Albastrul de metilen și somnul: ce au consemnat studiile și ce nu a măsurat nimeni

Un singur rând dintr-un tabel de evenimente adverse reprezintă cea mai consistentă dovadă despre somn care există pentru această familie de medicamente. Într-un studiu randomizat de 52 de săptămâni asupra variantei comportamentale a demenței frontotemporale, insomnia a fost raportată de 3 dintre cei 110 pacienți care luau 8 mg pe zi și de 7 dintre cei 108 care luau 200 mg pe zi. Autorii enumeră insomnia printre evenimentele adverse care au crescut odată cu doza, alături de anemie, diaree, greață, disurie, polakiurie și vărsături.

O doză de douăzeci și cinci de ori mai mare a produs o frecvență a insomniei de aproximativ două ori și jumătate mai mare. Este un semnal modest într-un tabel mic și merge în direcția opusă motivului pentru care majoritatea oamenilor caută informații despre acest subiect.

Niciun studiu randomizat cu albastru de metilen sau cu forma sa redusă, mesilatul de hidrometiltionină, nu a măsurat somnul ca rezultat. Căutările efectuate pentru acest articol nu au identificat niciun studiu care să fi folosit un chestionar de somn, actigrafie sau o noapte într-un laborator de somn. Ceea ce există este ce a menționat întâmplător un pacient și ce a codificat întâmplător un clinician, un instrument mai puțin solid decât pare.

Ce au consemnat programele de studii randomizate

Trei seturi de date conțin toate mențiunile legate de somn identificate. Două sunt studii randomizate cu hidrometiltionină, forma redusă a aceluiași nucleu fenotiazinic, stabilizată sub formă de sare. Al treilea este reprezentat de informațiile de prescriere din SUA pentru produsul intravenos.

Două detalii din al doilea rând contează mai mult decât cifrele. În primul rând, brațul de control a primit clorură de metiltioniniu, același compus vândut ca albastru de metilen, în doză de 4 mg de două ori pe săptămână, administrată ca un colorant urinar inactiv, astfel încât participanții să nu poată deosebi cele două brațe privind în vasul de toaletă. În al doilea rând, niciunul dintre cele opt cazuri de insomnie din brațele cu tratament activ nu a fost considerat de investigator ca fiind legat de medicament. Trei cazuri de somnolență din 332 au fost considerate astfel.

Un eveniment advers nu este o măsurătoare. Este ceva menționat de cineva, consemnat într-un vocabular diferit de cel folosit de cititor, într-o populație de persoane cu o boală neurodegenerativă, dintre care multe luau și sedative și antidepresive. A interpreta „nu este enumerată” din al treilea rând drept „nu apare” ar fi o greșeală din motivul opus: 31 de pacienți reprezintă un eșantion suficient de mic pentru a rata aproape orice, iar informațiile de prescriere precizează clar că relațiile expunere–răspuns și expunere–siguranță pentru medicament sunt necunoscute.

De unde provin afirmațiile despre somn

Aproape fiecare articol, videoclip și pagină de produs care leagă acest compus de somn trimite, în cele din urmă, la un singur rezultat. În 2007, Oxenkrug și colegii au măsurat activitatea monoaminoxidazei și indolii din glanda pineală a șobolanilor după o singură doză subcutanată.

Albastrul de metilen a fost un inhibitor competitiv reversibil al monoaminoxidazei de tip A la un Ki de aproximativ 180 nanomoli și al celei de tip B la aproximativ 1,400 nanomoli, cu o preferință de aproximativ opt ori mai mare pentru forma A. Cinci șobolani în fiecare grup, 10 mg/kg sub piele, glandele pineale îndepărtate 90 de minute mai târziu. Melatonina a crescut de la 0.17 la 0.71 nanograme pe glandă. N-acetilserotonina, precursorul imediat al melatoninei, a crescut de la un nivel sub limita de detecție la 0.86. Serotonina pineală a crescut de la 79 la 118, iar 5-HIAA, produsul de degradare, a scăzut de la 10.9 la 4.1.

Raționamentul care urmează este corect din punct de vedere chimic. Serotonina este materia primă pentru melatonină, iar noradrenalina stimulează etapa de acetilare care transformă serotonina în N-acetilserotonină. Dacă enzima care le distruge pe amândouă este blocată, glanda pineală are mai multă materie primă în faza de lumină și mai mult precursor disponibil când începe faza de întuneric.

Dar de aici până la un om care doarme mai bine este o distanță mare. Măsurătoarea reprezintă conținutul unei glande la un animal anesteziat, într-un singur moment, iar nimic din acel protocol nu consemnează cât timp a dormit un șobolan, cât de repede a adormit sau cum s-a simțit a doua dimineață. Lucrarea a fost scrisă despre mecanismele antidepresive, iar secțiunea de discuții propune că o creștere a melatoninei în timpul zilei ar putea corecta un ritm circadian decalat la pacienții cu depresie. Aceasta este o ipoteză dintr-o secțiune de discuții și este sursa afirmației despre somn.

Afirmația despre vise intense nu are nicio sursă publicată

Căutările efectuate pentru acest articol nu au identificat niciun raport de caz, nicio serie de cazuri, nicio mențiune într-un studiu clinic și niciun studiu în care albastrul de metilen să fi fost asociat cu vise intense, coșmaruri sau modificări ale amintirii viselor. Afirmația există în discuții online, nu în literatura de specialitate.

Dovezile referitoare la această clasă indică direcția opusă în timpul tratamentului. Când clorgilina și pargilina, inhibitori selectivi ai monoaminoxidazei de tip A și B, au fost administrate timp de patru săptămâni pacienților cu tulburări afective, somnul REM a fost aproape complet suprimat, iar durata totală a somnului a scăzut. O analiză sistematică a antidepresivelor și viselor, care a inclus 21 de studii clinice și 25 de rapoarte de caz, a constatat că frecvența amintirii viselor scade sub fenelzină, inhibitorul clasic al monoaminoxidazei. Coșmarurile din acea literatură apar la întreruperea tratamentului, când somnul REM revine compensatoriu, nu în timpul administrării medicamentului.

Așadar, mecanismul invocat de obicei ca explicație pentru visele intense prezice, în situația obișnuită, mai puțin somn REM și o amintire mai redusă a viselor, cu un recul neplăcut la întrerupere. Nu s-a testat dacă albastrul de metilen produce vreunul dintre aceste efecte la om. Inhibarea sa este reversibilă, este un inhibitor mult mai slab decât fenelzina, iar studiile pe oameni care ar răspunde la această întrebare nu au fost efectuate niciodată.

Afirmația despre decalajul de fus orar are totuși o origine reală

La baza ei se află o singură lucrare. Oxenkrug și Requintina au construit un model de decalaj de fus orar la șobolani prin deplasarea ciclului de lumină, apoi au măsurat serotonina, N-acetilserotonina și melatonina pineală prin cromatografie lichidă de înaltă performanță cu detecție prin fluorescență.

Au fost raportate două constatări. Injecțiile cu melatonină la începutul unei noi perioade de întuneric au accelerat restabilirea ritmurilor N-acetilserotoninei și melatoninei. Iar N-acetilserotonina și albastrul de metilen, descris în lucrare ca inhibitor al monoaminoxidazei A, au atenuat perturbarea indusă de lumină a N-acetilserotoninei, dar nu și a melatoninei.

Citiți cu atenție. În modelul animal al exact acelei situații la care se referă afirmația, albastrul de metilen a modificat un marker precursor și nu a modificat ritmul melatoninei. Concluziile lucrării se referă la ora de sosire preferabilă pentru un zbor spre est și la momentul administrării melatoninei. Lucrarea nu propune albastrul de metilen ca tratament pentru decalajul de fus orar, iar niciun studiu pe oameni nu l-a testat în acest scop.

Privarea de somn la șoareci nu este o măsurătoare a somnului

Experimentul citat cel mai des ca dovadă că albastrul de metilen ajută în privarea de somn nu a măsurat somnul. Marzabadi și colegii au plasat 60 de șoareci masculi BALB/c într-un sistem modificat cu platforme multiple, în care un animal așezat pe o platformă îngustă este forțat să rămână treaz, și au comparat un grup de control cu platformă lată cu animale private de somn, cu albastru de metilen administrat singur, cu un laser pulsat de 810 nanometri folosit singur și cu cele două combinate.

Albastrul de metilen a fost injectat în doză de 0.5 mg/kg în zece zile consecutive înainte de începerea privării de somn, iar laserul a fost aplicat o dată la două zile. Învățarea și memoria au fost evaluate cu un labirint în T, un test de interacțiune socială și o cutie cu compartimente pentru testarea evitării, iar ulterior au fost măsurate nivelurile hipocampice de PSD-95, GAP-43 și sinaptofizină.

Privarea de somn a redus ratele de alternanță, sociabilitatea, preferința pentru noutate socială și indicele de memorie. Niciunul dintre tratamentele folosite separat nu a inversat majoritatea acestor modificări. Combinația a făcut-o și a crescut toți cei trei markeri sinaptici. Constatarea este că o combinație administrată înainte de experiment a protejat memoria la animale al căror somn fusese perturbat. În protocol, privarea reprezintă factorul vătămător, nu rezultatul măsurat. Nu au fost consemnate latența somnului, durata somnului sau arhitectura somnului, iar a interpreta lucrarea ca dovadă despre cât de bine doarme cineva înseamnă a inversa ceea ce a măsurat.

Dimineața sau seara: cifrele nu tranșează întrebarea

Sfaturile despre momentul administrării sunt repetate cu încredere și nu au fost testate niciodată. Niciun studiu nu a comparat administrarea dimineața cu cea seara, în vreo populație, pentru vreun rezultat legat de somn.

Ceea ce s-a măsurat este cât de lent se deplasează compusul în organism. Într-un studiu cu doză unică la voluntari sănătoși, 200 mg administrate oral după pregătirea intestinală au produs concentrații sanguine care au crescut timp de douăsprezece ore și au atins valoarea maximă la un timp median de 16 ore. Timpul de înjumătățire a variat între 14 și 27 de ore la acea doză și între 6 și 26 de ore la 400 mg. Produsul intravenos din informațiile de prescriere are un timp de înjumătățire de aproximativ 24 de ore, iar aproximativ 40% este excretat nemodificat în urină, expunerea crescând substanțial în cazul afectării funcției renale.

Prin urmare, o doză orală luată la micul dejun atinge valoarea maximă măsurată în jurul miezului nopții. Merită să reflectăm la asta, deoarece două sfaturi răspândite se bazează pe presupunerea că acest lucru nu este adevărat. „Luați-l dimineața ca să nu perturbe somnul” presupune un efect care a trecut până la culcare. „Luați-l seara, fiindcă efectul dispare repede” presupune contrariul. Singurul studiu farmacocinetic disponibil pe oameni nu susține un efect scurt seara, iar experimentul pe șobolani din spatele poveștii despre melatonină pledează pentru administrarea la începutul perioadei de lumină dintr-un motiv cu totul diferit: creșterea precursorului melatoninei în timpul zilei. Există un ghid separat despre cât timp rămâne compusul în organism dacă ați venit pentru cifrele privind eliminarea.

Răspunsul sincer la întrebarea despre momentul administrării este că nimeni nu știe, iar concentrațiile măsurate nu justifică să pretindem contrariul.

Singurul raport la om despre modificarea unei tulburări de somn

A fost identificată exact o publicație despre oameni în care albastrul de metilen a fost administrat unei persoane cu o tulburare de somn, iar aceasta descrie un singur caz.

Un raport de caz din 2021 publicat în Cureus descrie un adolescent de 15 ani cu sindrom Kleine-Levin, o afecțiune rară caracterizată prin episoade recurente de hipersomnie care durează de la zile la săptămâni, însoțite de confuzie, derealizare și modificări comportamentale. Fusese tratat timp de trei ani cu litiu, iar modafinilul, metilprednisolonul, antipsihoticele atipice și amantadina nu aduseseră nicio ameliorare. La 18 ani a intrat într-un episod care a durat aproape șase luni. Cu acordul părinților, i s-au administrat oral 10 mg de albastru de metilen cu o oră înaintea unei expuneri intranazale de 25 de minute la lumină roșie, în fiecare seară, la 633 nanometri și 11.4 jouli pe centimetru pătrat. În decurs de o săptămână, hipersomnia și simptomele comportamentale au dispărut. Doi ani mai târziu, nu avusese o recidivă și nu lua niciun alt medicament.

Autorii precizează ei înșiși limita: un singur subiect, fără un studiu longitudinal, iar episoadele Kleine-Levin sunt cunoscute ca devenind mai rare de-a lungul anilor, ceea ce face imposibilă atribuirea remisiunii tratamentului. Există o a doua limită pe care nu o subliniază. Expunerea a constat în două intervenții simultane, iar una dintre ele a fost lumina roșie administrată în cavitatea nazală alături de un compus a cărui întreagă utilizare fotodinamică depinde de activarea sa prin lumină. Cititorul nu poate separa colorantul de lumină și de trecerea timpului, iar raportul nu reprezintă un motiv pentru a încerca albastrul de metilen pentru o problemă de somn.

Direcția pentru care există date la om este sedarea

Acolo unde există măsurători ale sistemului nervos central la om, acestea indică în principal sedarea, nu creșterea stării de alertă.

Un studiu din 2008 publicat în Anaesthesia a comparat 11 pacienți cărora li se administrase anterior albastru de metilen cu 11 pacienți de control cu caracteristici comparabile, în timpul inducției anesteziei și al operației, folosind indicele bispectral și o perfuzie cu propofol controlată la o concentrație-țintă. La o concentrație estimată de propofol la locul de efect de 2 micrograme pe mililitru, scorurile de sedare și valorile indicelui au fost semnificativ mai mici în grupul tratat. Pe parcursul operației, pacienții pretratați au avut nevoie, în medie, de cu 50% mai puțin propofol pentru a atinge aceeași profunzime a anesteziei. Lucrarea începe prin a observa că revenirea întârziată din anestezie și tulburările neurologice fuseseră deja raportate la pacienți supuși unei intervenții asupra paratiroidelor, care primiseră anterior albastru de metilen, și se încheie recomandând ajustarea atentă a dozelor ori de câte ori medicamentul este perfuzat perioperator.

Informațiile de prescriere spun același lucru în alte cuvinte. Tratamentul poate provoca confuzie, amețeală și tulburări de vedere, iar pacienților li se recomandă să evite conducerea vehiculelor sau utilizarea utilajelor periculoase până la dispariția acestora, o instrucțiune fără o legătură evidentă cu un compus vândut ca ajutor pentru somn.

Există apoi utilizarea care tratează într-adevăr o stare asemănătoare somnului. Ifosfamida, un medicament chimioterapic, poate provoca o encefalopatie ale cărei trăsături definitorii sunt somnolența severă, agitația și confuzia, cu progresie spre comă. Albastrul de metilen este unul dintre tratamentele administrate pentru aceasta. Într-o analiză a 24 de cazuri la MD Anderson Cancer Center, 20 de pacienți au primit albastru de metilen, iar simptomele au dispărut la 19, cu recurență la trei dintre cei cinci care au fost ulterior reexpuși la ifosfamidă în timp ce primeau albastru de metilen preventiv.

Un medicament care adâncește anestezia, provoacă amețeală și confuzie și este folosit pentru a inversa o stare de somnolență excesivă indusă de chimioterapie nu este, în mod evident, un ajutor pentru somn. Este un medicament cu efecte reale asupra sistemului nervos central, a căror direcție depinde de ce alte substanțe sunt prezente în organism.

Medicamentele luate seara și respirația în timpul nopții

Două mențiuni din informațiile de prescriere merită atenția oricui ia albastru de metilen seara împreună cu altceva.

Prima este lista de interacțiuni. Documentul enumeră ISRS, IRSN, IMAO, bupropion, buspironă, clomipramină, mirtazapină, linezolid, opioide și dextrometorfan și recomandă evitarea oricărui medicament serotoninergic în primele 72 de ore după ultima doză. Două dintre acestea se găsesc pe noptiere. Mirtazapina este un antidepresiv sedativ luat frecvent seara. Dextrometorfanul este antitusivul din preparatele pentru răceală destinate nopții și se vinde fără rețetă. Niciuna dintre combinații nu este pur teoretică: documentul consemnează cazuri de sindrom serotoninergic asociate produselor din clasa albastrului de metilen, iar unele dintre ele au fost fatale. Un caz perioperator publicat descrie un bărbat de 67 de ani a cărui agitație, clonus și hipertermie au devenit evidente abia la revenirea din anestezia generală, după administrarea albastrului de metilen în timpul operației.

Melatonina, benzodiazepinele, medicamentele de tip Z, precum zopiclona, și difenhidramina nu sunt serotoninergice, astfel că îngrijorarea în aceste cazuri nu este sindromul serotoninergic. Este cea măsurată în studiul de anestezie: sedarea aditivă la o doză pe care nimeni nu a caracterizat-o.

A doua mențiune este respiratorie. Printre reacțiile adverse raportate pentru produsele din clasa albastrului de metilen, informațiile de prescriere enumeră congestia nazală, durerea orofaringiană, rinoreea și strănutul. Acestea sunt raportări spontane, fără frecvențe de apariție și fără o cale de administrare precizată, și reprezintă tipul de schimbare care s-ar putea manifesta prin trezirea cu gura uscată și senzația că respirația pe nas a fost diferită în timpul nopții. Relatarea unui cititor despre trecerea bruscă la respirația pe gură în timpul somnului există într-o discuție pe un forum, fără examinare, fără istoric medicamentos și fără vreo măsurătoare, ceea ce stabilește doar că a fost făcută o relatare, nimic mai mult.

Oricine are o problemă de somn manifestată prin sforăit, pauze respiratorii observate de altcineva sau somnolență diurnă suficient de severă pentru a adormi la volan ar trebui să se informeze despre problema apneei în somn, nu despre un supliment. Apneea poate fi diagnosticată, poate fi tratată și niciuna dintre dovezile de mai sus nu o abordează.

Materialul este și el o variabilă aici

Dozele din fiecare studiu de mai sus au fost cantități măsurate dintr-un compus specificat, provenit de la un producător farmaceutic și susținut de un certificat de analiză. Un flacon de la un vânzător neverificat nu este același lucru, iar diferența nu este una cosmetică. Desemnarea USP este standardul pe care un cumpărător îl poate verifica, iar materialul care nu se conformează este probabil de calitate textilă, putând conține impurități organice precum Azure B, solvenți reziduali și metale grele la niveluri pe care o specificație farmaceutică le limitează.

Majoritatea vânzătorilor care descriu un produs ca fiind testat de un terț verifică doar metalele grele și prezintă acel singur set de teste drept conformitate deplină. Blupreme testează întreaga specificație USP: identitate, puritate, impurități organice, solvenți reziduali, impurități elementale, reziduu la calcinare, limite microbiene și endotoxine bacteriene. Fiecare lot este livrat cu un certificat de analiză, iar citirea corectă a acestuia înseamnă verificarea numărului lotului și a laboratorului în raport cu flaconul pe care îl aveți în mână.

Nimic din toate acestea nu creează un beneficiu pentru somn și nu reprezintă motivul pentru a lua acest compus. Dacă îl luați oricum, să știți ce se află în capsulă este minimul necesar, iar ghidul de siguranță și ghidul de interacțiuni acoperă întrebările care trebuie abordate înaintea oricărei discuții despre momentul administrării.

Concluzie

Niciun studiu randomizat nu a măsurat somnul în timpul tratamentului cu albastru de metilen. Singurele mențiuni despre somn din datele randomizate sunt rânduri de evenimente adverse, iar în cea mai mare comparație între doze disponibilă, frecvența insomniei a fost de 2.7% la 8 mg pe zi, față de 6.5% la 200 mg pe zi.

Afirmația despre vise intense nu are nicio sursă publicată, iar literatura despre monoaminoxidază prezice contrariul în timpul tratamentului. Întrebarea dimineață sau seară nu a fost testată niciodată, iar o doză orală atinge concentrația maximă în sânge la un timp median de 16 ore, ceea ce este mai aproape de miezul nopții decât de prânz pentru cineva care o ia la micul dejun. Experimentul de privare de somn care circulă ca dovadă este un studiu al memoriei în care nu a fost înregistrat somnul, iar singurul raport la om despre ameliorarea unei tulburări de somn descrie un singur pacient, fără orbire, care a primit două tratamente simultan.

Prezentarea generală a dovezilor la om reunește ceea ce stabilesc într-adevăr aceste studii, analiza memoriei și concentrării examinează rezultatele cognitive cel mai strâns legate de somn din aceleași studii, iar biblioteca de cercetare indexează lucrările din spatele fiecărei afirmații de pe această pagină.