Metileno mėlynasis ir miegas: ką užfiksavo tyrimai ir ko niekas nematavo

Viena eilutė nepageidaujamų reiškinių lentelėje yra svariausias turimas šios vaistų grupės poveikio miegui įrodymas. Per 52 savaičių atsitiktinių imčių tyrimą, kuriame dalyvavo elgesio varianto frontotemporaline demencija sergantys pacientai, apie nemigą pranešė 3 iš 110 pacientų, vartojusių 8 mg per parą, ir 7 iš 108, vartojusių 200 mg per parą. Autoriai nemigą įtraukė į nepageidaujamų reiškinių, kurių dažnis didėjo kartu su doze, sąrašą greta anemijos, viduriavimo, pykinimo, dizurijos, polakiurijos ir vėmimo.

Dvidešimt penkis kartus didesnė dozė buvo susijusi su maždaug du su puse karto dažnesne nemiga. Tai nedidelis signalas nedidelėje lentelėje, ir jo kryptis priešinga tam, dėl ko dauguma žmonių ieško informacijos šia tema.

Nė viename atsitiktinių imčių metileno mėlynojo ar jo redukuotos formos, hidrometiltionino mezilato, tyrime miegas nebuvo vertintas kaip baigtis. Rengiant šį straipsnį atliktos paieškos neaptiko nė vieno tyrimo, kuriame būtų naudotas miego klausimynas, aktigrafija ar nakties stebėjimas miego laboratorijoje. Turimi duomenys apsiriboja tuo, ką pacientas atsitiktinai paminėjo ir ką gydytojas užkodavo, o tai silpnesnė vertinimo priemonė, nei gali pasirodyti.

Ką užfiksavo atsitiktinių imčių tyrimų programos

Trijuose duomenų rinkiniuose yra visi aptikti su miegu susiję įrašai. Du iš jų – atsitiktinių imčių hidrometiltionino, redukuotos to paties fenotiazino pagrindo formos, stabilizuotos kaip druska, tyrimai. Trečiasis – JAV intraveninio preparato skyrimo informacija.

Dvi antrosios eilutės detalės svarbesnės už skaičius. Pirma, kontrolinės grupės dalyviai du kartus per savaitę gaudavo 4 mg metiltioninio chlorido – to paties junginio, kuris parduodamas kaip metileno mėlynasis. Jis buvo skiriamas kaip neaktyvus šlapimą dažantis preparatas, kad dalyviai, pažvelgę į klozetą, negalėtų atskirti dviejų grupių. Antra, nė vieno iš aštuonių nemigos atvejų aktyviojo gydymo grupėse tyrėjas nelaikė susijusiu su vaistu. Tačiau trys mieguistumo atvejai iš 332 tokiais buvo laikyti.

Nepageidaujamas reiškinys nėra matavimas. Tai yra kažkieno paminėtas dalykas, užrašytas kitokiais terminais, nei vartoja skaitytojas, žmonių, sergančių neurodegeneracine liga, populiacijoje, kurioje daugelis taip pat vartoja raminamuosius ir antidepresantus. Trečiosios eilutės žodžius „nenurodyta“ suprasti kaip „nepasitaiko“ būtų klaida dėl priešingos priežasties: 31 pacientas yra tokia maža imtis, kad galima nepastebėti beveik bet ko, o skyrimo informacijoje aiškiai nurodyta, kad vaisto ekspozicijos ir atsako bei ekspozicijos ir saugumo ryšys nežinomas.

Iš kur kilo teiginiai apie miegą

Beveik kiekvienas straipsnis, vaizdo įrašas ir produkto puslapis, siejantis šį junginį su miegu, galiausiai nurodo vieną rezultatą. 2007 m. Oxenkrug ir kolegos matavo monoaminooksidazės aktyvumą bei indolus žiurkių kankorėžinėse liaukose po vienkartinės poodinės dozės.

Metileno mėlynasis buvo grįžtamasis konkurencinis A tipo monoaminooksidazės inhibitorius, kurio Ki buvo apie 180 nanomolių, o B tipo – apie 1,400 nanomolių; taigi A formą jis slopino maždaug aštuonis kartus stipriau. Kiekvienoje grupėje buvo penkios žiurkės, po oda suleista 10 mg/kg, o kankorėžinės liaukos pašalintos po 90 minučių. Melatonino kiekis padidėjo nuo 0.17 iki 0.71 nanogramo vienoje liaukoje. N-acetilserotonino, tiesioginio melatonino pirmtako, kiekis iš mažesnio už aptikimo ribą padidėjo iki 0.86. Serotonino kiekis kankorėžinėje liaukoje padidėjo nuo 79 iki 118, o jo skilimo produkto 5-HIAA sumažėjo nuo 10.9 iki 4.1.

Tolesnis samprotavimas chemiškai pagrįstas. Serotoninas yra melatonino žaliava, o noradrenalinas skatina acetilinimo etapą, kuriame serotoninas paverčiamas N-acetilserotoninu. Užblokavus fermentą, ardantį abi medžiagas, kankorėžinė liauka šviesiuoju laikotarpiu turi daugiau žaliavos, o atėjus tamsiajam laikotarpiui – daugiau pirmtako.

Tačiau nuo to iki geresnio žmogaus miego dar labai toli. Matuotas medžiagų kiekis anestezuoto gyvūno liaukoje vienu konkrečiu momentu, o tokia tyrimo schema neužfiksuoja, kiek laiko žiurkė miegojo, kaip greitai užmigo ar kaip jautėsi kitą rytą. Straipsnis buvo parašytas apie antidepresinius mechanizmus, o jo aptarimo dalyje iškelta mintis, kad didesnis melatonino kiekis dieną galėtų pakoreguoti pasislinkusį depresija sergančių pacientų cirkadinį ritmą. Tai hipotezė aptarimo dalyje, ir būtent iš jos kilo teiginys apie miegą.

Teiginys apie ryškius sapnus neturi publikuoto šaltinio

Rengiant šį straipsnį atliktos paieškos neaptiko jokio atvejo aprašymo, atvejų serijos, tyrimo įrašo ar tyrimo, kuriame metileno mėlynasis būtų siejamas su ryškiais sapnais, košmarais ar pakitusiu sapnų prisiminimu. Šis teiginys egzistuoja diskusijų gijose, o ne mokslinėje literatūroje.

Duomenys apie šią vaistų klasę gydymo metu rodo priešingą kryptį. Kai afektinių sutrikimų turintiems pacientams keturias savaites buvo skiriami klorgilinas ir pargilinas – selektyvūs A ir B tipų monoaminooksidazės inhibitoriai, REM miegas buvo beveik visiškai nuslopintas, o bendra miego trukmė sumažėjo. Sisteminė antidepresantų ir sapnavimo apžvalga, apėmusi 21 klinikinį tyrimą ir 25 atvejų aprašymus, nustatė, kad vartojant fenelziną, klasikinį monoaminooksidazės inhibitorių, sapnų prisiminimo dažnis mažėja. Toje literatūroje košmarai pasireiškia nutraukus vartojimą, kai REM miegas atsinaujina intensyviau, o ne vartojant vaistą.

Taigi mechanizmas, paprastai nurodomas kaip ryškių sapnų priežastis, įprastu atveju leidžia tikėtis mažiau REM miego ir retesnio sapnų prisiminimo, o nutraukus vartojimą – nemalonaus atoveikio. Ar metileno mėlynasis žmogui sukelia kurį nors iš šių reiškinių, netirta. Jo slopinimas grįžtamasis, jis yra gerokai silpnesnis inhibitorius nei fenelzinas, o žmonių tyrimai, kurie atsakytų į šį klausimą, niekada nebuvo atlikti.

Teiginys apie laiko juostų pakeitimo sindromą turi tikrą kilmę

Už jo slypi vienas straipsnis. Oxenkrug ir Requintina sukūrė žiurkių laiko juostų pakeitimo sindromo modelį, pakeisdami šviesos ciklą, o tada efektyviąja skysčių chromatografija su fluorescenciniu aptikimu matavo serotoniną, N-acetilserotoniną ir melatoniną kankorėžinėse liaukose.

Pranešta apie du rezultatus. Melatonino injekcijos naujo tamsiojo laikotarpio pradžioje paspartino N-acetilserotonino ir melatonino ritmų atsikūrimą. Be to, N-acetilserotoninas ir metileno mėlynasis, straipsnyje apibūdintas kaip A tipo monoaminooksidazės inhibitorius, sumažino šviesos sukeltą N-acetilserotonino ritmo sutrikimą, bet ne melatonino.

Perskaitykite tai atidžiai. Gyvūnų modelyje, atkartojančiame būtent tą situaciją, apie kurią kalbama teiginyje, metileno mėlynasis pakeitė vieno pirmtako rodiklį, tačiau melatonino ritmo nepakeitė. Paties straipsnio išvados susijusios su tuo, koks atvykimo laikas tinkamesnis skrendant į rytus ir kada reikėtų vartoti melatoniną. Jame metileno mėlynasis nesiūlomas laiko juostų pakeitimo sindromui gydyti, ir nė viename žmonių tyrime jis šiuo tikslu netirtas.

Miego stoka pelėms nėra miego matavimas

Eksperimente, dažniausiai cituojamame kaip įrodymas, kad metileno mėlynasis padeda esant miego stokai, miegas nebuvo matuotas. Marzabadi ir kolegos 60 BALB/c linijos pelių patinų patalpino į modifikuotą kelių platformų sistemą, kurioje ant siauros platformos esantis gyvūnas priverstas likti budrus. Kontrolinę grupę ant plačių platformų jie palygino su miego stoką patiriančiais gyvūnais, grupėmis, kurioms taikytas tik metileno mėlynasis arba tik 810 nanometrų impulsinis lazeris, ir abiejų priemonių deriniu.

Metileno mėlynasis buvo leidžiamas po 0.5 mg/kg dešimt dienų iš eilės prieš prasidedant miego ribojimui, o lazeris taikytas kas antrą dieną. Mokymasis ir atmintis vertinti T formos labirintu, socialinės sąveikos testu ir dėže su dviem skyriais, o vėliau hipokampe matuoti PSD-95, GAP-43 ir sinaptofizino kiekiai.

Miego stoka sumažino pasirinkimų kaitos dažnį, socialumą, domėjimąsi nauju socialiniu partneriu ir atminties indeksą. Nė viena atskirai taikyta priemonė neatkūrė daugumos šių rodiklių. Derinys juos atkūrė ir padidino visų trijų sinapsinių žymenų kiekį. Rezultatas rodo, kad iš anksto taikytas priemonių derinys apsaugojo atmintį gyvūnams, kurių miegas buvo sutrikdytas. Tyrimo schemoje miego stoka yra žalą sukeliantis veiksnys, o ne baigtis. Nebuvo registruotas nei užmigimo laikas, nei miego trukmė, nei miego struktūra, todėl skaityti šį straipsnį kaip įrodymą apie tai, kaip gerai kas nors miega, reiškia apversti jo matavimų prasmę.

Ryte ar vakare: skaičiai atsakymo neduoda

Patarimai dėl vartojimo laiko kartojami užtikrintai, tačiau niekada nebuvo patikrinti. Nė viename tyrime rytinis ir vakarinis vartojimas nebuvo lygintas jokioje populiacijoje ir pagal jokią miego baigtį.

Išmatuota tik tai, kaip lėtai junginys juda organizme. Vienkartinės dozės tyrime su sveikais savanoriais po žarnyno paruošimo išgėrus 200 mg, koncentracija kraujyje didėjo dvylika valandų, o laiko iki didžiausios koncentracijos mediana buvo 16 valandų. Vartojant šią dozę pusinės eliminacijos laikas svyravo nuo 14 iki 27 valandų, o vartojant 400 mg – nuo 6 iki 26 valandų. Skyrimo informacijoje nurodyto intraveninio preparato pusinės eliminacijos laikas yra apie 24 valandas, maždaug 40% išsiskiria nepakitę su šlapimu, o sutrikus inkstų funkcijai ekspozicija gerokai padidėja.

Taigi per pusryčius išgerta dozė išmatuotą didžiausią koncentraciją pasiekia maždaug vidurnaktį. Apie tai verta susimąstyti, nes du dažnai kartojami patarimai remiasi prielaida, kad taip nėra. „Vartokite ryte, kad netrikdytų miego“ suponuoja, kad iki miego poveikis jau bus praėjęs. „Vartokite vakare, nes poveikis greitai praeina“ remiasi priešinga prielaida. Vienintelis prieinamas žmonių farmakokinetikos tyrimas nepatvirtina trumpo vakarinio poveikio, o eksperimentas su žiurkėmis, iš kurio kilo pasakojimas apie melatoniną, siūlo vartojimą šviesiojo laikotarpio pradžioje dėl visai kitos priežasties – kad dieną padidėtų melatonino pirmtako kiekis. Jei ieškote pašalinimo iš organizmo rodiklių, yra atskiras vadovas apie tai, kiek laiko junginys išlieka organizme.

Sąžiningas atsakymas į klausimą apie vartojimo laiką – niekas nežino, o išmatuotos koncentracijos nesuteikia pagrindo apsimesti, kad žinome.

Vienintelis žmogaus miego sutrikimo pokyčio aprašymas

Aptikta tik viena publikacija apie žmogų, kuriam dėl miego sutrikimo buvo skirtas metileno mėlynasis, ir tai vieno atvejo aprašymas.

2021 m. žurnale „Cureus“ paskelbtame atvejo aprašyme pristatomas 15 metų vaikinas, sergantis Kleine–Levin sindromu – reta būkle, kuriai būdingi pasikartojantys, nuo kelių dienų iki kelių savaičių trunkantys hipersomnijos epizodai, lydimi sumišimo, derealizacijos ir pakitusio elgesio. Trejus metus jis buvo gydytas ličiu, o modafinilis, metilprednizolonas, atipiniai antipsichoziniai vaistai ir amantadinas nepagerino būklės. Sulaukus 18 metų prasidėjo beveik šešis mėnesius trukęs epizodas. Tėvams sutikus, jam buvo duodama išgerti 10 mg metileno mėlynojo likus vienai valandai iki kasvakarinės 25 minučių trukmės intranazalinės 633 nanometrų raudonos šviesos procedūros, kurios energijos tankis buvo 11.4 džaulio kvadratiniam centimetrui. Per savaitę hipersomnija ir elgesio simptomai išnyko. Po dvejų metų atkryčio nebuvo, ir jis nevartojo jokių kitų vaistų.

Autoriai patys nurodo ribotumą: vienas tiriamasis, ne išilginis tyrimas, o Kleine–Levin sindromo epizodai, kaip žinoma, bėgant metams retėja, todėl remisijos neįmanoma priskirti gydymui. Yra ir antras ribotumas, kurio jie neakcentuoja. Vienu metu taikytos dvi intervencijos, o viena iš jų buvo į nosies ertmę nukreipta raudona šviesa kartu su junginiu, kurio visas fotodinaminis naudojimas priklauso nuo jo aktyvinimo šviesa. Skaitytojas negali atskirti dažiklio poveikio nuo šviesos ar laiko tėkmės poveikio, ir šis aprašymas nėra pagrindas išbandyti metileno mėlynąjį dėl miego problemos.

Žmonių duomenimis pagrįsta kryptis – sedacija

Turimi žmonių centrinės nervų sistemos matavimai dažniausiai rodo sedaciją, o ne budrumą.

2008 m. žurnale „Anaesthesia“ paskelbtame tyrime anestezijos indukcijos ir operacijos metu 11 pacientų, kuriems iš anksto skirtas metileno mėlynasis, buvo lyginami su 11 pagal atitinkamus požymius parinktų kontrolinės grupės pacientų, naudojant bispektrinį indeksą ir tikslinės koncentracijos valdomą propofolio infuziją. Esant prognozuojamai 2 mikrogramų mililitre propofolio koncentracijai poveikio vietoje, gydytos grupės sedacijos balai ir indekso vertės buvo reikšmingai mažesni. Per operaciją iš anksto preparatą gavusiems pacientams tam pačiam anestezijos gyliui pasiekti vidutiniškai reikėjo 50% mažiau propofolio. Straipsnio pradžioje pažymima, kad pacientams, kuriems prieš prieskydinių liaukų operaciją skirtas metileno mėlynasis, jau buvo aprašytas uždelstas pabudimas po anestezijos ir neurologiniai sutrikimai, o pabaigoje rekomenduojama atsargiai titruoti dozes, kai vaistas infuzuojamas perioperaciniu laikotarpiu.

Skyrimo informacijoje kitais žodžiais sakoma tas pats. Gydymas gali sukelti sumišimą, galvos svaigimą ir regos sutrikimus, todėl pacientams patariama nevairuoti ir nedirbti su pavojingais mechanizmais, kol šie reiškiniai nepraeis. Toks nurodymas neturi akivaizdaus ryšio su junginiu, parduodamu kaip priemonė miegui.

Yra ir toks naudojimas, kai iš tiesų gydoma į miegą panaši būsena. Chemoterapinis vaistas ifosfamidas gali sukelti encefalopatiją, kuriai būdingas stiprus mieguistumas, sujaudinimas ir sumišimas, progresuojantys iki komos. Metileno mėlynasis yra viena iš jai gydyti skiriamų priemonių. MD Anderson vėžio centro 24 atvejų apžvalgoje metileno mėlynąjį gavo 20 pacientų, o simptomai išnyko 19 iš jų; iš penkių pacientų, kuriems vėliau vėl skirtas ifosfamidas profilaktiškai vartojant metileno mėlynąjį, trims simptomai pasikartojo.

Vaistas, kuris gilina anesteziją, sukelia galvos svaigimą ir sumišimą bei naudojamas chemoterapijos sukeltai pernelyg didelio mieguistumo būsenai panaikinti, nėra akivaizdi priemonė miegui. Tai vaistas, turintis realų poveikį centrinei nervų sistemai, kurio kryptis priklauso nuo kitų tuo pat metu organizmą veikiančių medžiagų.

Vakare vartojami vaistai ir kvėpavimas naktį

Du skyrimo informacijos įrašai verti kiekvieno, kas vakare metileno mėlynąjį vartoja kartu su kuo nors kitu, dėmesio.

Pirmasis – sąveikų sąrašas. Preparato informacijoje įvardyti SSRIs, SNRIs, MAOIs, bupropionas, buspironas, klomipraminas, mirtazapinas, linezolidas, opioidai ir dekstrometorfanas, taip pat rekomenduojama nevartoti jokių serotoninerginių vaistų 72 valandas po paskutinės dozės. Dvi iš šių medžiagų dažnai būna ant naktinių stalelių. Mirtazapinas yra seduojantis antidepresantas, paprastai vartojamas vakare. Dekstrometorfanas yra kosulį slopinanti medžiaga, esanti nakčiai skirtuose preparatuose nuo peršalimo, ir parduodamas be recepto. Nė vienos iš šių sąveikų rizika nėra vien teorinė: preparato informacijoje užfiksuoti serotonino sindromo atvejai, susiję su metileno mėlynojo grupės preparatais, ir kai kurie jų buvo mirtini. Publikuotame perioperaciniame atvejo aprašyme pristatomas 67 metų vyras, kuriam sujaudinimas, klonusas ir hipertermija išryškėjo tik pabundant po bendrosios anestezijos, kai operacijos metu buvo skirtas metileno mėlynasis.

Melatoninas, benzodiazepinai, Z grupės vaistai, tokie kaip zopiklonas, ir difenhidraminas nėra serotoninerginiai, todėl čia susirūpinimą kelia ne serotonino sindromas. Problema yra tai, kas išmatuota anestezijos tyrime – adityvi sedacija, kurios dozinė priklausomybė neapibūdinta.

Antrasis įrašas susijęs su kvėpavimu. Tarp nepageidaujamų reakcijų, apie kurias pranešta vartojant metileno mėlynojo grupės preparatus, skyrimo informacijoje nurodyti nosies užgulimas, burnaryklės skausmas, rinorėja ir čiaudulys. Tai spontaniniai pranešimai be dažnio duomenų ir nenurodant vartojimo būdo. Tokie pokyčiai galėtų pasireikšti pabudimu išdžiūvusia burna ir pojūčiu, kad naktį per nosį kvėpuota kitaip. Forumo gijoje yra vieno skaitytojo pasakojimas apie staiga atsiradusį kvėpavimą per burną miegant, tačiau nėra nei apžiūros, nei vaistų vartojimo istorijos, nei jokių matavimų. Tai patvirtina tik tai, kad pranešimas buvo pateiktas, ir nieko daugiau.

Kiekvienas, kurio miego problema yra knarkimas, kitų pastebimos kvėpavimo pauzės ar toks stiprus mieguistumas dieną, kad užmiegama vairuojant, turėtų domėtis miego apnėjos klausimu, o ne papildu. Apnėją galima diagnozuoti ir gydyti, o nė vieni iš pirmiau pateiktų duomenų jos neapima.

Medžiagos kokybė ir čia yra kintamasis

Visuose pirmiau aptartuose tyrimuose dozės buvo išmatuoti konkretaus junginio kiekiai iš farmacijos gamintojo, pagrįsti analizės sertifikatu. Buteliukas iš nepatikrinto pardavėjo nėra tas pats, ir skirtumas nėra vien kosmetinis. USP žymėjimas nurodo standartą, kurį pirkėjas gali patikrinti, o jo neatitinkanti medžiaga tikriausiai yra tekstilės pramonei skirtos kokybės. Joje gali būti organinių priemaišų, tokių kaip Azure B, tirpiklių likučių ir sunkiųjų metalų, kurių kiekį riboja farmacinė specifikacija.

Dauguma pardavėjų, apibūdinančių produktą kaip patikrintą trečiosios šalies, tiria tik sunkiuosius metalus ir šį vieną tyrimų rinkinį pateikia kaip visišką atitiktį. Blupreme tikrina visą USP specifikaciją: tapatybę, grynumą, organines priemaišas, tirpiklių likučius, elementines priemaišas, kaitinimo liekaną, mikrobiologines ribas ir bakterinius endotoksinus. Kiekviena partija tiekiama su analizės sertifikatu, o teisingai jį perskaityti reiškia patikrinti partijos numerį ir laboratoriją pagal rankoje laikomą buteliuką.

Visa tai nesukuria naudos miegui ir nėra priežastis vartoti šį junginį. Jei vis tiek jį vartojate, žinoti, kas yra kapsulėje, yra mažiausias reikalavimas, o saugumo vadove ir sąveikų vadove aptariami klausimai, kuriuos reikia išsiaiškinti prieš bet kokią diskusiją apie vartojimo laiką.

Esmė

Nė viename atsitiktinių imčių tyrime miegas nebuvo matuotas gydant metileno mėlynuoju. Vieninteliai su miegu susiję atsitiktinių imčių tyrimų įrašai yra nepageidaujamų reiškinių eilutės, o didžiausiame prieinamame dozių palyginime nemigos dažnis buvo 2.7% vartojant 8 mg per parą ir 6.5% vartojant 200 mg per parą.

Teiginys apie ryškius sapnus neturi publikuoto šaltinio, o literatūra apie monoaminooksidazę gydymo metu leidžia tikėtis priešingo poveikio. Rytinio ir vakarinio vartojimo klausimas niekada nebuvo tirtas, o išgertos dozės laiko iki didžiausios koncentracijos kraujyje mediana yra 16 valandų – vartojantiems per pusryčius tai arčiau vidurnakčio nei pietų. Kaip įrodymas plintantis miego stokos eksperimentas yra atminties tyrimas, kuriame miegas nebuvo registruotas, o vienintelis žmogaus miego sutrikimo pagerėjimo aprašymas susijęs su vienu pacientu, kuriam neaklu būdu vienu metu taikyti du gydymo metodai.

Žmonių tyrimų įrodymų apžvalgoje surinkta tai, ką šie tyrimai iš tiesų pagrindžia, atminties ir dėmesio apžvalgoje nagrinėjamos tuose pačiuose tyrimuose vertintos pažintinės baigtys, artimiausios miegui, o tyrimų bibliotekoje pateikti moksliniai straipsniai, kuriais grindžiamas kiekvienas šio puslapio teiginys.