Метиленовий синій і сон: що зафіксували випробування і чого ніхто не вимірював

Один рядок у таблиці небажаних явищ — найбільший наявний масив доказів щодо сну для цієї групи препаратів. У 52-тижневому рандомізованому випробуванні за участю людей із поведінковим варіантом лобово-скроневої деменції про безсоння повідомили 3 зі 110 пацієнтів, які приймали 8 mg на добу, і 7 зі 108, які приймали 200 mg на добу. Автори включили безсоння до переліку небажаних явищ, частота яких зростала з дозою, поряд з анемією, діареєю, нудотою, дизурією, полакіурією та блюванням.

За дози, більшої у двадцять п’ять разів, безсоння виникало приблизно у два з половиною рази частіше. Це слабкий сигнал у невеликій таблиці, і його напрям протилежний тому, заради чого більшість людей шукають інформацію на цю тему.

Жодне рандомізоване випробування метиленового синього чи його відновленої форми — гідрометилтіоніну мезилату — не вимірювало сон як результат. Під час пошуку матеріалів для цієї статті не вдалося знайти жодного дослідження з використанням опитувальника сну, актіграфії чи ночі в лабораторії сну. Наявні дані — це те, про що пацієнт випадково повідомив і що лікар випадково закодував, а такий інструмент слабший, ніж може здаватися.

Що зафіксували рандомізовані програми

Усі знайдені записи, пов’язані зі сном, містяться у трьох наборах даних. Два з них — рандомізовані випробування гідрометилтіоніну, відновленої форми того самого фенотіазинового ядра, стабілізованої у вигляді солі. Третій — американська інструкція із застосування внутрішньовенного препарату.

Дві деталі другого рядка важливіші за самі числа. По-перше, контрольна група отримувала метилтіонінію хлорид — ту саму сполуку, яку продають як метиленовий синій, — по 4 mg двічі на тиждень як неактивний барвник сечі, щоб учасники не могли відрізнити дві групи, дивлячись в унітаз. По-друге, дослідник не визнав жоден із восьми випадків безсоння в групах активного лікування пов’язаним із препаратом. Натомість три випадки сонливості серед 332 учасників було визнано пов’язаними.

Небажане явище — це не вимірювання. Це те, про що хтось згадав і що записали іншими термінами, ніж ті, якими послуговується читач, у популяції людей із нейродегенеративним захворюванням, багато з яких також приймали седативні засоби й антидепресанти. Тлумачити «не зазначено» у третьому рядку як «не виникає» було б помилкою з протилежної причини: вибірка з 31 пацієнта настільки мала, що може не виявити майже будь-що, а в інструкції прямо зазначено, що залежність ефективності й безпеки препарату від рівня його експозиції невідома.

Звідки походять твердження про сон

Майже кожна стаття, відео чи сторінка товару, що пов’язує цю сполуку зі сном, зрештою посилається на один результат. У 2007 році Оксенкруг і колеги виміряли активність моноаміноксидази та вміст індолів в епіфізі щурів після одноразового підшкірного введення.

Метиленовий синій був оборотним конкурентним інгібітором моноаміноксидази типу A з Ki близько 180 наномолів і типу B — близько 1,400 наномолів, тобто приблизно у вісім разів вибірковішим до форми A. По п’ять щурів у групі, 10 mg/kg під шкіру, епіфізи вилучали через 90 хвилин. Вміст мелатоніну зріс із 0.17 до 0.71 нанограма на залозу. N-ацетилсеротонін, безпосередній попередник мелатоніну, зріс із рівня нижче межі виявлення до 0.86. Вміст серотоніну в епіфізі зріс із 79 до 118, а 5-HIAA, продукту його розпаду, знизився з 10.9 до 4.1.

Подальше міркування хімічно обґрунтоване. Серотонін є вихідною речовиною для мелатоніну, а норадреналін стимулює етап ацетилювання, що перетворює серотонін на N-ацетилсеротонін. Якщо заблокувати фермент, який руйнує обидві речовини, епіфіз матиме більше вихідного матеріалу протягом світлої фази й більше доступного попередника з настанням темної фази.

Але до кращого сну людини звідси ще далеко. Вимірювали вміст речовин у залозі тварини під анестезією в один конкретний момент, і такий дизайн не фіксує, скільки щур спав, як швидко заснув чи як почувався наступного ранку. Стаття була присвячена механізмам антидепресивної дії, а в її обговоренні припускається, що підвищення денного рівня мелатоніну могло б скоригувати зміщений циркадний ритм у пацієнтів із депресією. Це гіпотеза з розділу обговорення, і саме вона є джерелом твердження про сон.

Твердження про яскраві сни не має опублікованого джерела

Під час пошуку матеріалів для цієї статті не вдалося знайти жодного опису випадку, серії випадків, запису у випробуванні чи дослідження, де метиленовий синій був би пов’язаний із яскравими снами, кошмарами або зміною запам’ятовування снів. Це твердження існує в обговореннях, а не в науковій літературі.

Дані щодо цього класу препаратів під час лікування вказують на протилежне. Коли кловілін і паргілін, селективні інгібітори моноаміноксидази типів A і B, давали протягом чотирьох тижнів пацієнтам з афективними розладами, REM-сон був майже повністю пригнічений, а загальна тривалість сну скоротилася. Систематичний огляд антидепресантів і сновидінь, що охопив 21 клінічне дослідження та 25 описів випадків, виявив, що під дією фенелзину, класичного інгібітора моноаміноксидази, частота пригадування снів знижується. Кошмари в цій літературі виникають під час відміни, коли REM-сон компенсаторно посилюється, а не під час приймання препарату.

Отже, механізм, який зазвичай наводять як пояснення яскравих снів, у типовому випадку передбачає менше REM-сну та гірше пригадування снів, із неприємним компенсаторним посиленням після припинення приймання. Чи спричиняє метиленовий синій будь-який із цих ефектів у людини, не перевіряли. Його інгібування оборотне, він значно слабший інгібітор, ніж фенелзин, а досліджень на людях, які дали б відповідь на це питання, ніколи не проводили.

Твердження про джетлаг має реальне джерело

За ним стоїть одна стаття. Оксенкруг і Рекінтіна створили модель джетлагу в щурів, змістивши світловий цикл, а потім виміряли серотонін, N-ацетилсеротонін і мелатонін в епіфізі методом високоефективної рідинної хроматографії з флуоресцентним детектуванням.

Було повідомлено про два результати. Ін’єкції мелатоніну на початку нового темного періоду прискорювали відновлення ритмів N-ацетилсеротоніну й мелатоніну. А N-ацетилсеротонін і метиленовий синій, описаний у статті як інгібітор моноаміноксидази A, послаблювали спричинене світлом порушення ритму N-ацетилсеротоніну, але не мелатоніну.

Прочитайте це уважно. У тваринній моделі саме тієї ситуації, якої стосується твердження, метиленовий синій змінив один маркер-попередник, але не змінив ритм мелатоніну. Висновки самої статті стосуються того, який час прибуття кращий під час перельоту на схід і коли слід приймати мелатонін. Вона не пропонує метиленовий синій як засіб від джетлагу, і жодне дослідження на людях не перевіряло його в цій ролі.

Позбавлення сну в мишей — не вимірювання сну

Експеримент, який найчастіше цитують як доказ того, що метиленовий синій допомагає за нестачі сну, не вимірював сон. Марзабаді та колеги помістили 60 самців мишей BALB/c у модифіковану установку з кількома платформами, де тварина на вузькій платформі змушена залишатися без сну. Контрольну групу на широких платформах порівнювали з тваринами, позбавленими сну, а також із групами, що отримували лише метиленовий синій, лише імпульсний лазер із довжиною хвилі 810 нанометрів або їх поєднання.

Метиленовий синій вводили ін’єкційно по 0.5 mg/kg десять днів поспіль до початку позбавлення сну, а лазер застосовували через день. Навчання й пам’ять оцінювали за допомогою T-подібного лабіринту, тесту соціальної взаємодії та човникової камери, а потім вимірювали рівні PSD-95, GAP-43 і синаптофізину в гіпокампі.

Позбавлення сну знизило частоту чергування, соціальність, інтерес до соціальної новизни та індекс пам’яті. Жодне окреме втручання не відновило більшість цих показників. Поєднання відновило їх і підвищило рівні всіх трьох синаптичних маркерів. Результат полягає в тому, що поєднання попередніх втручань захистило пам’ять у тварин, сон яких було порушено. У дизайні дослідження позбавлення сну — це ушкоджувальний чинник, а не результат. Час засинання, тривалість і структуру сну не фіксували, а трактувати статтю як доказ того, наскільки добре хтось спить, означає перевернути зміст вимірювань.

Вранці чи ввечері: числа не дають відповіді

Поради щодо часу приймання повторюють упевнено, хоча їх ніколи не перевіряли. Жодне випробування не порівнювало ранкове та вечірнє приймання в жодній популяції за жодним показником сну.

Натомість вимірювали, наскільки повільно змінюється рівень сполуки в організмі. У дослідженні одноразової дози за участю здорових добровольців після перорального приймання 200 mg після підготовки кишківника концентрації в крові зростали протягом дванадцяти годин, а медіанний час до піку становив 16 годин. Період напіввиведення коливався від 14 до 27 годин за цієї дози та від 6 до 26 годин за 400 mg. Для внутрішньовенного препарату в інструкції зазначено період напіввиведення близько 24 годин; приблизно 40% виводиться із сечею в незміненому вигляді, а за порушеної функції нирок експозиція суттєво зростає.

Отже, пероральна доза, прийнята за сніданком, досягає виміряного піку приблизно опівночі. Над цим варто замислитися, адже дві поширені поради спираються на припущення, що це не так. «Приймайте вранці, щоб не заважало сну» передбачає, що дія мине до часу відходу до сну. «Приймайте на ніч, бо дія швидко минає» передбачає протилежне. Єдине доступне фармакокінетичне дослідження на людях не підтверджує короткочасної вечірньої дії, а експеримент на щурах, що стоїть за історією про мелатонін, наводить аргумент на користь введення на початку світлого періоду з цілком іншої причини — щоб підвищити денний рівень попередника мелатоніну. Є окремий матеріал про те, як довго сполука залишається в організмі, якщо вас цікавлять саме показники виведення.

Чесна відповідь на питання про час приймання: ніхто не знає, а виміряні концентрації не дають підстав удавати інакше.

Єдине повідомлення про зміну розладу сну в людини

Знайдено рівно одну публікацію про застосування метиленового синього в людини з розладом сну, і це опис одного випадку.

Опис випадку 2021 року в Cureus стосується 15-річного хлопця із синдромом Клейне — Левіна, рідкісним станом із повторними епізодами гіперсомнії тривалістю від днів до тижнів, які супроводжуються сплутаністю свідомості, дереалізацією та змінами поведінки. Його три роки лікували літієм, а модафініл, метилпреднізолон, атипові антипсихотики й амантадин не дали поліпшення. У 18 років у нього почався епізод, що тривав майже шість місяців. За згодою батьків він отримував 10 mg метиленового синього перорально за годину до щовечірнього 25-хвилинного інтраназального опромінення червоним світлом із довжиною хвилі 633 нанометри та енергією 11.4 джоуля на квадратний сантиметр. Протягом тижня гіперсомнія та поведінкові симптоми зникли. Через два роки рецидиву не було, і він не приймав інших ліків.

Автори самі зазначають обмеження: один учасник, не поздовжнє дослідження, а епізоди синдрому Клейне — Левіна, як відомо, з роками стають рідшими, тому приписати ремісію лікуванню неможливо. Є й друге обмеження, на якому вони не наголошують. Одночасно застосовували два втручання, одним із яких було червоне світло, спрямоване в носову порожнину, разом зі сполукою, усе фотодинамічне застосування якої залежить від активації світлом. Читач не може відокремити вплив барвника від світла й плину часу, а цей опис не є підставою пробувати метиленовий синій через проблему зі сном.

Напрям, для якого є дані на людях, — седація

Там, де є вимірювання впливу на центральну нервову систему людини, вони переважно вказують на седацію, а не на бадьорість.

Дослідження 2008 року в Anaesthesia порівнювало 11 пацієнтів, які попередньо отримали метиленовий синій, з 11 підібраними контрольними пацієнтами під час введення в анестезію та операції, використовуючи біспектральний індекс і інфузію пропофолу з цільовим контролем. За прогнозованої концентрації пропофолу в місці дії 2 мікрограми на мілілітр оцінки седації та значення індексу були значно нижчими в групі, що отримала препарат. Протягом операції цим пацієнтам для досягнення тієї самої глибини анестезії потрібно було в середньому на 50% менше пропофолу. На початку статті зазначено, що затримку виходу з анестезії та неврологічні порушення вже описували в пацієнтів, які перед операцією на прищитоподібних залозах отримували метиленовий синій, а наприкінці рекомендовано ретельне титрування щоразу, коли препарат вводять інфузійно в періопераційному періоді.

Інструкція із застосування говорить те саме іншими словами. Лікування може спричиняти сплутаність свідомості, запаморочення та порушення зору, і пацієнтам радять утримуватися від керування транспортом або роботи з небезпечними механізмами, доки ці явища не минуть. Така вказівка не має очевидного зв’язку зі сполукою, яку продають як засіб для сну.

Є також застосування, за якого справді лікують стан, схожий на сон. Іфосфамід, хіміотерапевтичний препарат, може спричиняти енцефалопатію, характерними ознаками якої є виражена сонливість, збудження та сплутаність свідомості з прогресуванням до коми. Метиленовий синій — один із засобів, які застосовують для її лікування. В огляді 24 випадків у онкологічному центрі MD Anderson 20 пацієнтів отримували метиленовий синій, і в 19 симптоми зникли; у трьох із п’яти пацієнтів, яким згодом повторно призначили іфосфамід на тлі профілактичного застосування метиленового синього, стався рецидив.

Препарат, який поглиблює анестезію, спричиняє запаморочення й сплутаність свідомості та застосовується для усунення стану надмірної сонливості, спричиненого хіміотерапією, не виглядає очевидним засобом для сну. Це препарат із реальним впливом на центральну нервову систему, напрям якого залежить від того, що ще є в організмі.

Ліки на ніч і нічне дихання

Два записи в інструкції із застосування заслуговують на увагу кожного, хто приймає метиленовий синій увечері разом із чимось іншим.

Перший — перелік взаємодій. Інструкція називає СІЗЗС, СІЗЗСН, інгібітори МАО, бупропіон, буспірон, кломіпрамін, міртазапін, лінезолід, опіоїди та декстрометорфан і радить не приймати жодних серотонінергічних препаратів протягом 72 годин після останньої дози. Два з них можна знайти на приліжкових тумбочках. Міртазапін — седативний антидепресант, який часто приймають на ніч. Декстрометорфан — протикашльовий компонент нічних засобів від застуди, який продається без рецепта. Жодна з цих комбінацій не є суто теоретичною: інструкція фіксує випадки серотонінового синдрому, пов’язані з препаратами групи метиленового синього, і деякі з них були смертельними. Опублікований періопераційний випадок описує 67-річного чоловіка, у якого збудження, клонус і гіпертермія стали помітними лише під час виходу із загальної анестезії після введення метиленового синього під час операції.

Мелатонін, бензодіазепіни, Z-препарати, як-от зопіклон, і дифенгідрамін не є серотонінергічними, тому тут занепокоєння стосується не серотонінового синдрому. Воно стосується того, що виміряло дослідження анестезії: адитивної седації за дози, яку ніхто не охарактеризував.

Другий запис стосується дихання. Серед небажаних реакцій, про які повідомляли для препаратів групи метиленового синього, інструкція перелічує закладеність носа, біль у ротоглотці, ринорею та чхання. Це спонтанні повідомлення без даних про частоту та без зазначеного шляху введення. Такі зміни могли б проявлятися пробудженням із сухістю в роті та відчуттям, що вночі дихання через ніс було інакшим. Одне повідомлення читача про раптовий перехід до дихання ротом під час сну є у форумній темі без огляду, історії приймання ліків чи будь-яких вимірювань; це підтверджує лише те, що хтось про це повідомив, і нічого більше.

Кожному, чия проблема зі сном — хропіння, помічені іншими зупинки дихання чи денна сонливість настільки сильна, що людина засинає за кермом, варто звернутися до питання апное сну, а не до добавки. Апное можна діагностувати й лікувати, і жодні наведені вище дані його не стосуються.

Якість речовини тут теж має значення

Дози в кожному наведеному вище дослідженні були виміряними кількостями визначеної сполуки від фармацевтичного виробника, підтвердженими сертифікатом аналізу. Флакон від неперевіреного продавця — не те саме, і різниця не косметична. Позначення USP — це стандарт, який покупець може перевірити, а речовина, що йому не відповідає, ймовірно, має текстильну якість і може містити органічні домішки, як-от Azure B, залишкові розчинники та важкі метали на рівнях, які фармацевтична специфікація обмежує.

Більшість продавців, які описують продукт як перевірений незалежною лабораторією, перевіряють лише важкі метали й подають цю одну панель аналізів як повну відповідність. Blupreme перевіряє повну специфікацію USP: ідентичність, чистоту, органічні домішки, залишкові розчинники, елементні домішки, залишок після прожарювання, мікробіологічні показники та бактеріальні ендотоксини. Кожна партія постачається із сертифікатом аналізу, а правильно прочитати його означає зіставити номер партії та лабораторію з флаконом, який ви тримаєте в руках.

Ніщо з цього не створює користі для сну й не є причиною приймати цю сполуку. Якщо ви все одно її приймаєте, знати, що міститься в капсулі, — мінімальна вимога, а довідник із безпеки та посібник із взаємодій охоплюють питання, які передують будь-якій розмові про час приймання.

Підсумок

Жодне рандомізоване випробування не вимірювало сон під час лікування метиленовим синім. Єдині записи про сон у рандомізованих даних — рядки про небажані явища, а в найбільшому доступному порівнянні доз частота безсоння становила 2.7% за 8 mg на добу проти 6.5% за 200 mg на добу.

Твердження про яскраві сни не має опублікованого джерела, а література про моноаміноксидазу передбачає протилежне під час лікування. Питання ранкового чи вечірнього приймання ніколи не перевіряли, а медіанний час до піку пероральної дози в крові становить 16 годин — для тих, хто приймає її за сніданком, це ближче до півночі, ніж до обіду. Експеримент із позбавленням сну, який поширюють як доказ, — це дослідження пам’яті, де сон узагалі не фіксували, а єдине повідомлення про поліпшення розладу сну в людини стосується одного пацієнта без засліплення, який отримував два втручання одночасно.

Огляд доказів на людях узагальнює те, що ці випробування справді встановлюють, огляд пам’яті та концентрації уваги розбирає когнітивні кінцеві точки, найближчі до сну в тих самих дослідженнях, а бібліотека досліджень містить перелік статей, на яких ґрунтується кожне твердження на цій сторінці.