Metilen mavisi ve uyku: çalışmalarda kaydedilenler ve hiç kimsenin ölçmedikleri

Bir advers olay tablosundaki tek bir satır, bu ilaç ailesi için mevcut olan en kapsamlı uyku kanıtını oluşturuyor. Davranışsal varyant frontotemporal demans hastalarında yürütülen 52 haftalık randomize bir çalışmada, günde 8 mg alan 110 hastanın 3'ü ve günde 200 mg alan 108 hastanın 7'si uykusuzluk bildirdi. Yazarlar, anemi, ishal, bulantı, dizüri, pollaküri ve kusmanın yanı sıra uykusuzluğu da dozla birlikte artan advers olaylar arasında sıralıyor.

Dozun yirmi beş katına çıkmasıyla uykusuzluk yaklaşık iki buçuk katına çıktı. Bu, küçük bir tablodaki küçük bir sinyal ve çoğu kişinin bu konuyu araştırma nedeninin tam tersi yönde.

Metilen mavisinin veya indirgenmiş formu hidrometiltiyonin mesilatın hiçbir randomize çalışmasında uyku bir sonuç ölçütü olarak değerlendirilmedi. Bu makale için yapılan taramalarda uyku anketi, aktigrafi veya uyku laboratuvarında geçirilen bir geceyi kullanan hiçbir çalışma bulunamadı. Mevcut kayıtlar, bir hastanın dile getirdiği ve bir klinisyenin kodladığı bilgilerden ibaret; bu, ilk bakışta göründüğünden daha zayıf bir değerlendirme yöntemi.

Randomize çalışma programlarında kaydedilenler

Bulunan tüm uykuya ilişkin kayıtlar üç veri kümesinde yer alıyor. Bunlardan ikisi, aynı fenotiyazin çekirdeğinin tuz olarak stabilize edilmiş indirgenmiş formu olan hidrometiltiyoninin randomize çalışmaları. Üçüncüsü ise intravenöz ürünün ABD reçeteleme bilgileri.

İkinci satırdaki iki ayrıntı, sayılardan daha önemli. İlk olarak, kontrol koluna haftada iki kez 4 mg metiltiyoninyum klorür, yani metilen mavisi adıyla satılan bileşiğin aynısı verildi. Bu, katılımcıların klozete bakarak iki kolu birbirinden ayırt edememesi için etkisiz bir idrar renklendiricisi olarak kullanıldı. İkinci olarak, aktif tedavi kollarındaki sekiz uykusuzluk vakasının hiçbiri araştırmacı tarafından ilaçla ilişkili kabul edilmedi. 332 kişide görülen somnolans vakalarından üçü ise ilaçla ilişkili kabul edildi.

Advers olay bir ölçüm değildir. Birinin dile getirdiği bir durumun, okuyucunun kullandığından farklı bir terminolojiyle kayda geçirilmesidir. Üstelik bu kayıtlar, çoğu aynı zamanda sedatif ve antidepresan da kullanan, nörodejeneratif hastalığı olan bir topluluğa aittir. Üçüncü satırdaki “listelenmemiş” ifadesini “görülmez” diye okumak ise ters yönden bir hata olur: 31 hasta, neredeyse her türlü olayı gözden kaçırabilecek kadar küçük bir örneklemdir ve reçeteleme bilgileri, ilacın maruziyet-yanıt ve maruziyet-güvenlilik ilişkilerinin bilinmediğini açıkça belirtir.

Uyku iddialarının kaynağı

Bu bileşiği uykuyla ilişkilendiren neredeyse her makale, video ve ürün sayfası sonunda tek bir bulguya dayanıyor. 2007'de Oxenkrug ve çalışma arkadaşları, tek bir deri altı dozdan sonra monoamin oksidaz aktivitesini ve sıçan epifiz bezlerindeki indolleri ölçtü.

Metilen mavisi, monoamin oksidazın A tipi için yaklaşık 180 nanomol, B tipi için yaklaşık 1,400 nanomol Ki değerine sahip geri dönüşümlü, yarışmalı bir inhibitördü; A formuna yaklaşık sekiz kat daha yüksek seçicilik gösteriyordu. Her grupta beş sıçan vardı, deri altına 10 mg/kg uygulandı ve epifiz bezleri 90 dakika sonra çıkarıldı. Melatonin, bez başına 0.17 nanogramdan 0.71 nanograma yükseldi. Melatoninin doğrudan öncüsü olan N-asetilserotonin, saptama sınırının altından 0.86'ya çıktı. Epifiz bezindeki serotonin 79'dan 118'e yükselirken, yıkım ürünü olan 5-HIAA 10.9'dan 4.1'e düştü.

Bundan sonra gelen akıl yürütme kimyasal açıdan sağlam. Serotonin, melatoninin ham maddesidir; noradrenalin ise serotonini N-asetilserotonine dönüştüren asetilasyon basamağını tetikler. Her ikisini de parçalayan enzim engellendiğinde, epifiz bezi aydınlık dönemde daha fazla ham maddeye, karanlık dönem başladığında da kullanabileceği daha fazla öncü maddeye sahip olur.

Ancak bu, bir insanın daha iyi uyuduğunu göstermekten çok uzak. Ölçülen şey, anestezi altındaki bir hayvanın bezinde tek bir anda bulunan maddelerin miktarıdır. Bu tasarımda bir sıçanın ne kadar uyuduğunu, ne kadar hızlı uykuya daldığını veya ertesi sabah nasıl hissettiğini kaydeden hiçbir unsur yoktur. Makale antidepresan mekanizmalar hakkında yazılmıştır ve tartışma bölümünde, gündüz melatonininin yükseltilmesinin depresyon hastalarında kaymış bir sirkadiyen ritmi düzeltebileceği öne sürülür. Bu, tartışma bölümündeki bir hipotezdir ve uyku iddiasının kaynağı da budur.

Canlı rüya iddiasının yayımlanmış bir kaynağı yok

Bu makale için yapılan taramalarda, metilen mavisinin canlı rüyalar, kâbuslar veya rüyaları hatırlamada değişiklikle ilişkilendirildiği hiçbir vaka bildirimi, vaka serisi, klinik çalışma kaydı veya araştırma bulunamadı. İddia bilimsel literatürde değil, tartışma başlıklarında yer alıyor.

İlaç sınıfına ilişkin kanıtlar, tedavi sırasında ters yönde bir etkiye işaret ediyor. Duygudurum bozukluğu olan hastalara monoamin oksidazın A ve B tiplerinin seçici inhibitörleri olan klorjilin ve parjilin dört hafta boyunca verildiğinde, REM uykusu neredeyse tamamen baskılandı ve toplam uyku süresi azaldı. 21 klinik çalışmayı ve 25 vaka bildirimini kapsayan antidepresanlar ve rüyalar üzerine sistematik bir derleme, klasik monoamin oksidaz inhibitörü fenelzin kullanımı sırasında rüyaları hatırlama sıklığının azaldığını buldu. Bu literatürde kâbuslar, ilaç alınırken değil, ilaç kesildiğinde REM uykusunun geri tepme etkisiyle arttığı dönemde ortaya çıkıyor.

Dolayısıyla canlı rüyaların nedeni olarak sıklıkla gösterilen mekanizma, olağan durumda daha az REM uykusu ve daha az rüya hatırlama, ilaç bırakıldığında ise rahatsız edici bir geri tepme etkisi öngörüyor. Metilen mavisinin bir insanda bu etkilerden herhangi birini oluşturup oluşturmadığı test edilmedi. İnhibisyonu geri dönüşümlüdür, fenelzinden çok daha zayıf bir inhibitördür ve soruyu yanıtlayacak insan çalışmaları hiç yapılmadı.

Jet lag iddiasının gerçek bir kaynağı var

Bu iddianın arkasında tek bir makale bulunuyor. Oxenkrug ve Requintina, ışık döngüsünü değiştirerek sıçanlarda bir jet lag modeli oluşturdu. Ardından epifiz bezindeki serotonin, N-asetilserotonin ve melatonini, floresans dedeksiyonlu yüksek performanslı sıvı kromatografisiyle ölçtü.

İki bulgu bildirildi. Yeni bir karanlık dönemin başlangıcında yapılan melatonin enjeksiyonları, N-asetilserotonin ve melatonin ritimlerinin normale dönmesini hızlandırdı. Ayrıca N-asetilserotonin ile makalede monoamin oksidaz A inhibitörü olarak tanımlanan metilen mavisi, ışığın N-asetilserotonin ritminde yol açtığı bozulmayı azalttı; melatonin ritmindeki bozulmayı ise azaltmadı.

Bu ayrım önemli. İddianın konu aldığı durumun hayvan modelinde metilen mavisi, bir öncü madde belirtecini değiştirdi ancak melatonin ritmini değiştirmedi. Makalenin kendi sonuçları, doğuya yapılan bir uçuşta hangi varış saatinin tercih edilmesi gerektiği ve melatonin uygulamasının nasıl zamanlanacağı hakkındadır. Makale, metilen mavisini jet lag tedavisi olarak önermiyor ve hiçbir insan çalışması da bu amaçla kullanımını test etmiş değil.

Farelerde uyku yoksunluğu, uyku ölçümü değildir

Metilen mavisinin uyku yoksunluğuna yardımcı olduğunun kanıtı olarak en sık alıntılanan deney, uykuyu ölçmedi. Marzabadi ve çalışma arkadaşları, 60 erkek BALB/c faresini değiştirilmiş çoklu platform düzeneğine yerleştirdi. Bu düzenekte dar bir platforma konulan hayvan uyanık kalmak zorundadır. Geniş platformdaki kontrol grubu; uyku yoksunluğu uygulanan hayvanlarla, yalnız metilen mavisi verilenlerle, yalnız 810 nanometrelik darbeli lazer uygulananlarla ve ikisinin birlikte uygulandığı hayvanlarla karşılaştırıldı.

Uyku yoksunluğu başlamadan önce, art arda on gün boyunca 0.5 mg/kg metilen mavisi enjekte edildi; lazer ise gün aşırı uygulandı. Öğrenme ve bellek, T labirenti, sosyal etkileşim testi ve mekik kutusu kullanılarak puanlandı. Ardından hipokampustaki PSD-95, GAP-43 ve sinaptofizin düzeyleri ölçüldü.

Uyku yoksunluğu; alternasyon oranlarını, sosyalliği, sosyal yeniliğe ilgiyi ve bellek indeksini azalttı. Tek başına uygulanan tedavilerin hiçbiri bu ölçümlerin çoğundaki değişimi geri çevirmedi. Birlikte uygulama ise bunu sağladı ve üç sinaptik belirtecin tamamını yükseltti. Bulgu, önceden uygulanan bir kombinasyonun, uykusu bozulmuş hayvanlarda belleği koruduğudur. Tasarımda uyku yoksunluğu, sonuç ölçütü değil, hasar oluşturan etkendir. Uykuya dalma süresi, uyku süresi veya uyku mimarisi kaydedilmedi. Makaleyi herhangi birinin ne kadar iyi uyuduğuna ilişkin kanıt olarak okumak, ölçülen şeyi tersine çevirmektir.

Sabah mı, gece mi: sayılar soruyu yanıtlamıyor

Zamanlama önerileri kendinden emin biçimde tekrarlanıyor ancak hiç test edilmedi. Hiçbir çalışma, herhangi bir toplulukta ve herhangi bir uyku sonucu açısından sabah ve akşam uygulamasını karşılaştırmadı.

Ölçülen şey, bileşiğin vücutta ne kadar yavaş hareket ettiğidir. Sağlıklı gönüllülerde yapılan tek doz çalışmasında, bağırsak hazırlığından sonra ağız yoluyla alınan 200 mg, on iki saat boyunca yükselen ve doruğa ulaşma süresi medyan 16 saat olan kan konsantrasyonları oluşturdu. Bu dozda yarılanma ömrü 14 ile 27 saat, 400 mg dozda ise 6 ile 26 saat arasında değişti. Reçeteleme bilgilerindeki intravenöz ürünün yarılanma ömrü yaklaşık 24 saattir. Yaklaşık 40% kadarı idrarla değişmeden atılır ve böbrek işlevi bozulduğunda maruziyet belirgin ölçüde artar.

Dolayısıyla kahvaltıda ağız yoluyla alınan bir doz, ölçülen doruk konsantrasyonuna gece yarısı civarında ulaşır. Bunun üzerinde durmak gerekir; çünkü yaygın biçimde dolaşan iki öneri, bunun doğru olmadığı varsayımına dayanıyor. “Uykuyu bozmaması için sabah alın” önerisi, etkinin yatma saatine kadar geçmiş olduğunu varsayıyor. “Çabuk etkisini kaybettiği için gece alın” önerisi ise tam tersini varsayıyor. Mevcut tek insan farmakokinetik çalışması, akşam saatlerinde kısa süreli bir etkiyi desteklemiyor. Melatonin anlatısının arkasındaki sıçan deneyi ise tamamen farklı bir nedenle, gündüz melatonin öncülünü artırmak için, aydınlık dönemin başlangıcında uygulamayı savunuyor. Aradığınız bilgi vücuttan atılma sayılarıysa, bileşiğin vücutta ne kadar süre kaldığına ilişkin ayrı bir rehber bulunuyor.

Zamanlama sorusunun dürüst yanıtı, kimsenin bilmediğidir. Ölçülen konsantrasyonlar da bunun aksini biliyormuş gibi davranmayı desteklemiyor.

Bir uyku bozukluğundaki değişime ilişkin tek insan bildirimi

Metilen mavisinin uyku bozukluğu olan bir kişiye verildiği, bulunabilen tam olarak bir insan yayını var ve bu, tek bir vakadan oluşuyor.

Cureus'ta yayımlanan 2021 tarihli bir vaka bildirimi, Kleine-Levin sendromu olan 15 yaşındaki bir erkek hastayı anlatıyor. Bu nadir durumda, konfüzyon, derealizasyon ve davranış değişikliklerinin eşlik ettiği, günler ile haftalar süren tekrarlayan aşırı uyuma atakları görülür. Hasta üç yıldır lityumla tedavi ediliyordu; modafinil, metilprednizolon, atipik antipsikotikler ve amantadin ise iyileşme sağlamamıştı. 18 yaşında, neredeyse altı ay süren bir atağa girdi. Ebeveyn onamıyla, her gece 25 dakika boyunca 633 nanometre dalga boyunda, santimetrekare başına 11.4 joule intranazal kırmızı ışık uygulanmasından bir saat önce ağız yoluyla 10 mg metilen mavisi verildi. Bir hafta içinde aşırı uyuma ve davranış belirtileri ortadan kalktı. İki yıl sonra atak tekrarlamamıştı ve başka hiçbir ilaç kullanmıyordu.

Yazarlar kısıtlılığı kendileri belirtiyor: tek bir katılımcı, boylamsal olmayan bir çalışma ve Kleine-Levin ataklarının yıllar içinde seyrekleştiğinin bilinmesi. Bunlar, remisyonu tedaviye bağlamayı imkânsız kılıyor. Vurgulamadıkları ikinci bir kısıtlılık daha var. Aynı anda iki müdahale uygulanmıştı. Bunlardan biri, tüm fotodinamik kullanımının ışıkla etkinleşmesine dayandığı bir bileşikle birlikte burun boşluğuna verilen kırmızı ışıktı. Okuyucu, boyanın etkisini ışığın etkisinden ve zamanın geçişinden ayıramaz. Bu bildirim, bir uyku sorunu için metilen mavisini denemeye gerekçe oluşturmaz.

İnsan verilerinin bulunduğu etki yönü sedasyon

Merkezi sinir sistemine ilişkin insan ölçümleri bulunduğunda, bunlar çoğunlukla uyanıklık yerine sedasyona işaret ediyor.

Anaesthesia'da yayımlanan 2008 tarihli bir çalışma, indüksiyon ve ameliyat sırasında önceden metilen mavisi verilen 11 hastayı eşleştirilmiş 11 kontrol hastasıyla karşılaştırdı. Bispektral indeks ve hedef kontrollü propofol infüzyonu kullanıldı. Tahmin edilen etki bölgesi propofol konsantrasyonu mililitre başına 2 mikrogram olduğunda, tedavi grubunda sedasyon puanları ve indeks değerleri anlamlı derecede daha düşüktü. Ameliyat boyunca, önceden metilen mavisi verilen hastaların aynı anestezi derinliğine ulaşmak için ortalama 50% daha az propofole ihtiyacı oldu. Makale, paratiroid ameliyatı öncesinde metilen mavisi verilen hastalarda anesteziden uyanmanın gecikmesi ve nörolojik bozuklukların daha önce de bildirildiğini belirterek başlıyor. Sonunda ise ilaç perioperatif dönemde infüzyonla verildiğinde dikkatli titrasyon öneriliyor.

Reçeteleme bilgileri de aynı durumu farklı sözcüklerle anlatıyor. Tedavi; konfüzyon, baş dönmesi ve görme bozukluklarına neden olabilir. Hastalara, bunlar düzelene kadar araç kullanmaktan veya tehlikeli makineleri çalıştırmaktan kaçınmaları öneriliyor. Bu talimatın, uykuya yardımcı olarak satılan bir bileşikle belirgin bir bağlantısı yok.

Bir de uykuya benzer bir durumun tedavisinde kullanımı var. Bir kemoterapi ilacı olan ifosfamid, başlıca özellikleri şiddetli somnolans, ajitasyon ve konfüzyon olan, komaya kadar ilerleyebilen bir ensefalopatiye neden olabilir. Metilen mavisi, bu durum için uygulanan tedavilerden biridir. MD Anderson Cancer Center'daki 24 vakanın incelendiği bir derlemede, 20 hastaya metilen mavisi verildi ve 19'unda belirtiler düzeldi. Daha sonra koruyucu amaçla metilen mavisi alırken yeniden ifosfamide maruz bırakılan beş hastanın üçünde durum tekrarlandı.

Anesteziyi derinleştiren, baş dönmesine ve konfüzyona neden olan, ayrıca kemoterapinin yol açtığı aşırı uykululuk durumunu geri çevirmek için kullanılan bir ilacın uykuya yardımcı olduğu açık değildir. Bu, merkezi sinir sistemi üzerinde gerçek etkileri olan ve bu etkilerin yönü birlikte kullanılan diğer maddelere bağlı olan bir ilaçtır.

Gece alınan ilaçlar ve gece solunumu

Reçeteleme bilgilerindeki iki kayıt, akşam metilen mavisini başka bir maddeyle birlikte alan herkesin dikkatini hak ediyor.

İlki etkileşim listesi. Ürün bilgileri; SSRI'ları, SNRI'ları, MAOI'leri, bupropiyonu, buspironu, klomipramini, mirtazapini, linezolidi, opioidleri ve dekstrometorfanı sıralıyor. Son dozdan sonraki 72 saat içinde herhangi bir serotonerjik ilaç alınmamasını öneriyor. Bunlardan ikisi başucu masalarında bulunabiliyor. Mirtazapin, genellikle gece alınan sedatif bir antidepresandır. Dekstrometorfan, gece kullanılan soğuk algınlığı preparatlarındaki öksürük baskılayıcıdır ve reçetesiz satılır. Her iki kombinasyona ilişkin risk de teorik değildir: ürün bilgileri, metilen mavisi sınıfındaki ürünlerle ilişkili serotonin sendromu vakalarını kaydediyor ve bunların bazıları ölümle sonuçlanmış. Yayımlanmış bir perioperatif vaka, ameliyat sırasında metilen mavisi verilen 67 yaşındaki bir erkekte ajitasyon, klonus ve hiperterminin ancak genel anesteziden uyanırken belirginleştiğini anlatıyor.

Melatonin, benzodiazepinler, zopiklon gibi Z ilaçları ve difenhidramin serotonerjik değildir; dolayısıyla burada endişe serotonin sendromu değildir. Endişe, anestezi çalışmasında ölçülen etkidir: henüz kimsenin karakterize etmediği bir dozda birbirine eklenen sedasyon.

İkinci kayıt solunumla ilgili. Metilen mavisi sınıfındaki ürünler için bildirilen advers reaksiyonlar arasında reçeteleme bilgileri; burun tıkanıklığı, orofaringeal ağrı, burun akıntısı ve hapşırmayı listeliyor. Bunlar, görülme sıklıkları ve uygulama yolu belirtilmemiş spontan bildirimlerdir. Bu tür değişiklikler, ağız kuruluğuyla uyanma ve gece boyunca burundan farklı biçimde solunduğu hissi olarak ortaya çıkabilir. Uyku sırasında aniden ağızdan solumaya geçildiğine ilişkin bir okuyucu anlatımı bir forum başlığında yer alıyor. Muayene, ilaç öyküsü veya herhangi bir ölçüm içermediğinden, yalnızca böyle bir bildirim yapıldığını gösteriyor.

Uyku sorunu horlama, başkalarının gözlemlediği solunum duraklamaları veya araç kullanırken uyuyakalacak kadar şiddetli gündüz uykululuğu olan herkesin, bir takviye yerine uyku apnesi konusunu değerlendirmesi gerekir. Apne tanı konulabilen ve tedavi edilebilen bir durumdur; yukarıdaki kanıtların hiçbiri bu konuyu ele almıyor.

Burada kullanılan madde de bir değişken

Yukarıdaki tüm çalışmalarda kullanılan dozlar, bir ilaç üreticisinden temin edilen, analiz sertifikasıyla desteklenen, tanımlanmış bir bileşiğin ölçülmüş miktarlarıydı. Doğrulanmamış bir satıcıdan alınan şişe bu koşulları karşılamaz ve aradaki fark yalnızca görünüşle ilgili değildir. USP ibaresi, alıcının kontrol edebileceği standardı belirtir. Buna uygun olmayan bir madde büyük olasılıkla tekstil kalitesindedir ve Azure B gibi organik safsızlıklar, kalıntı çözücüler ve ağır metalleri, farmasötik bir spesifikasyonun sınırlandırdığı düzeylerde içerebilir.

Bir ürünü bağımsız üçüncü tarafça test edilmiş olarak tanımlayan satıcıların çoğu yalnızca ağır metalleri tarıyor ve bu tek test panelini tam uygunluk olarak sunuyor. Blupreme, USP spesifikasyonunun tamamını test ediyor: kimlik, saflık, organik safsızlıklar, kalıntı çözücüler, elementel safsızlıklar, yakma kalıntısı, mikrobiyal sınırlar ve bakteriyel endotoksinler. Her parti bir analiz sertifikasıyla gönderiliyor. Bu sertifikayı doğru okumak, parti numarasını ve laboratuvarı elinizdeki şişeyle eşleştirmek anlamına geliyor.

Bunların hiçbiri uykuya fayda sağlamaz ve bu bileşiği almak için gerekçe değildir. Yine de alıyorsanız, kapsülün içinde ne olduğunu bilmek asgari gerekliliktir. Güvenlilik kaynağı ve etkileşim rehberi, zamanlama tartışmasından önce ele alınması gereken soruları kapsıyor.

Sonuç

Hiçbir randomize çalışma, metilen mavisi tedavisi sırasında uykuyu ölçmedi. Randomize çalışma kayıtlarındaki tek uyku girdileri advers olay satırlarıdır. Mevcut en büyük doz karşılaştırmasında uykusuzluk oranı, günde 8 mg için 2.7%, günde 200 mg için ise 6.5% idi.

Canlı rüya iddiasının yayımlanmış bir kaynağı yok ve monoamin oksidaz literatürü tedavi sırasında tam tersini öngörüyor. Sabah mı gece mi sorusu hiç test edilmedi. Ağız yoluyla alınan bir dozun kanda doruğa ulaşma süresi medyan 16 saattir; bu da kahvaltıda doz alan biri için öğle saatinden çok gece yarısına yakındır. Kanıt olarak dolaşan uyku yoksunluğu deneyi, hiçbir uyku kaydı yapılmamış bir bellek çalışmasıdır. Bir uyku bozukluğunun iyileşmesine ilişkin tek insan bildirimi ise aynı anda iki tedavi alan, körleme uygulanmamış tek bir hastaya aittir.

İnsanlarda elde edilen kanıtlara genel bakış, bu çalışmaların gerçekten ortaya koyduklarını bir araya getiriyor. Bellek ve odaklanma incelemesi, aynı çalışmalarda uykuya en yakın olan bilişsel sonlanım noktalarını ele alıyor. Araştırma kütüphanesi ise bu sayfadaki her iddianın arkasındaki makaleleri listeliyor.