Metilen biru dan tidur: apa yang dicatat uji klinis, dan apa yang tidak pernah diukur siapa pun

Satu baris dalam tabel kejadian tidak diinginkan adalah bukti terkait tidur terbesar yang tersedia untuk kelompok obat ini. Dalam uji acak selama 52 minggu pada demensia frontotemporal varian perilaku, insomnia dilaporkan oleh 3 dari 110 pasien yang mengonsumsi 8 mg per hari dan oleh 7 dari 108 pasien yang mengonsumsi 200 mg per hari. Para penulis mencantumkan insomnia di antara kejadian tidak diinginkan yang meningkat seiring dosis, bersama anemia, diare, mual, disuria, polakiuria, dan muntah.

Dosis dua puluh lima kali lebih tinggi menghasilkan sekitar dua setengah kali lebih banyak insomnia. Itu adalah sinyal kecil dalam tabel kecil, dan arahnya berlawanan dengan alasan kebanyakan orang mencari topik ini.

Tidak ada uji acak metilen biru, ataupun bentuk tereduksinya hidrometiltionin mesilat, yang mengukur tidur sebagai luaran. Penelusuran untuk artikel ini tidak menemukan penelitian yang menggunakan kuesioner tidur, aktigrafi, atau satu malam di laboratorium tidur. Yang ada hanyalah apa yang kebetulan dilaporkan pasien dan kebetulan dikodekan dokter, yang merupakan instrumen yang lebih lemah daripada kesannya.

Apa yang dicatat program uji acak

Tiga dataset memuat seluruh entri terkait tidur yang ditemukan. Dua di antaranya adalah uji acak hidrometiltionin, bentuk tereduksi dari inti fenotiazin yang sama yang distabilkan sebagai garam. Yang ketiga adalah informasi peresepan AS untuk produk intravena.

Dua rincian pada baris kedua lebih penting daripada angkanya. Pertama, kelompok kontrol menerima metiltioninium klorida, senyawa yang sama yang dijual sebagai metilen biru, sebanyak 4 mg dua kali seminggu, yang diberikan sebagai pewarna urin tidak aktif agar peserta tidak dapat membedakan kedua kelompok dengan melihat mangkuk toilet. Kedua, tidak satu pun dari delapan kasus insomnia pada kelompok aktif dinilai oleh peneliti sebagai terkait dengan obat. Tiga kasus somnolensi dari 332 dinilai terkait.

Kejadian tidak diinginkan bukanlah pengukuran. Itu adalah sesuatu yang disebutkan seseorang, dicatat menggunakan kosakata yang berbeda dari yang digunakan pembaca, dalam populasi orang dengan penyakit neurodegeneratif, banyak di antaranya juga menggunakan sedatif dan antidepresan. Membaca “tidak dicantumkan” pada baris ketiga sebagai “tidak terjadi” juga merupakan kesalahan, tetapi karena alasan sebaliknya: 31 pasien adalah sampel yang cukup kecil untuk melewatkan hampir apa saja, dan informasi peresepan menyatakan dengan jelas bahwa hubungan paparan-respons dan paparan-keamanan obat tersebut tidak diketahui.

Dari mana klaim tentang tidur berasal

Hampir setiap artikel, video, dan halaman produk yang menghubungkan senyawa ini dengan tidur pada akhirnya menunjuk pada satu hasil. Pada 2007, Oxenkrug dan rekan-rekan mengukur aktivitas monoamina oksidase dan indol pineal tikus setelah satu dosis subkutan.

Metilen biru merupakan inhibitor kompetitif reversibel monoamina oksidase tipe A dengan Ki sekitar 180 nanomol, dan tipe B sekitar 1,400 nanomol, atau kira-kira memiliki preferensi delapan kali lipat terhadap bentuk A. Lima tikus per kelompok, 10 mg/kg di bawah kulit, kelenjar pineal diambil 90 menit kemudian. Melatonin meningkat dari 0.17 menjadi 0.71 nanogram per kelenjar. N-asetilserotonin, prekursor langsung melatonin, meningkat dari di bawah batas deteksi menjadi 0.86. Serotonin pineal meningkat dari 79 menjadi 118, dan 5-HIAA, produk pemecahannya, turun dari 10.9 menjadi 4.1.

Penalaran berikutnya masuk akal secara kimiawi. Serotonin adalah bahan baku melatonin, dan noradrenalin mendorong tahap asetilasi yang mengubah serotonin menjadi N-asetilserotonin. Hambat enzim yang menghancurkan keduanya, dan kelenjar pineal memiliki lebih banyak bahan baku selama fase terang serta lebih banyak prekursor yang tersedia ketika fase gelap tiba.

Namun, itu masih sangat jauh dari membuktikan seseorang tidur lebih baik. Pengukurannya adalah kandungan sebuah kelenjar pada hewan yang dianestesi pada satu titik waktu, dan tidak ada dalam rancangan tersebut yang mencatat berapa lama tikus tidur, seberapa cepat ia tertidur, atau bagaimana kondisinya keesokan pagi. Makalah itu ditulis mengenai mekanisme antidepresan, dan pembahasannya mengusulkan bahwa peningkatan melatonin pada siang hari mungkin memperbaiki ritme sirkadian yang bergeser pada pasien depresi. Itu adalah hipotesis dalam bagian pembahasan, dan itulah sumber klaim tentang tidur tersebut.

Klaim tentang mimpi yang jelas tidak memiliki sumber terpublikasi

Penelusuran untuk artikel ini tidak menemukan laporan kasus, seri kasus, entri uji klinis, ataupun penelitian yang mengaitkan metilen biru dengan mimpi yang jelas, mimpi buruk, atau perubahan kemampuan mengingat mimpi. Klaim tersebut ada di utas diskusi, bukan dalam literatur.

Bukti dari kelas obat justru mengarah ke arah sebaliknya selama pengobatan. Ketika klorgilin dan pargilin, inhibitor selektif monoamina oksidase tipe A dan B, diberikan selama empat minggu kepada pasien dengan gangguan afektif, tidur REM hampir sepenuhnya ditekan dan total waktu tidur menurun. Sebuah tinjauan sistematis tentang antidepresan dan mimpi, yang mencakup 21 studi klinis dan 25 laporan kasus, menemukan bahwa frekuensi mengingat mimpi menurun selama penggunaan fenelzin, inhibitor monoamina oksidase klasik. Mimpi buruk dalam literatur tersebut muncul selama penghentian obat, ketika tidur REM mengalami rebound, bukan ketika obat sedang digunakan.

Jadi, mekanisme yang biasanya dikutip sebagai alasan munculnya mimpi yang jelas justru memprediksi lebih sedikit tidur REM dan lebih sedikit kemampuan mengingat mimpi pada keadaan biasa, disertai rebound yang tidak menyenangkan saat pengobatan dihentikan. Apakah metilen biru menyebabkan salah satunya pada manusia belum pernah diuji. Penghambatannya bersifat reversibel, kekuatannya jauh lebih lemah daripada fenelzin, dan penelitian pada manusia yang dapat menjawab pertanyaan itu tidak pernah dilakukan.

Klaim tentang jet lag memang memiliki asal yang nyata

Satu makalah menjadi sumbernya. Oxenkrug dan Requintina membuat model jet lag pada tikus dengan menggeser siklus cahaya, lalu mengukur serotonin pineal, N-asetilserotonin, dan melatonin menggunakan kromatografi cair kinerja tinggi dengan deteksi fluoresensi.

Dua temuan dilaporkan. Suntikan melatonin pada awal periode gelap yang baru mempercepat pemulihan ritme N-asetilserotonin dan melatonin. Selain itu, N-asetilserotonin dan metilen biru, yang dalam makalah tersebut disebut sebagai inhibitor monoamina oksidase A, mengurangi gangguan N-asetilserotonin akibat cahaya, tetapi tidak mengurangi gangguan ritme melatonin.

Baca itu dengan cermat. Dalam model hewan untuk situasi persis yang menjadi dasar klaim tersebut, metilen biru mengubah satu penanda prekursor dan tidak mengubah ritme melatonin. Kesimpulan makalah itu sendiri membahas waktu kedatangan yang lebih baik pada penerbangan ke arah timur dan bagaimana waktu pemberian melatonin seharusnya diatur. Makalah tersebut tidak mengusulkan metilen biru sebagai pengobatan jet lag, dan belum ada penelitian pada manusia yang mengujinya untuk tujuan tersebut.

Deprivasi tidur pada mencit bukan pengukuran tidur

Eksperimen yang paling sering dikutip sebagai bukti bahwa metilen biru membantu mengatasi deprivasi tidur tidak mengukur tidur. Marzabadi dan rekan-rekan menempatkan 60 mencit jantan BALB/c ke dalam sistem multiple platform yang dimodifikasi, di mana hewan yang ditempatkan di atas platform sempit dipaksa tetap terjaga, lalu membandingkan kelompok kontrol dengan platform lebar terhadap hewan yang mengalami deprivasi tidur, metilen biru saja, laser berdenyut 810 nanometre saja, dan kombinasi keduanya.

Metilen biru disuntikkan pada 0.5 mg/kg selama sepuluh hari berturut-turut sebelum deprivasi dimulai, dengan laser diterapkan setiap dua hari sekali. Pembelajaran dan memori dinilai menggunakan T-maze, tes interaksi sosial, dan shuttle box, sedangkan kadar PSD-95, GAP-43, dan sinaptofisin di hipokampus diukur setelahnya.

Deprivasi tidur menurunkan tingkat alternasi, sosiabilitas, kebaruan sosial, dan indeks memori. Tidak satu pun dari perlakuan tunggal membalikkan sebagian besar ukuran tersebut. Kombinasinya berhasil, sekaligus meningkatkan ketiga penanda sinaptik. Temuannya adalah bahwa kombinasi praperlakuan melindungi memori pada hewan yang tidurnya telah terganggu. Deprivasi adalah cedera dalam rancangan tersebut, bukan luarannya. Tidak ada latensi tidur, durasi tidur, atau arsitektur tidur yang dicatat, dan membaca makalah itu sebagai bukti tentang seberapa baik seseorang tidur membalikkan apa yang sebenarnya diukur.

Pagi atau malam: angkanya tidak memberikan jawaban

Saran mengenai waktu konsumsi sering diulang dengan penuh keyakinan dan belum pernah diuji. Tidak ada uji klinis yang membandingkan pemberian pagi dan malam, pada populasi mana pun, untuk luaran tidur apa pun.

Yang telah diukur adalah seberapa lambat senyawa tersebut bergerak di dalam tubuh. Dalam sebuah studi dosis tunggal pada relawan sehat, 200 mg yang diminum secara oral setelah persiapan usus menghasilkan konsentrasi darah yang meningkat selama dua belas jam dan mencapai puncak pada median 16 jam. Waktu paruh berkisar dari 14 hingga 27 jam pada dosis tersebut dan dari 6 hingga 26 jam pada 400 mg. Produk intravena dalam informasi peresepan memiliki waktu paruh sekitar 24 jam, dan sekitar 40% diekskresikan tanpa perubahan melalui urin, dengan paparan meningkat secara substansial pada gangguan fungsi ginjal.

Karena itu, dosis oral yang diminum saat sarapan mencapai puncak terukurnya sekitar tengah malam. Hal ini penting diperhatikan, karena dua saran yang umum beredar bergantung pada anggapan bahwa hal tersebut tidak benar. “Minumlah pada pagi hari agar tidak mengganggu tidur” mengasumsikan efek yang sudah berlalu sebelum waktu tidur. “Minumlah pada malam hari karena efeknya cepat hilang” mengasumsikan kebalikannya. Satu-satunya studi farmakokinetik manusia yang tersedia tidak mendukung efek singkat pada malam hari, dan eksperimen tikus yang menjadi dasar cerita tentang melatonin justru mengemukakan pemberian pada awal fase terang karena alasan yang sepenuhnya berbeda, yaitu meningkatkan prekursor melatonin pada siang hari. Terdapat panduan terpisah mengenai berapa lama senyawa ini bertahan di dalam tubuh jika angka pembersihan adalah informasi yang Anda cari.

Jawaban yang jujur untuk pertanyaan tentang waktu konsumsi adalah bahwa tidak ada yang tahu, dan konsentrasi yang telah diukur tidak mendukung berpura-pura sebaliknya.

Satu laporan pada manusia tentang perubahan gangguan tidur

Hanya ada satu publikasi pada manusia yang ditemukan di mana metilen biru diberikan kepada seseorang dengan gangguan tidur, dan itu hanya satu kasus.

Sebuah laporan kasus tahun 2021 di Cureus menggambarkan seorang laki-laki berusia 15 tahun dengan sindrom Kleine-Levin, kondisi langka berupa episode hipersomnia berulang yang berlangsung selama beberapa hari hingga beberapa minggu, disertai kebingungan, derealisasi, dan perubahan perilaku. Ia telah menjalani pengobatan dengan litium selama tiga tahun, sementara modafinil, metilprednisolon, antipsikotik atipikal, dan amantadin tidak menghasilkan perbaikan. Pada usia 18 tahun, ia memasuki episode yang berlangsung hampir enam bulan. Dengan persetujuan orang tua, ia diberi 10 mg metilen biru secara oral satu jam sebelum 25 menit terapi cahaya merah intranasal setiap malam pada 633 nanometre, 11.4 joules per square centimetre. Dalam waktu satu minggu, hipersomnia dan gejala perilakunya menghilang. Dua tahun kemudian ia belum mengalami kekambuhan dan tidak menggunakan obat lain.

Para penulis sendiri menyatakan keterbatasannya: satu subjek, bukan penelitian longitudinal, dan episode Kleine-Levin diketahui menjadi lebih jarang seiring tahun, sehingga tidak mungkin mengaitkan remisi tersebut dengan pengobatan. Ada keterbatasan kedua yang tidak terlalu mereka tekankan. Paparan terdiri dari dua intervensi sekaligus, dan salah satunya adalah cahaya merah yang diarahkan ke rongga hidung bersama senyawa yang seluruh penggunaan fotodinamiknya bergantung pada aktivasi oleh cahaya. Pembaca tidak dapat memisahkan efek zat pewarna dari cahaya maupun dari berlalunya waktu, dan laporan tersebut bukan alasan untuk mencoba metilen biru untuk masalah tidur.

Arah yang memang memiliki data manusia adalah sedasi

Ketika pengukuran sistem saraf pusat pada manusia tersedia, sebagian besar arahnya menuju sedasi, bukan peningkatan kewaspadaan.

Sebuah studi tahun 2008 di Anaesthesia membandingkan 11 pasien yang mendapat praperlakuan metilen biru dengan 11 kontrol yang dipadankan selama induksi dan pembedahan, menggunakan indeks Bispectral dan infus propofol terkontrol-target. Pada perkiraan konsentrasi propofol di lokasi efek sebesar 2 mikrogram per mililiter, skor sedasi dan nilai indeks secara signifikan lebih rendah pada kelompok yang diberi perlakuan. Sepanjang operasi, pasien yang mendapat praperlakuan membutuhkan rata-rata 50% lebih sedikit propofol untuk mencapai kedalaman anestesi yang sama. Makalah tersebut dibuka dengan catatan bahwa keterlambatan pulih dari anestesi dan gangguan neurologis sebelumnya telah dilaporkan pada pasien operasi paratiroid yang menerima metilen biru sebelumnya, dan ditutup dengan anjuran titrasi yang cermat setiap kali obat tersebut diinfuskan secara perioperatif.

Informasi peresepan menyampaikan hal yang sama dengan kata-kata berbeda. Pengobatan dapat menyebabkan kebingungan, pusing, dan gangguan penglihatan, dan pasien disarankan menghindari mengemudi atau mengoperasikan mesin berbahaya sampai gejala tersebut pulih, sebuah petunjuk yang tidak memiliki hubungan jelas dengan senyawa yang dijual sebagai bantuan tidur.

Lalu ada penggunaan yang memang menangani keadaan menyerupai tidur. Ifosfamid, obat kemoterapi, dapat menyebabkan ensefalopati dengan ciri utama berupa somnolensi berat, agitasi, dan kebingungan, yang dapat berkembang menjadi koma. Metilen biru adalah salah satu pengobatan yang digunakan untuk kondisi tersebut. Dalam sebuah tinjauan terhadap 24 kasus di MD Anderson Cancer Center, 20 pasien menerima metilen biru dan gejala menghilang pada 19 pasien, dengan kekambuhan pada tiga dari lima pasien yang kemudian kembali menerima ifosfamid sambil menggunakan metilen biru sebagai pencegahan.

Obat yang memperdalam anestesi, menyebabkan pusing dan kebingungan, serta digunakan untuk membalikkan keadaan kantuk berlebihan akibat kemoterapi tidak dengan sendirinya merupakan bantuan tidur. Ini adalah obat dengan efek nyata pada sistem saraf pusat, dan arah efeknya bergantung pada apa lagi yang digunakan bersamaan.

Obat malam hari, dan pernapasan pada malam hari

Dua bagian dalam informasi peresepan patut diperhatikan oleh siapa pun yang menggunakan metilen biru pada malam hari bersamaan dengan sesuatu yang lain.

Yang pertama adalah daftar interaksi. Label tersebut menyebut SSRI, SNRI, MAOI, bupropion, buspiron, klomipramin, mirtazapin, linezolid, opioid, dan dekstrometorfan, serta menyarankan agar tidak menggunakan obat serotonergik apa pun dalam 72 jam setelah dosis terakhir. Dua di antaranya sering berada di meja samping tempat tidur. Mirtazapin adalah antidepresan sedatif yang umum diminum pada malam hari. Dekstrometorfan adalah penekan batuk dalam sediaan obat flu malam hari, dan dijual bebas. Kedua kombinasi tersebut bukan sekadar teori: label mencatat kasus sindrom serotonin akibat produk kelas metilen biru, dan beberapa di antaranya berakibat fatal. Sebuah kasus perioperatif yang dipublikasikan menggambarkan seorang pria berusia 67 tahun yang mengalami agitasi, klonus, dan hipertermia yang baru terlihat saat ia mulai sadar dari anestesi umum, setelah metilen biru diberikan selama operasi.

Melatonin, benzodiazepin, z-drug seperti zopiklon, dan difenhidramin bukan obat serotonergik, jadi kekhawatiran pada kombinasi tersebut bukan sindrom serotonin. Kekhawatirannya adalah hal yang diukur dalam studi anestesi, yaitu sedasi aditif pada dosis yang belum pernah dikarakterisasi.

Bagian kedua berkaitan dengan pernapasan. Di antara reaksi tidak diinginkan yang dilaporkan untuk produk kelas metilen biru, informasi peresepan mencantumkan kongesti hidung, nyeri orofaring, rinore, dan bersin. Itu adalah laporan spontan tanpa angka kejadian dan tanpa rute pemberian yang disebutkan, dan merupakan jenis perubahan yang dapat muncul sebagai terbangun dengan mulut kering dan merasa pola bernapas melalui hidung berbeda sepanjang malam. Satu laporan pembaca mengenai perubahan mendadak menjadi bernapas melalui mulut saat tidur ada dalam sebuah utas forum tanpa pemeriksaan, riwayat pengobatan, atau pengukuran apa pun, yang hanya membuktikan bahwa laporan tersebut dibuat dan tidak lebih dari itu.

Siapa pun yang masalah tidurnya berupa mendengkur, jeda napas yang disaksikan orang lain, atau kantuk pada siang hari yang cukup berat hingga tertidur saat mengemudi seharusnya melihat pembahasan tentang sleep apnea alih-alih mencari suplemen. Apnea dapat didiagnosis, dapat ditangani, dan tidak satu pun bukti di atas membahasnya.

Bahannya juga merupakan variabel

Dosis dalam setiap penelitian di atas adalah jumlah terukur dari senyawa tertentu yang berasal dari produsen farmasi, dengan sertifikat analisis yang mendukungnya. Sebotol produk dari penjual yang tidak terverifikasi bukanlah hal yang sama, dan perbedaannya bukan sekadar kosmetik. Penetapan USP adalah standar yang dapat diperiksa pembeli, dan bahan yang tidak memenuhi standar tersebut kemungkinan merupakan grade tekstil, yang dapat membawa pengotor organik seperti Azure B, sisa pelarut, dan logam berat pada kadar yang dibatasi oleh spesifikasi farmasi.

Sebagian besar penjual yang menggambarkan produknya sebagai diuji pihak ketiga hanya melakukan skrining logam berat dan menampilkan satu panel tersebut seolah-olah merupakan kepatuhan penuh. Blupreme menguji seluruh spesifikasi USP: identitas, kemurnian, pengotor organik, sisa pelarut, pengotor unsur, residu pemijaran, batas mikroba, dan endotoksin bakteri. Setiap lot dikirim dengan sertifikat analisis, dan membacanya dengan benar berarti mencocokkan nomor lot dan laboratorium dengan botol yang ada di tangan Anda.

Tidak satu pun dari hal tersebut menciptakan manfaat tidur, dan itu bukan alasan untuk menggunakan senyawa ini. Jika Anda tetap menggunakannya, mengetahui apa yang ada di dalam kapsul adalah batas minimum, dan referensi keamanan serta panduan interaksi membahas pertanyaan yang harus didahulukan sebelum membicarakan waktu konsumsi.

Kesimpulan

Tidak ada uji acak yang mengukur tidur selama pengobatan metilen biru. Satu-satunya entri terkait tidur dalam catatan uji acak adalah baris kejadian tidak diinginkan, dan dalam perbandingan dosis terbesar yang tersedia, tingkat insomnia adalah 2.7% pada 8 mg per hari dibandingkan 6.5% pada 200 mg per hari.

Klaim tentang mimpi yang jelas tidak memiliki sumber terpublikasi, dan literatur monoamina oksidase memprediksi arah sebaliknya selama pengobatan. Pertanyaan pagi-versus-malam belum pernah diuji, dan dosis oral mencapai puncak dalam darah pada median 16 jam, yang bagi siapa pun yang mengonsumsinya saat sarapan lebih dekat ke tengah malam daripada waktu makan siang. Eksperimen deprivasi tidur yang beredar sebagai bukti sebenarnya adalah studi memori yang tidak mencatat tidur, dan satu-satunya laporan pada manusia tentang perbaikan gangguan tidur hanya mencakup satu pasien tanpa pembutaan yang menerima dua pengobatan sekaligus.

Ikhtisar bukti pada manusia merangkum apa yang memang dibuktikan oleh uji-uji ini, tinjauan memori dan fokus membahas luaran kognitif yang paling dekat kaitannya dengan tidur dalam penelitian yang sama, dan perpustakaan penelitian mengindeks makalah yang mendasari setiap klaim pada halaman ini.