الميثيلين الأزرق والنوم: ما سجلته التجارب وما لم يقسه أحد

سطر واحد في جدول للأحداث الضارة هو أكبر جزء من الأدلة المتعلقة بالنوم المتاحة لهذه الفئة من الأدوية. في تجربة عشوائية استمرت 52 أسبوعاً لدى مرضى الخرف الجبهي الصدغي من المتغير السلوكي، أُبلغ عن الأرق لدى 3 من أصل 110 مرضى كانوا يتناولون 8 mg يومياً، ولدى 7 من أصل 108 كانوا يتناولون 200 mg يومياً. ويسرد المؤلفون الأرق ضمن الأحداث الضارة التي ازدادت مع الجرعة، إلى جانب فقر الدم والإسهال والغثيان وعسر التبول وكثرة التبول والقيء.

أنتجت جرعة أكبر 25 مرة نحو ضعفين ونصف من حالات الأرق. إنها إشارة صغيرة في جدول صغير، وتسير في الاتجاه المعاكس للسبب الذي يدفع معظم الناس إلى البحث عن هذا الموضوع.

لم تقس أي تجربة عشوائية للميثيلين الأزرق، أو لشكله المختزل hydromethylthionine mesylate، النوم بوصفه نتيجة. ولم تعثر عمليات البحث لهذا المقال على أي دراسة استخدمت استبياناً للنوم أو قياس الحركة أو ليلة في مختبر للنوم. الموجود هو ما صادف أن أبلغ عنه مريض وما صادف أن سجله طبيب، وهي أداة أضعف مما قد يبدو.

ما سجلته البرامج العشوائية

تتضمن ثلاث مجموعات بيانات كل بند متعلق بالنوم تم العثور عليه. اثنتان منها تجربتان عشوائيتان لـ hydromethylthionine، وهو الشكل المختزل من النواة الفينوثيازينية نفسها والمثبتة على هيئة ملح. أما الثالثة فهي معلومات الوصف الدوائي الأمريكية للمنتج الوريدي.

هناك تفصيلان في الصف الثاني أهم من الأرقام. أولاً، كان ذراع الضبط يتلقى كلوريد الميثيلثيونيوم، وهو المركب نفسه المباع باسم الميثيلين الأزرق، بجرعة 4 mg مرتين أسبوعياً، واستُخدم كملون غير فعال للبول حتى لا يتمكن المشاركون من التمييز بين الذراعين بمجرد النظر إلى المرحاض. ثانياً، لم يعتبر الباحث أياً من حالات الأرق الثماني في الأذرع الفعالة مرتبطاً بالدواء. واعتُبرت ثلاث حالات نعاس من أصل 332 كذلك.

الحدث الضار ليس قياساً. إنه شيء ذكره شخص ما، وسُجل بمفردات تختلف عن تلك التي يستخدمها القارئ، لدى مجموعة من المصابين بمرض تنكسي عصبي، وكان كثير منهم يتناولون أيضاً مهدئات ومضادات اكتئاب. وقراءة عبارة «غير مدرج» في الصف الثالث على أنها تعني «لا يحدث» ستكون خطأ للسبب المعاكس: 31 مريضاً عينة صغيرة بما يكفي لتفويت أي شيء تقريباً، كما تنص معلومات الوصف الدوائي بوضوح على أن علاقة التعرض بالاستجابة وعلاقة التعرض بالسلامة لهذا الدواء غير معروفتين.

من أين تأتي ادعاءات النوم

تكاد كل مقالة وفيديو وصفحة منتج تربط هذا المركب بالنوم تشير في النهاية إلى نتيجة واحدة. ففي عام 2007، قاس Oxenkrug وزملاؤه نشاط أوكسيداز أحادي الأمين وإندولات الغدة الصنوبرية لدى الجرذان بعد جرعة واحدة تحت الجلد.

كان الميثيلين الأزرق مثبطاً تنافسياً عكوساً لأوكسيداز أحادي الأمين من النوع A بقيمة Ki تبلغ نحو 180 نانومول، وللنوع B بنحو 1,400 نانومول، أي بتفضيل يقارب ثمانية أضعاف للشكل A. خمسة جرذان في كل مجموعة، 10 mg/kg تحت الجلد، وأزيلت الغدد الصنوبرية بعد 90 دقيقة. ارتفع الميلاتونين من 0.17 إلى 0.71 نانوغرام لكل غدة. وارتفع N-acetylserotonin، وهو السلف المباشر للميلاتونين، من أقل من حد الكشف إلى 0.86. وارتفع السيروتونين الصنوبري من 79 إلى 118، بينما انخفض 5-HIAA، وهو ناتج التحلل، من 10.9 إلى 4.1.

الاستدلال التالي سليم كيميائياً. السيروتونين هو المادة الأولية للميلاتونين، والنورأدرينالين يدفع خطوة الأستلة التي تحول السيروتونين إلى N-acetylserotonin. إذا حُجب الإنزيم الذي يحطم كليهما، تصبح لدى الغدة الصنوبرية مادة أولية أكثر خلال فترة الضوء، وسلف أكثر متاحاً عند بدء فترة الظلام.

لكن ذلك لا يزال بعيداً جداً عن إثبات أن شخصاً ما سينام بصورة أفضل. القياس هو محتوى غدة لدى حيوان مخدر في لحظة واحدة، ولا يسجل شيء في هذا التصميم مدة نوم الجرذ أو سرعة استغراقه في النوم أو حالته في صباح اليوم التالي. كُتبت الورقة عن آليات مضادات الاكتئاب، وتقترح مناقشتها أن رفع الميلاتونين نهاراً قد يصحح إيقاعاً يومياً منحرفاً لدى مرضى الاكتئاب. هذه فرضية في قسم المناقشة، وهي مصدر الادعاء المتعلق بالنوم.

لا يوجد مصدر منشور لادعاء الأحلام الواضحة

لم تعثر عمليات البحث لهذا المقال على أي تقرير حالة أو سلسلة حالات أو بند في تجربة أو دراسة ارتبط فيها الميثيلين الأزرق بأحلام واضحة أو كوابيس أو تغير في تذكر الأحلام. الادعاء موجود في سلاسل النقاش، لا في الأدبيات العلمية.

تشير الأدلة الخاصة بهذه الفئة إلى الاتجاه المعاكس أثناء العلاج. فعندما أُعطي clorgyline وpargyline، وهما مثبطان انتقائيان لأوكسيداز أحادي الأمين من النوعين A وB، لمدة أربعة أسابيع لمرضى يعانون اضطرابات وجدانية، كُبح نوم REM بصورة شبه كاملة وانخفض إجمالي زمن النوم. ووجدت مراجعة منهجية لمضادات الاكتئاب والأحلام، شملت 21 دراسة سريرية و25 تقرير حالة، أن معدل تذكر الأحلام ينخفض مع phenelzine، وهو مثبط أوكسيداز أحادي الأمين التقليدي. أما الكوابيس في تلك الأدبيات فتظهر أثناء الانسحاب، عندما يحدث ارتداد في نوم REM، لا أثناء تناول الدواء.

لذلك فإن الآلية التي يُستشهد بها عادة لتفسير الأحلام الواضحة تتنبأ بانخفاض نوم REM وانخفاض تذكر الأحلام في الحالة المعتادة، مع ارتداد غير مرغوب فيه عند التوقف. ولم يُختبر ما إذا كان الميثيلين الأزرق يفعل أياً من ذلك لدى البشر. فتثبيطه عكوس، وهو مثبط أضعف بكثير من phenelzine، ولم تُجر الدراسات البشرية التي كان من شأنها الإجابة عن السؤال.

ادعاء اضطراب فرق التوقيت له أصل حقيقي

تقف وراءه ورقة واحدة. فقد أنشأ Oxenkrug وRequintina نموذجاً لاضطراب فرق التوقيت لدى الجرذان من خلال تغيير دورة الضوء، ثم قاسا السيروتونين الصنوبري وN-acetylserotonin والميلاتونين باستخدام الاستشراب السائل عالي الأداء مع الكشف بالفلورية.

أُبلغ عن نتيجتين. أسرعت حقن الميلاتونين في بداية فترة ظلام جديدة من استعادة إيقاعات N-acetylserotonin والميلاتونين. كما خفف N-acetylserotonin والميثيلين الأزرق، الموصوف في الورقة بأنه مثبط لأوكسيداز أحادي الأمين A، من الاضطراب الناجم عن الضوء في N-acetylserotonin، ولكن ليس في الميلاتونين.

اقرأ ذلك بعناية. في النموذج الحيواني للحالة نفسها التي يتناولها الادعاء، غيّر الميثيلين الأزرق مؤشراً واحداً لسلف الميلاتونين ولم يغير إيقاع الميلاتونين. واستنتاجات الورقة نفسها تتناول وقت الوصول المفضل في رحلة باتجاه الشرق وكيفية توقيت الميلاتونين. ولا تقترح استخدام الميثيلين الأزرق علاجاً لاضطراب فرق التوقيت، ولم تختبره أي دراسة بشرية لهذا الغرض.

الحرمان من النوم لدى الفئران ليس قياساً للنوم

التجربة الأكثر استشهاداً بها باعتبارها دليلاً على أن الميثيلين الأزرق يساعد في الحرمان من النوم لم تقس النوم. فقد وضع Marzabadi وزملاؤه 60 فأراً ذكراً من سلالة BALB/c في إعداد معدل متعدد المنصات، حيث يُجبر الحيوان الموضوع على منصة ضيقة على البقاء مستيقظاً، وقارنوا مجموعة ضابطة على منصة عريضة بحيوانات محرومة من النوم، وبالميثيلين الأزرق وحده، وبليزر نبضي بطول موجي 810 نانومتر وحده، وبالاثنين معاً.

حُقن الميثيلين الأزرق بجرعة 0.5 mg/kg على مدى عشرة أيام متتالية قبل بدء الحرمان، مع تطبيق الليزر كل يومين. وقُيّم التعلم والذاكرة باستخدام متاهة T واختبار للتفاعل الاجتماعي وصندوق shuttle، ثم قيس بعد ذلك مستوى PSD-95 وGAP-43 وsynaptophysin في الحُصين.

أدى الحرمان من النوم إلى خفض معدلات التناوب والتواصل الاجتماعي والاستجابة للحداثة الاجتماعية ومؤشر الذاكرة. ولم يعكس أي من العلاجين منفرداً معظم تلك المقاييس. أما الجمع بينهما ففعل ذلك، كما رفع المؤشرات المشبكية الثلاثة جميعها. والنتيجة هي أن علاجاً مسبقاً مركباً حمى الذاكرة لدى حيوانات تعرض نومها للاضطراب. الحرمان هو الإصابة في تصميم الدراسة، وليس النتيجة. لم يُسجل زمن الاستغراق في النوم ولا مدة النوم ولا بنية النوم، وقراءة الورقة بوصفها دليلاً على مدى جودة نوم أي شخص تقلب ما قاسَته رأساً على عقب.

صباحاً أم ليلاً: الأرقام لا تحسم الأمر

تُكرر نصائح التوقيت بثقة رغم أنها لم تُختبر قط. لم تقارن أي تجربة بين الجرعات الصباحية والمسائية في أي مجموعة سكانية ولأي نتيجة متعلقة بالنوم.

ما قيس بالفعل هو بطء حركة المركب داخل الجسم. ففي دراسة جرعة مفردة لدى متطوعين أصحاء، أدت جرعة فموية مقدارها 200 mg بعد تحضير الأمعاء إلى تراكيز دموية واصلت الارتفاع مدة اثنتي عشرة ساعة وبلغت الذروة عند وسيط قدره 16 ساعة. وتراوح عمر النصف من 14 إلى 27 ساعة عند تلك الجرعة، ومن 6 إلى 26 ساعة عند 400 mg. أما المنتج الوريدي في معلومات الوصف الدوائي فعمر نصفه نحو 24 ساعة، ويُطرح نحو 40% منه من دون تغيير في البول، مع زيادة كبيرة في التعرض لدى المصابين بضعف وظائف الكلى.

لذلك تصل الجرعة الفموية المأخوذة مع الإفطار إلى ذروتها المقاسة قرابة منتصف الليل. وهذه نقطة تستحق التأمل، لأن نصيحتين شائعتين تعتمدان على ألا يكون ذلك صحيحاً. «خذه صباحاً حتى لا يزعج النوم» تفترض تأثيراً انتهى بحلول وقت النوم. و«خذه ليلاً لأنه يزول سريعاً» تفترض العكس. الدراسة البشرية الوحيدة المتاحة عن الحرائك الدوائية لا تدعم تأثيراً مسائياً قصير المدة، كما أن تجربة الجرذان التي تقف وراء قصة الميلاتونين تستند إلى سبب مختلف تماماً عند اقتراح الإعطاء في بداية فترة الضوء، وهو رفع سلف الميلاتونين نهاراً. ويوجد دليل منفصل عن مدة بقاء المركب في الجسم إذا كانت أرقام التخلص هي ما تبحث عنه.

الإجابة الدقيقة عن سؤال التوقيت هي أن أحداً لا يعرف، وأن التراكيز المقاسة لا تبرر الادعاء بعكس ذلك.

التقرير البشري الوحيد عن تغير اضطراب في النوم

يوجد منشور بشري واحد فقط تم العثور عليه أُعطي فيه الميثيلين الأزرق لشخص يعاني اضطراباً في النوم، وهو تقرير حالة واحدة.

يصف تقرير حالة نُشر عام 2021 في Cureus ذكراً يبلغ من العمر 15 عاماً مصاباً بمتلازمة Kleine-Levin، وهي حالة نادرة تتميز بنوبات متكررة من فرط النوم تستمر أياماً إلى أسابيع، يصاحبها ارتباك وتبدد الواقع وتغير في السلوك. كان قد عولج لمدة ثلاث سنوات بالليثيوم، ولم يؤد modafinil أو methylprednisolone أو مضادات الذهان غير التقليدية أو amantadine إلى تحسن. وعند بلوغه 18 عاماً دخل في نوبة استمرت قرابة ستة أشهر. وبموافقة والديه، أُعطي 10 mg من الميثيلين الأزرق فموياً قبل ساعة واحدة من 25 دقيقة من الضوء الأحمر الأنفي الليلي بطول موجي 633 نانومتر، وبطاقة 11.4 جول لكل سنتيمتر مربع. وفي غضون أسبوع، زال فرط النوم والأعراض السلوكية. وبعد عامين لم تحدث له انتكاسة ولم يكن يتناول أي دواء آخر.

يذكر المؤلفون القيد بأنفسهم: شخص واحد، والدراسة ليست طولية، ومن المعروف أن نوبات Kleine-Levin تصبح أقل تكراراً مع مرور السنوات، ما يجعل إسناد الهدأة إلى العلاج مستحيلاً. وهناك قيد ثانٍ لا يشددون عليه. كان التعرض يتضمن تدخلين في الوقت نفسه، وكان أحدهما ضوءاً أحمر يُسلط داخل التجويف الأنفي إلى جانب مركب يعتمد استخدامه الديناميكي الضوئي بالكامل على تنشيطه بالضوء. لا يستطيع القارئ فصل أثر الصبغة عن الضوء عن مرور الوقت، ولا يشكل التقرير سبباً لتجربة الميثيلين الأزرق لمشكلة في النوم.

الاتجاه الذي توجد له بيانات بشرية هو التهدئة

حيثما توجد قياسات بشرية للجهاز العصبي المركزي، فإنها تشير في معظمها إلى التهدئة لا إلى اليقظة.

قارنت دراسة نُشرت عام 2008 في Anaesthesia 11 مريضاً تلقوا علاجاً مسبقاً بالميثيلين الأزرق مع 11 من الضوابط المتطابقة أثناء بدء التخدير والجراحة، باستخدام مؤشر Bispectral وتسريب propofol مضبوط بالهدف. وعند تركيز متوقع لـ propofol في موقع التأثير قدره 2 ميكروغرام لكل مليلتر، كانت درجات التهدئة وقيم المؤشر أقل بدرجة دالة إحصائياً في المجموعة المعالجة. وعلى مدار العملية، احتاج المرضى الذين تلقوا العلاج المسبق إلى متوسط أقل بنسبة 50% من propofol للوصول إلى العمق نفسه من التخدير. وتبدأ الورقة بالإشارة إلى أن تأخر الإفاقة من التخدير واضطرابات عصبية كانت قد أُبلغ عنها بالفعل لدى مرضى جراحة جارات الدرق الذين تلقوا الميثيلين الأزرق مسبقاً، وتنتهي بالنصح بمعايرة حذرة كلما سُرب الدواء خلال الفترة المحيطة بالجراحة.

وتقول معلومات الوصف الدوائي الشيء نفسه بكلمات مختلفة. قد يسبب العلاج الارتباك والدوار واضطرابات الرؤية، ويُنصح المرضى بتجنب القيادة أو تشغيل الآلات الخطرة إلى أن تزول هذه التأثيرات، وهي تعليمات لا ترتبط بوضوح بمركب يُباع كمساعد على النوم.

ثم هناك الاستخدام الذي يعالج بالفعل حالة شبيهة بالنوم. يمكن لـ Ifosfamide، وهو دواء للعلاج الكيميائي، أن يسبب اعتلالاً دماغياً تتمثل سماته الأساسية في النعاس الشديد والهياج والارتباك، وقد يتطور إلى غيبوبة. والميثيلين الأزرق أحد العلاجات المستخدمة له. ففي مراجعة لـ 24 حالة في MD Anderson Cancer Center، تلقى 20 مريضاً الميثيلين الأزرق، وزالت الأعراض لدى 19 منهم، مع تكرار الحالة لدى ثلاثة من خمسة مرضى أُعيد إعطاؤهم Ifosfamide لاحقاً أثناء تلقيهم الميثيلين الأزرق وقائياً.

دواء يعمق التخدير، ويسبب الدوار والارتباك، ويُستخدم لعكس حالة من النعاس المفرط الناجم عن العلاج الكيميائي ليس مساعداً على النوم بصورة بديهية. إنه دواء له تأثيرات حقيقية على الجهاز العصبي المركزي، ويتوقف اتجاهها على المواد الأخرى الموجودة في الجسم.

أدوية الليل والتنفس أثناء الليل

هناك بندان في معلومات الوصف الدوائي يستحقان انتباه أي شخص يتناول الميثيلين الأزرق مساءً إلى جانب شيء آخر.

الأول هو قائمة التداخلات. تذكر النشرة SSRIs وSNRIs وMAOIs وbupropion وbuspirone وclomipramine وmirtazapine وlinezolid والأفيونات وdextromethorphan، وتنصح بعدم تناول أي دواء سيروتونيني خلال 72 ساعة بعد آخر جرعة. يوجد اثنان من هذه الأدوية على طاولات غرف النوم. فـ mirtazapine مضاد اكتئاب مهدئ يُؤخذ عادة ليلاً. وdextromethorphan هو مثبط السعال الموجود في مستحضرات الزكام الليلية، ويباع دون وصفة طبية. ولا يشكل أي من هذين التداخلين مجرد احتمال نظري: تسجل النشرة حالات لمتلازمة السيروتونين ناجمة عن منتجات من فئة الميثيلين الأزرق، وبعضها كان مميتاً. ويصف تقرير منشور لحالة في الفترة المحيطة بالجراحة رجلاً يبلغ من العمر 67 عاماً ظهر لديه الهياج والرمع وفرط الحرارة فقط أثناء خروجه من التخدير العام، بعد إعطائه الميثيلين الأزرق خلال العملية.

الميلاتونين والبنزوديازيبينات وأدوية z مثل zopiclone وdiphenhydramine ليست سيروتونينية، ولذلك فالمشكلة هناك ليست متلازمة السيروتونين. بل هي ما قاستْه دراسة التخدير، أي التهدئة الإضافية عند جرعة لم يجر توصيفها.

البند الثاني يتعلق بالتنفس. فمن بين التفاعلات الضارة المبلغ عنها لمنتجات فئة الميثيلين الأزرق، تسرد معلومات الوصف الدوائي احتقان الأنف وألم الفم والبلعوم وسيلان الأنف والعطاس. وهذه بلاغات عفوية من دون معدلات حدوث ومن دون تحديد لطريق الإعطاء، وهي من نوع التغيرات التي قد تظهر على هيئة الاستيقاظ مع جفاف الفم والشعور بأن التنفس عبر الأنف كان مختلفاً أثناء الليل. ويوجد رواية لأحد القراء عن تغير مفاجئ إلى التنفس عبر الفم أثناء النوم في موضوع بمنتدى من دون فحص أو سجل للأدوية أو أي قياس، وهو ما يثبت أن شخصاً أبلغ عن ذلك ولا يثبت أكثر.

ينبغي لأي شخص تتمثل مشكلة نومه في الشخير أو توقفات ملحوظة في التنفس أو نعاس نهاري شديد إلى درجة النوم أثناء القيادة أن ينظر إلى مسألة انقطاع النفس أثناء النوم بدلاً من مكمل غذائي. يمكن تشخيص انقطاع النفس وعلاجه، ولا يتناول أي من الأدلة المذكورة أعلاه هذه الحالة.

المادة نفسها متغير هنا أيضاً

كانت الجرعات في كل دراسة أعلاه كميات مقاسة من مركب محدد صادر عن شركة مصنعة للأدوية، ومدعومة بشهادة تحليل. أما عبوة من بائع غير موثوق فليست كذلك، والفرق ليس تجميلياً. تصنيف USP هو المعيار الذي يستطيع المشتري التحقق منه، والمادة غير المطابقة له يُرجح أن تكون من الدرجة النسيجية، وقد تحتوي على شوائب عضوية مثل Azure B ومذيبات متبقية ومعادن ثقيلة بمستويات تحدها المواصفات الدوائية.

يفحص معظم البائعين الذين يصفون منتجاً بأنه مختبر من جهة خارجية المعادن الثقيلة فقط، ثم يعرضون تلك اللوحة الواحدة على أنها امتثال كامل. تختبر Blupreme مواصفات USP الكاملة: الهوية والنقاوة والشوائب العضوية والمذيبات المتبقية والشوائب العنصرية وبقايا الاشتعال والحدود الميكروبية والذيفانات الداخلية البكتيرية. وتُشحن كل دفعة مع شهادة تحليل، وقراءتها بصورة صحيحة تعني مطابقة رقم الدفعة والمختبر مع العبوة التي بين يديك.

لا يخلق أي من ذلك فائدة للنوم، وليس سبباً لتناول هذا المركب. وإذا تناولته رغم ذلك، فإن معرفة ما تحتويه الكبسولة هي الحد الأدنى، ويغطي مرجع السلامة ودليل التداخلات الأسئلة التي تسبق أي نقاش عن التوقيت.

الخلاصة

لم تقس أي تجربة عشوائية النوم أثناء العلاج بالميثيلين الأزرق. البنود الوحيدة المتعلقة بالنوم في السجل العشوائي هي أسطر للأحداث الضارة، وفي أكبر مقارنة متاحة بين الجرعات كان معدل الأرق 2.7% عند 8 mg يومياً مقابل 6.5% عند 200 mg يومياً.

لا يوجد مصدر منشور لادعاء الأحلام الواضحة، كما تتنبأ أدبيات أوكسيداز أحادي الأمين بالعكس أثناء العلاج. ولم يُختبر قط سؤال الصباح مقابل الليل، وتبلغ الجرعة الفموية ذروة تركيزها في الدم عند وسيط قدره 16 ساعة، أي أقرب إلى منتصف الليل منه إلى وقت الغداء لمن يأخذ الجرعة مع الإفطار. أما تجربة الحرمان من النوم التي تُتداول كدليل فهي دراسة للذاكرة لم يُسجل فيها النوم، والتقرير البشري الوحيد عن تحسن اضطراب في النوم يتعلق بمريض واحد غير معمى كان يتلقى علاجين في الوقت نفسه.

يجمع استعراض الأدلة البشرية ما تثبته هذه التجارب بالفعل، وتستعرض مراجعة الذاكرة والتركيز النتائج المعرفية الأقرب إلى النوم ضمن الدراسات نفسها، بينما تفهرس مكتبة الأبحاث الأوراق التي تقف وراء كل ادعاء في هذه الصفحة. :::