Ráno alebo večer: čísla to nerozhodnú

Rady o načasovaní sa opakujú s istotou, no nikdy neboli testované. Žiadna štúdia neporovnávala ranné a večerné podávanie v žiadnej populácii z hľadiska akéhokoľvek spánkového výsledného ukazovateľa.

Meralo sa to, ako pomaly sa zlúčenina pohybuje v organizme. V štúdii s jednorazovou dávkou u zdravých dobrovoľníkov viedlo 200 mg užitých ústami po príprave čreva ku koncentráciám v krvi, ktoré rástli dvanásť hodín a dosiahli maximum s mediánom 16 hodín. Polčas sa pri tejto dávke pohyboval od 14 do 27 hodín a pri 400 mg od 6 do 26 hodín. Intravenózny prípravok má podľa informácií o predpisovaní polčas približne 24 hodín a približne 40% sa vylučuje v nezmenenej forme močom, pričom pri zhoršenej funkcii obličiek sa expozícia výrazne zvyšuje.

Perorálna dávka užitá pri raňajkách teda dosahuje namerané maximum približne o polnoci. Nad tým sa oplatí zastaviť, pretože dve bežne šírené rady predpokladajú, že to neplatí. „Užívajte ju ráno, aby nenarušovala spánok“ predpokladá účinok, ktorý do času zaspávania pominie. „Užívajte ju večer, pretože rýchlo prestane účinkovať“ predpokladá opak. Jediná dostupná farmakokinetická štúdia na ľuďoch nepodporuje krátky večerný účinok a experiment na potkanoch, z ktorého pochádza príbeh o melatoníne, podporuje podávanie na začiatku svetlej fázy z úplne iného dôvodu: na zvýšenie dennej hladiny prekurzora melatonínu. Ak vás zaujímajú údaje o vylučovaní, existuje samostatný sprievodca tým, ako dlho zlúčenina zostáva v tele.

Poctivou odpoveďou na otázku načasovania je, že to nikto nevie, a namerané koncentrácie hovoria proti predstieraniu opaku.

Jediná správa o zmene poruchy spánku u človeka

Našla sa presne jedna publikácia o človeku, v ktorej sa metylénová modrá podávala niekomu s poruchou spánku, a ide o jediný prípad.

Kazuistika z roku 2021 v časopise Cureus opisuje 15-ročného chlapca s Kleineho-Levinovým syndrómom, zriedkavým stavom s opakovanými epizódami hypersomnie trvajúcimi dni až týždne, sprevádzanými zmätenosťou, derealizáciou a zmenami správania. Tri roky bol liečený lítiom a modafinil, metylprednizolón, atypické antipsychotiká ani amantadín nepriniesli zlepšenie. Vo veku 18 rokov sa uňho začala epizóda trvajúca takmer šesť mesiacov. So súhlasom rodičov dostával 10 mg metylénovej modrej ústami hodinu pred každovečernou 25-minútovou intranazálnou aplikáciou červeného svetla s vlnovou dĺžkou 633 nanometrov a energiou 11.4 joulov na štvorcový centimeter. Do týždňa hypersomnia aj príznaky v správaní ustúpili. O dva roky neskôr sa stav nevrátil a neužíval žiadne ďalšie lieky.

Autori sami uvádzajú obmedzenie: jeden účastník, nejde o longitudinálnu štúdiu a je známe, že epizódy Kleineho-Levinovho syndrómu bývajú v priebehu rokov menej časté, takže remisiu nemožno pripísať liečbe. Existuje aj druhé obmedzenie, ktoré nezdôrazňujú. Išlo o dve intervencie súčasne a jednou z nich bolo červené svetlo aplikované do nosovej dutiny spolu so zlúčeninou, ktorej celé fotodynamické využitie závisí od aktivácie svetlom. Čitateľ nemôže oddeliť účinok farbiva od svetla a od plynutia času a táto správa nie je dôvodom skúšať metylénovú modrú na problém so spánkom.

Údaje u ľudí ukazujú skôr na sedáciu

Tam, kde existujú merania centrálneho nervového systému u ľudí, väčšinou ukazujú skôr na sedáciu než na bdelosť.

Štúdia z roku 2008 v časopise Anaesthesia porovnávala 11 pacientov, ktorým bola vopred podaná metylénová modrá, s 11 zodpovedajúcimi kontrolami počas úvodu do anestézie a operácie. Používala bispektrálny index a infúziu propofolu riadenú cieľovou koncentráciou. Pri predpokladanej koncentrácii propofolu v mieste účinku 2 mikrogramy na mililiter boli skóre sedácie a hodnoty indexu v liečenej skupine významne nižšie. Počas operácie potrebovali pacienti, ktorým bola metylénová modrá podaná vopred, v priemere o 50% menej propofolu na dosiahnutie rovnakej hĺbky anestézie. Článok na úvod poznamenáva, že oneskorené prebúdzanie z anestézie a neurologické poruchy už boli hlásené u pacientov podstupujúcich operáciu prištítnych teliesok, ktorí predtým dostali metylénovú modrú. Na záver odporúča opatrnú titráciu vždy, keď sa liek podáva infúziou v perioperačnom období.

Informácie o predpisovaní hovoria to isté inými slovami. Liečba môže spôsobiť zmätenosť, závraty a poruchy videnia a pacientom sa odporúča vyhnúť sa vedeniu vozidiel alebo práci s nebezpečnými strojmi, kým tieto prejavy neustúpia. Tento pokyn nemá zjavný súvis so zlúčeninou predávanou ako pomôcka na spánok.

Potom je tu použitie, ktoré skutočne lieči stav podobný spánku. Ifosfamid, chemoterapeutický liek, môže spôsobiť encefalopatiu, ktorej charakteristickými prejavmi sú výrazná somnolencia, agitovanosť a zmätenosť s možným postupom až do kómy. Metylénová modrá je jednou z používaných liečebných možností. V prehľade 24 prípadov z MD Anderson Cancer Center dostalo metylénovú modrú 20 pacientov a príznaky ustúpili u 19. Z piatich pacientov, ktorým bol ifosfamid neskôr opätovne podaný pri preventívnom užívaní metylénovej modrej, sa príznaky vrátili u troch.

Liek, ktorý prehlbuje anestéziu, spôsobuje závraty a zmätenosť a používa sa na zvrátenie stavu nadmernej ospalosti vyvolaného chemoterapiou, nie je jednoznačne pomôckou na spánok. Je to liek so skutočnými účinkami na centrálny nervový systém, ktorých smer závisí od toho, čo ďalšie je v organizme prítomné.

Večerné lieky a dýchanie v noci

Dve položky v informáciách o predpisovaní si zaslúžia pozornosť každého, kto večer užíva metylénovú modrú spolu s niečím ďalším.

Prvou je zoznam interakcií. Informácie uvádzajú SSRI, SNRI, MAOI, bupropión, buspirón, klomipramín, mirtazapín, linezolid, opioidy a dextrometorfán a neodporúčajú užívať žiadny sérotonergný liek počas 72 hodín po poslednej dávke. Dva z nich bývajú na nočných stolíkoch. Mirtazapín je sedatívne antidepresívum, ktoré sa bežne užíva večer. Dextrometorfán je látka tlmiaca kašeľ v prípravkoch na prechladnutie určených na noc a predáva sa bez predpisu. Ani jedna kombinácia nie je len teoretická: informácie zaznamenávajú prípady sérotonínového syndrómu po prípravkoch zo skupiny metylénovej modrej a niektoré boli smrteľné. Publikovaná perioperačná kazuistika opisuje 67-ročného muža, u ktorého sa agitovanosť, klonus a hypertermia prejavili až pri prebúdzaní z celkovej anestézie po tom, čo mu počas operácie podali metylénovú modrú.

Melatonín, benzodiazepíny, Z-lieky ako zopiklón a difenhydramín nie sú sérotonergné, takže obavou v tomto prípade nie je sérotonínový syndróm. Je ňou jav, ktorý merala anestéziologická štúdia: aditívna sedácia pri dávke, ktorú nikto necharakterizoval.

Druhá položka sa týka dýchania. Medzi nežiaducimi reakciami hlásenými pri prípravkoch zo skupiny metylénovej modrej uvádzajú informácie o predpisovaní upchatý nos, bolesť v oblasti ústnej časti hltana, výtok z nosa a kýchanie. Ide o spontánne hlásenia bez údajov o výskyte a bez uvedenej cesty podania. Sú to zmeny, ktoré by sa mohli prejaviť prebudením so suchom v ústach a pocitom, že dýchanie nosom bolo počas noci iné. Jedna čitateľská správa o náhlej zmene na dýchanie ústami počas spánku existuje v diskusnom vlákne bez vyšetrenia, liekovej anamnézy či akéhokoľvek merania. Dokazuje len to, že niekto takúto skúsenosť nahlásil, a nič viac.

Každý, koho problémom so spánkom je chrápanie, pozorované prestávky v dýchaní alebo denná ospalosť taká závažná, že zaspáva pri šoférovaní, by sa mal zaoberať otázkou spánkového apnoe namiesto doplnku. Apnoe sa dá diagnostikovať aj liečiť a žiadny z uvedených dôkazov sa ho netýka.

Aj samotný materiál je premennou

Dávky v každej z uvedených štúdií boli odmerané množstvá presne určenej zlúčeniny od farmaceutického výrobcu, podložené certifikátom analýzy. Fľaštička od neovereného predajcu nie je to isté a rozdiel nie je kozmetický. Označenie USP predstavuje štandard, ktorý si kupujúci môže overiť. Materiál, ktorý ho nespĺňa, je pravdepodobne textilnej kvality a môže obsahovať organické nečistoty, napríklad Azure B, zvyškové rozpúšťadlá a ťažké kovy v množstvách, ktoré farmaceutická špecifikácia obmedzuje.

Väčšina predajcov, ktorí označujú výrobok ako testovaný treťou stranou, kontroluje len ťažké kovy a tento jediný panel prezentuje ako úplné splnenie požiadaviek. Blupreme testuje kompletnú špecifikáciu USP: totožnosť, čistotu, organické nečistoty, zvyškové rozpúšťadlá, prvkové nečistoty, zvyšok po žíhaní, mikrobiálne limity a bakteriálne endotoxíny. Každá šarža sa dodáva s certifikátom analýzy a správne ho čítať znamená overiť, že číslo šarže a laboratórium zodpovedajú fľaštičke, ktorú držíte v ruke.

Nič z toho nevytvára prínos pre spánok a nie je to dôvod túto zlúčeninu užívať. Ak ju napriek tomu užívate, vedieť, čo je v kapsule, je minimum. Prehľad bezpečnosti a sprievodca interakciami sa venujú otázkam, ktoré predchádzajú akejkoľvek diskusii o načasovaní.

Záver

Žiadna randomizovaná štúdia nemerala spánok počas liečby metylénovou modrou. Jediné záznamy o spánku v randomizovaných údajoch sú riadky o nežiaducich udalostiach a v najväčšom dostupnom porovnaní dávok bol výskyt nespavosti 2.7% pri 8 mg denne oproti 6.5% pri 200 mg denne.

Tvrdenie o živých snoch nemá publikovaný zdroj a literatúra o monoaminooxidáze počas liečby predpovedá opak. Otázka ranného oproti večernému užívaniu sa nikdy netestovala a perorálna dávka dosahuje maximálnu koncentráciu v krvi s mediánom 16 hodín, čo je pre každého, kto ju užije pri raňajkách, bližšie k polnoci než k obedu. Experiment so spánkovou depriváciou, ktorý sa šíri ako dôkaz, je štúdiou pamäti, v ktorej sa spánok vôbec nezaznamenával. Jediná správa o zlepšení poruchy spánku u človeka sa týka jedného pacienta bez zaslepenia, ktorý dostával dve liečby naraz.

Prehľad dôkazov u ľudí zhromažďuje to, čo tieto štúdie skutočne preukazujú, prehľad pamäti a sústredenia rozoberá kognitívne výsledné ukazovatele, ktoré majú v tých istých štúdiách najbližšie k spánku, a výskumná knižnica katalogizuje články, z ktorých vychádza každé tvrdenie na tejto stránke.