Metileno-urdina eta loa: saiakuntzek zer jaso zuten eta inork zer neurtu ez zuen

Kontrako gertaeren taula bateko lerro bakarra da farmako-familia honetarako dagoen loari buruzko ebidentziarik handiena. Dementzia frontotenporalaren portaera-aldaerari buruzko 52 asteko ausazkotutako saiakuntza batean, egunean 8 mg hartzen zituzten 110 pazienteetatik 3k insomnioa jakinarazi zuten, eta egunean 200 mg hartzen zituzten 108 pazienteetatik 7k. Egileek dosiarekin batera areagotu ziren kontrako gertaeren artean zerrendatzen dute insomnioa, anemia, beherakoa, goragalea, disuria, polakiuria eta oka egitearekin batera.

Dosi hogeita bost aldiz handiagoak bi aldiz eta erdi inguru insomnio gehiago eragin zuen. Taula txiki bateko seinale txikia da, eta jende gehienak gai hau bilatzeko duen arrazoiaren aurkako norabidean doa.

Metileno-urdinaren edo haren forma erreduzituaren, hidrometiltionina mesilatoaren, ezein ausazkotutako saiakuntzak ez du loa emaitza gisa neurtu. Artikulu honetarako egindako bilaketetan ez zen aurkitu loari buruzko galdetegirik, aktigrafiarik edo lo-laborategi batean igarotako gau bat erabili zuen ikerketarik. Dagoena paziente batek noizbait jakinarazi zuena eta klinikari batek noizbait kodetu zuena da; dirudiena baino tresna ahulagoa da hori.

Ausazkotutako programek zer jaso zuten

Hiru datu-multzok biltzen dituzte aurkitutako loari lotutako aipamen guztiak. Bi hidrometiltioninaren ausazkotutako saiakuntzak dira; fenotiazina-nukleo beraren forma erreduzitua da, gatz gisa egonkortua. Hirugarrena zain barneko produktuaren AEBetako preskripzio-informazioa da.

Bigarren lerroko bi xehetasunek zenbakiek baino garrantzi handiagoa dute. Lehenik, kontrol-taldeak metiltioninio kloruroa hartu zuen, metileno-urdin gisa saltzen den konposatu bera, 4 mg astean bitan, gernurako koloratzaile inaktibo gisa emanda, parte-hartzaileek komun-ontziari begiratuta bi taldeak bereiz ez zitzaten. Bigarrenik, ikertzailearen iritziz, talde aktiboetako zortzi insomnio-kasuetatik bat bera ere ez zegoen farmakoarekin lotuta. 332 pazienteetatik hiruren logura-kasuak, berriz, bai.

Kontrako gertaera bat ez da neurketa bat. Norbaitek aipatutako zerbait da, irakurleak erabiltzen duenaz bestelako hiztegi batean jasoa, gaixotasun neurodegeneratibo bat duten pertsonen populazio batean; haietako askok lasaigarriak eta antidepresiboak ere hartzen dituzte. Hirugarren lerroko «ez da zerrendatzen» esaldia «ez da gertatzen» gisa irakurtzea akatsa litzateke kontrako arrazoiagatik: 31 pazienteko lagina ia edozer oharkabean uzteko bezain txikia da, eta preskripzio-informazioak argi dio farmakoaren esposizio-erantzun eta esposizio-segurtasun erlazioak ezezagunak direla.

Nondik datoz loari buruzko baieztapenak

Konposatu hau loarekin lotzen duten ia artikulu, bideo eta produktu-orri guztiek emaitza bakar batera jotzen dute azkenean. 2007an, Oxenkrug eta lankideek monoamino oxidasaren jarduera eta arratoien guruin pinealeko indolak neurtu zituzten, azalpeko dosi bakar baten ondoren.

Metileno-urdina A motako monoamino oxidasaren inhibitzaile lehiakor itzulgarria zen, 180 nanomol inguruko Ki batekin, eta B motakoarena ere bai, 1,400 nanomol inguruko Ki batekin; A formarekiko lehentasuna zortzi aldiz handiagoa zen gutxi gorabehera. Bost arratoi talde bakoitzeko, 10 mg/kg azalpean, eta guruin pinealak 90 minutu geroago erauzita. Melatonina guruin bakoitzeko 0.17 nanogramotik 0.71ra igo zen. N-azetilserotonina, melatoninaren zuzeneko aitzindaria, detekzio-mugaren azpitik 0.86ra igaro zen. Guruin pinealeko serotonina 79tik 118ra igo zen, eta 5-HIAA, deskonposizio-produktua, 10.9tik 4.1era jaitsi zen.

Ondorengo arrazoibideak oinarri kimiko sendoa du. Serotonina melatoninaren lehengaia da, eta noradrenalinak serotonina N-azetilserotonina bihurtzen duen azetilazio-urratsa bultzatzen du. Biak suntsitzen dituen entzima blokeatuz gero, guruin pinealak lehengai gehiago du argi-fasean, eta aitzindari gehiago eskuragarri iluntasun-fasea iristen denean.

Hori ere oso urrun dago pertsona batek hobeto lo egitetik. Neurketa une bakar batean anestesiatutako animalia baten guruinaren edukia da, eta diseinu horretan ez da jasotzen arratoi batek zenbat denboraz lo egin zuen, zein azkar lokartu zen edo hurrengo goizean nola sentitu zen. Artikulua mekanismo antidepresiboei buruz idatzi zen, eta haren eztabaidak proposatzen du eguneko melatonina handitzeak depresioa duten pazienteen erritmo zirkadiano desfasatu bat zuzen lezakeela. Eztabaida-atal bateko hipotesia da hori, eta horixe da loari buruzko baieztapenaren iturria.

Amets biziei buruzko baieztapenak ez du argitaratutako iturririk

Artikulu honetarako egindako bilaketetan ez zen aurkitu metileno-urdina amets biziekin, amesgaiztoekin edo ametsak gogoratzeko aldaketekin lotzen zuen kasu-txostenik, kasu-serierik, saiakuntzako aipamenik edo ikerketarik. Baieztapena eztabaida-harietan dago, ez literatura zientifikoan.

Farmako-klase honi buruzko ebidentziak kontrako norabidea adierazten du tratamenduan zehar. Nahasmendu afektiboak zituzten pazienteei klorgilina eta pargilina, A eta B motako monoamino oxidasaren inhibitzaile selektiboak, lau astez eman zitzaizkienean, REM loa ia erabat ezabatu zen, eta loaren iraupen osoa murriztu egin zen. 21 ikerketa kliniko eta 25 kasu-txosten biltzen zituen antidepresiboei eta ametsei buruzko berrikuspen sistematiko batek aurkitu zuen ametsak gogoratzeko maiztasuna jaitsi egiten dela fenelzinarekin, monoamino oxidasaren inhibitzaile klasikoarekin. Literatura horretan amesgaiztoak farmakoa uztean agertzen dira, REM loa berriz areagotzen denean, ez farmakoa hartzen ari den bitartean.

Beraz, amets bizien arrazoitzat aipatu ohi den mekanismoak REM lo gutxiago eta ametsak gutxiago gogoratzea aurreikusten du ohiko kasuan, eta errebote desatsegina farmakoa uztean. Ez da probatu metileno-urdinak pertsona batean bi efektu horietakoren bat eragiten ote duen. Haren inhibizioa itzulgarria da, fenelzina baino askoz inhibitzaile ahulagoa da, eta galderari erantzungo lioketen gizakietan egindako ikerketak ez dira inoiz egin.

Jet lagari buruzko baieztapenak badu benetako jatorri bat

Artikulu bakar bat dago haren atzean. Oxenkrug eta Requintinak jet lagaren arratoi-eredu bat sortu zuten, argi-zikloa aldatuta; ondoren, guruin pinealeko serotonina, N-azetilserotonina eta melatonina neurtu zituzten, fluoreszentzia-detekzioa duen errendimendu handiko kromatografia likidoaren bidez.

Bi aurkikuntza jakinarazi ziren. Iluntasun-aldi berri baten hasieran emandako melatonina-injekzioek N-azetilserotoninaren eta melatoninaren erritmoen berreskurapena bizkortu zuten. Eta N-azetilserotoninak eta metileno-urdinak, artikuluan A monoamino oxidasaren inhibitzaile gisa deskribatuak, argiak eragindako N-azetilserotoninaren asaldura arindu zuten, baina ez melatoninarena.

Irakurri hori arretaz. Baieztapenak aipatzen duen egoera zehatzaren animalia-ereduan, metileno-urdinak aitzindari baten markatzailea aldatu zuen, baina ez melatoninaren erritmoa. Artikuluaren beraren ondorioak ekialderantz doan hegaldi batean iristeko zein ordu den hobea eta melatonina noiz hartu behar den dira. Ez du metileno-urdina jet lagaren tratamendu gisa proposatzen, eta gizakietan egindako ezein ikerketak ez du erabilera hori probatu.

Saguei loa kentzea ez da loaren neurketa bat

Metileno-urdinak lo-gabezian laguntzen duela frogatzeko gehien aipatzen den esperimentuak ez zuen loa neurtu. Marzabadi eta lankideek 60 BALB/c sagu ar jarri zituzten plataforma anitzeko sistema aldatu batean; sistema horretan, plataforma estu baten gainean jarritako animalia esna egotera behartuta dago. Plataforma zabaleko kontrol-talde bat alderatu zuten loa kendutako animaliekin, metileno-urdinarekin soilik, 810 nanometroko laser pultsatuarekin soilik eta biak batera erabilita.

Metileno-urdina 0.5 mg/kg-ko dosian injektatu zen hamar egunez jarraian, loa kentzen hasi aurretik, eta laserra bi egunean behin aplikatu zen. Ikaskuntza eta memoria T formako labirinto batekin, gizarte-interakzioko proba batekin eta bi konpartimentuko kutxa batekin ebaluatu ziren, eta ondoren hipokanpoko PSD-95, GAP-43 eta sinaptofisina-mailak neurtu ziren.

Lo-gabeziak txandakatze-tasak, soziabilitatea, gizarte-berritasuna eta memoria-indizea murriztu zituen. Tratamenduetako batek bakarrik ere ez zituen neurri horietako gehienak lehengoratu. Konbinazioak bai, eta hiru markatzaile sinaptikoak handitu zituen. Aurkikuntza da aurretratamenduen konbinazio batek memoria babestu zuela loa asaldatuta zuten animalietan. Diseinuan, lo-gabezia kaltea da, ez emaitza. Ez zen loaren latentziarik, iraupenik edo arkitekturarik jaso, eta artikulua edonork nola lo egiten duen azaltzeko ebidentzia gisa irakurtzeak neurtu zuena alderantziz interpretatzea dakar.

Goizez edo gauez: zenbakiek ez dute argitzen

Hartzeko uneari buruzko aholkuak ziurtasunez errepikatzen dira, baina ez dira inoiz probatu. Ezein saiakuntzak ez du goizeko dosia arratsaldekoarekin alderatu, inongo populaziotan, loari buruzko ezein emaitzarako.

Neurtu dena konposatua zer astiro mugitzen den da. Boluntario osasuntsuetan egindako dosi bakarreko ikerketa batean, hesteak prestatu ondoren ahoz hartutako 200 mg-ek odoleko kontzentrazioak hamabi orduz igotzea eragin zuten, eta gailurra 16 ordura iritsi zen medianan. Erdibizitza 14 eta 27 ordu artekoa zen dosi horretan, eta 6 eta 26 ordu artekoa 400 mg-ekin. Preskripzio-informazioan jasotako zain barneko produktuak 24 ordu inguruko erdibizitza du, eta gutxi gorabehera 40% aldatu gabe kanporatzen da gernuan; esposizioa nabarmen handitzen da giltzurrun-funtzioa narriatuta dagoenean.

Gosarian ahoz hartutako dosi batek, beraz, gauerdian inguru lortzen du neurtutako gailurra. Horri buruz hausnartzea merezi du, zabalduta dauden bi aholkuk hori egia ez izatea behar baitute. «Hartu goizean, loa ez asaldatzeko» aholkuak oheratzerako amaitu den efektu bat suposatzen du. «Hartu gauez, azkar desagertzen delako» aholkuak kontrakoa suposatzen du. Gizakietan egindako ikerketa farmakozinetiko erabilgarri bakarrak ez du arratsaldeko efektu labur bat babesten, eta melatoninaren kontakizunaren atzean dagoen arratoi-esperimentuak argi-aldiaren hasieran ematea defendatzen du, guztiz bestelako arrazoi batengatik: eguneko melatoninaren aitzindaria handitzeko. Konposatuak gorputzean zenbat denbora irauten duen azaltzen duen gida bereizi bat dago, ezabaketari buruzko zenbakien bila etorri bazara.

Hartzeko uneari buruzko galderaren erantzun zintzoa da inork ez dakiela, eta neurtutako kontzentrazioek kontrakoa dakigula itxurak egitearen aurka egiten dute.

Gizakietan lo-nahasmendu bat aldatu zela jasotzen duen txosten bakarra

Lo-nahasmendu bat zuen norbaiti metileno-urdina eman zitzaiola jasotzen duen gizakiei buruzko argitalpen bakarra aurkitu da, eta kasu bakar bat da.

Cureus aldizkariko 2021eko kasu-txosten batek Kleine-Levin sindromea zuen 15 urteko mutil bat deskribatzen du. Gaixotasun arraro horrek egunetatik asteetara irauten duten hipersomnia-episodio errepikakorrak eragiten ditu, nahasmenarekin, desrealizazioarekin eta portaera-aldaketekin batera. Hiru urtez litioarekin tratatu zuten, eta modafiniloak, metilprednisolonak, antipsikotiko atipikoek eta amantadinak ez zuten hobekuntzarik eragin. 18 urterekin ia sei hilabete iraun zuen episodio bat hasi zitzaion. Gurasoen baimenarekin, 10 mg metileno-urdin eman zioten ahoz, gauero sudur barnetik 633 nanometroko argi gorria 25 minutuz aplikatu baino ordubete lehenago, zentimetro karratuko 11.4 joule-rekin. Astebetean, hipersomnia eta portaera-sintomak desagertu ziren. Bi urte geroago ez zuen berragerpenik izan, eta ez zuen beste botikarik hartzen.

Egileek beraiek adierazten dute muga: subjektu bakarra, ez luzetarako ikerketa bat, eta jakina da Kleine-Levin episodioak urteen poderioz gutxiago gertatzen direla; horrek ezinezkoa egiten du erremisioa tratamenduari egoztea. Bada azpimarratzen ez duten bigarren muga bat ere. Bi esku-hartze egin ziren aldi berean, eta haietako bat sudur-barrunbean aplikatutako argi gorria zen, erabilera fotodinamiko guztia argiak aktibatzearen mende duen konposatu batekin batera. Irakurleak ezin ditu koloratzailea, argia eta denboraren joana bereizi, eta txostena ez da metileno-urdina lo-arazo baterako probatzeko arrazoi bat.

Gizakien datuek babesten duten norabidea sedazioa da

Nerbio-sistema zentralaren gizakietan egindako neurketak dauden tokietan, gehienek sedazioa adierazten dute, erne egotea baino gehiago.

Anaesthesia aldizkariko 2008ko ikerketa batek metileno-urdinarekin aurrez tratatutako 11 paziente parekatutako 11 kontrolekin alderatu zituen anestesiaren indukzioan eta kirurgian, indize biespektrala eta helburu-kontzentrazioaren arabera kontrolatutako propofol-infusioa erabiliz. Efektu-gunean aurreikusitako propofol-kontzentrazioa mililitroko 2 mikrogramokoa zenean, sedazio-puntuazioak eta indizearen balioak nabarmen txikiagoak ziren tratatutako taldean. Ebakuntzan zehar, aurrez tratatutako pazienteek batez beste 50% propofol gutxiago behar izan zuten anestesia-sakontasun bera lortzeko. Artikuluaren hasieran adierazten da jada jakinarazi zirela anestesiatik esnatze atzeratua eta asaldura neurologikoak paratiroide-kirurgia egin zitzaien eta aldez aurretik metileno-urdina jaso zuten pazienteetan; amaieran, berriz, dosia arretaz doitzeko gomendatzen da farmakoa ebakuntzaren inguruko aldian infusio bidez ematen den bakoitzean.

Preskripzio-informazioak gauza bera dio beste hitz batzuekin. Tratamenduak nahasmena, zorabioak eta ikusmen-asaldurak eragin ditzake, eta pazienteei gomendatzen zaie ez gidatzeko eta makina arriskutsurik ez erabiltzeko sintoma horiek desagertu arte; jarraibide horrek ez du ageriko loturarik lo egiteko lagungarri gisa saltzen den konposatu batekin.

Gero, loaren antzeko egoera bat benetan tratatzeko erabilera dago. Ifosfamidak, kimioterapiako farmako batek, entzefalopatia bat eragin dezake; haren ezaugarri nagusiak logura larria, agitazioa eta nahasmena dira, eta komara irits daiteke. Metileno-urdina horretarako ematen diren tratamenduetako bat da. MD Anderson Cancer Center zentroko 24 kasuren berrikuspen batean, 20 pazientek metileno-urdina jaso zuten eta 19ren sintomak desagertu ziren; geroago ifosfamida berriz eman zitzaien bost pazienteetatik hiruk berragerpena izan zuten, prebentzioz metileno-urdina jasotzen ari ziren bitartean.

Anestesia sakontzen duen, zorabioak eta nahasmena eragiten dituen eta kimioterapiak eragindako gehiegizko logura-egoera lehengoratzeko erabiltzen den farmako bat ez da, ageriko moduan, lo egiteko lagungarri bat. Nerbio-sistema zentralean benetako efektuak dituen farmako bat da, eta efektu horien norabidea aldi berean hartutako gainerako substantzien araberakoa da.

Gaueko botikak eta gaueko arnasketa

Preskripzio-informazioko bi aipamenek arreta merezi dute metileno-urdina arratsaldean edo gauean beste zerbaitekin batera hartzen duen edonorentzat.

Lehenengoa interakzioen zerrenda da. Fitxak SSRIak, SNRIak, MAOIak, bupropiona, buspirona, klomipramina, mirtazapina, linezolida, opioideak eta dextrometorfanoa aipatzen ditu, eta azken dosiaren ondorengo 72 orduetan farmako serotoninergikorik ez hartzea gomendatzen du. Horietako bi gau-mahaietan egoten dira. Mirtazapina antidepresibo sedatzaile bat da, sarritan gauez hartzen dena. Dextrometorfanoa gaueko hotzeria-prestakinetako eztula kentzeko substantzia da, eta errezetarik gabe saltzen da. Bi konbinazioak ez dira teorikoak: fitxak metileno-urdinaren klaseko produktuek eragindako serotonina-sindromearen kasuak jasotzen ditu, eta haietako batzuk hilgarriak izan ziren. Argitaratutako ebakuntza inguruko kasu batek 67 urteko gizon bat deskribatzen du; haren agitazioa, klonusa eta hipertermia anestesia orokorretik esnatzean baino ez ziren agerian geratu, ebakuntzan metileno-urdina eman ondoren.

Melatonina, bentzodiazepinak, zopiklona bezalako Z-farmakoak eta difenhidramina ez dira serotoninergikoak; beraz, hor kezka ez da serotonina-sindromea. Anestesiaren ikerketak neurtu zuena da: sedazio gehigarria, inork ezaugarritu ez duen dosi batean.

Bigarren aipamena arnasketari buruzkoa da. Metileno-urdinaren klaseko produktuetarako jakinarazitako kontrako erreakzioen artean, preskripzio-informazioak sudur-kongestioa, min orofaringeoa, errinorrea eta doministikuak zerrendatzen ditu. Berezko jakinarazpenak dira, intzidentziarik eta administrazio-bide zehazturik gabe, eta aldaketa mota horiek aho lehorrarekin esnatzea eta gauean sudurretik bestela arnastu izanaren sentsazioa eragin lezakete. Irakurle batek loaldian ahoz arnasten hastearen bat-bateko aldaketari buruz emandako kontakizun bat dago foro bateko hari batean, azterketarik, botiken historiarik edo neurketarik gabe; horrek jakinarazpen bat egin zela baino ez du frogatzen.

Lo-arazoa zurrunga egitea, besteek ikusitako arnasketa-etenak edo gidatzen ari dela lokartzeko bezain larria den eguneko logura duen edonork loaren apnearen gaia aztertu beharko luke, osagarri bati begiratu beharrean. Apnea diagnostikatu eta tratatu daiteke, eta aurreko ebidentziak ez dio gai horri heltzen.

Materiala ere aldagai bat da hemen

Aurreko ikerketa guztietako dosiak fabrikatzaile farmazeutiko baten konposatu zehatz baten kantitate neurtuak ziren, analisi-ziurtagiri batek bermatuta. Egiaztatu gabeko saltzaile baten botila bat ez da hori, eta aldea ez da itxurazkoa. USP izendapena erosleak egiazta dezakeen estandarra da, eta hori betetzen ez duen materiala ehungintzako gradukoa izango da ziurrenik; Azure B bezalako ezpurutasun organikoak, hondar-disolbatzaileak eta metal astunak izan ditzake, zehaztapen farmazeutiko batek mugatzen dituen mailetan.

Produktu bat hirugarren batek probatu duela esaten duten saltzaile gehienek metal astunak soilik aztertzen dituzte, eta proba-multzo bakar hori erabateko betetze gisa aurkezten dute. Blupremek USP zehaztapen osoa probatzen du: identitatea, purutasuna, ezpurutasun organikoak, hondar-disolbatzaileak, ezpurutasun elementalak, errauste-hondarra, muga mikrobianoak eta endotoxina bakterianoak. Lote bakoitza analisi-ziurtagiri batekin bidaltzen da, eta ziurtagiria behar bezala irakurtzeak esan nahi du lote-zenbakia eta laborategia eskuan duzun botilarekin bat datozela egiaztatzea.

Horrek guztiak ez du loarentzako onurarik sortzen, eta ez da konposatu hau hartzeko arrazoia. Hala ere hartzen baduzu, kapsularen barruan zer dagoen jakitea gutxienekoa da, eta segurtasunari buruzko erreferentziak eta interakzioen gidak hartzeko uneari buruz eztabaidatu aurretik datozen galderak lantzen dituzte.

Azken ondorioa

Ezein ausazkotutako saiakuntzak ez du loa neurtu metileno-urdinarekin egindako tratamenduan. Ausazkotutako erregistroko loari buruzko aipamen bakarrak kontrako gertaeren lerroak dira, eta eskuragarri dagoen dosi-alderaketa handienean insomnio-tasa 2.7% zen egunean 8 mg-rekin, eta 6.5% egunean 200 mg-rekin.

Amets biziei buruzko baieztapenak ez du argitaratutako iturririk, eta monoamino oxidasari buruzko literaturak kontrakoa aurreikusten du tratamenduan zehar. Goizez ala gauez hartzearen auzia ez da inoiz probatu, eta ahozko dosi batek odoleko gailurra 16 ordura lortzen du medianan; gosarian hartzen duen edonorentzat, hori gauerdietatik hurbilago dago bazkalordutik baino. Ebidentzia gisa zabaltzen den lo-gabeziaren esperimentua memoriari buruzko ikerketa bat da, non ez zen lorik jaso, eta gizaki baten lo-nahasmendua hobetu zela jasotzen duen txosten bakarra bi tratamendu aldi berean jasotzen zituen paziente bakarrarena da, itsutze-prozedurarik gabe.

Gizakien ebidentziaren ikuspegi orokorrak saiakuntza horiek benetan frogatzen dutena biltzen du, memoriari eta arretari buruzko berrikuspenak ikerketa beretan loarekin loturarik hurbilena duten emaitza kognitiboak aztertzen ditu, eta ikerketa-liburutegiak orri honetako baieztapen bakoitzaren atzean dauden artikuluak indexatzen ditu.