Egzersiz ve toparlanma için metilen mavisi: gerçekte neler ölçüldü?

Mart 2022'de elit bir maraton koşucusu, metilen mavisi içeren bir pastil için sponsorlu bir tanıtım paylaşarak ürünün "odaklanmayı, dayanıklılığı ve uykuyu iyileştirmeye yardımcı olabileceğini" ve kendisinin ürünü zorlu antrenmanlardan önce kullandığını söyledi. Aynı hafta, ulusal basında görüşlerine yer verilen doktorlar bu genel eğilimi, fenomenlerin akvaryum temizleyicisi tüketmesi olarak tanımladı. Bu iki yaklaşım da bir koşucunun asıl sorusunu yanıtlamıyor.

İnsanlara metilen mavisi verip ne kadar uzağa gittiklerini, ne kadar hızlı olduklarını veya ne kadar iyi toparlandıklarını ölçen oldu mu? Bu makale için yapılan taramalarda, egzersiz performansı veya toparlanma sonucunu ölçen tek bir kontrollü insan çalışması bulunamadı. Atıflar takip edildiğinde üç hayvan türü, çeşitli laboratuvar preparatları ve metilen mavisi bile olmayan bir bileşik karşımıza çıkıyor.

Dayanıklılık, toparlanma ve mekanizma farklı iddialardır

Bir gösterge performansın ters yönünde değişebilir veya performans hiç değişmeden hareket edebilir. Bu önemsiz bir teknik ayrıntı değil: metilen mavisinin egzersizle ilgili en çok alıntılanan çalışmasında görülen örüntü tam olarak budur.

Köpek çalışmasında farklı bir boya kullanıldı

Metilen mavisi ve egzersiz konusunda en sık atıf yapılan makale, Imai ve çalışma arkadaşlarının 1986'da bilinci açık köpeklerde yaptığı koşu bandı çalışmasıdır. Çalışma, egzersiz sırasında kalp debisindeki artışın dokunun redoks durumuna bağlı olup olmadığını sınadı. Bunun için yöntemler bölümünde "4 mg/kg yeni metilen mavisi 3,7-bis(etilamino)-2,8-dimetilfenazotonyum klorür, Eastman Kodak Company" olarak tanımlanan madde kullanıldı. Yeni metilen mavisi, metilen mavisindeki iki dimetilamino grubu yerine iki etilamino grubu içeren ayrı bir tiyazin boyasıdır ve en çok retikülosit boyası olarak bilinir. Bu maddeyle elde edilen bir sonuç, metilen mavisiyle elde edilmiş bir sonuç değildir.

Çalışma yine de önemlidir; çünkü bir gösterge ile fizyolojinin birbirinden bağımsız değişebileceğini en açık biçimde gösterir. Köpekler yüzde 6 eğimde, önce 2.5, ardından 5.0 mph hızla iki 20 dakikalık aşamada koştu. Egzersiz, her iki grupta da kalp debisini iki katına, tüm vücudun oksijen tüketimini ise üç ila dört katına çıkardı. Serum fizyolojik grubunda arteriyel laktat/pirüvat oranı 6.0'dan 9.97'ye yükseldi. Madde verilen grupta ise yükselmedi.

İşlevsel ölçümlerin hiçbirinde gruplar arasında fark yoktu. Kalp hızı, arter basıncı, sol ventrikül kasılabilirliği ve plazma katekolaminleri her iki grupta aynı şekilde arttı; kalp debisi ile tüm vücudun oksijen tüketimi arasındaki ilişki de istatistiksel olarak ayırt edilemedi. Yazarlar, orandaki değişikliklerin "hafif ila orta şiddette egzersiz sırasında ortaya çıkan dolaşım uyarılmasıyla nedensel olarak ilişkili olmadığı" sonucuna varıyor.

Bu oran göründüğünden daha zayıf bir göstergedir. Oran, pirüvat litre başına 0.14'ten 0.38 mmol'e yükseldiği için düştü; oysa laktat da litre başına 1.05'ten 2.85 mmol'e yükseldi. Dinlenme hâlindeyken boya verilen köpeklerde oksijen tüketimi hafifçe arttı, arteriyel pH yükseldi ve karbondioksit düştü. Yazarlar bu değişiklikleri, mitokondriyal eşleşmeyi bozan bir madde olan 2,4-dinitrofenolün etkilerine "benzer" olarak nitelendiriyor. Hız protokolle sabitlenmişti; dolayısıyla hiçbir köpek tükenene kadar koşturulmadı.

Sıçanlarda yüzme çalışması ve kullanılan doz

Hayvanlarda performansa ilişkin en güçlü sonuç, Frontiers in Behavioral Neuroscience dergisinde yayımlanan Peng ve çalışma arkadaşlarının 2025 tarihli deneyinden geliyor. Sıçanlar, kuyruklarına vücut ağırlıklarının yüzde 3'üne eşit ağırlıklar bağlanarak art arda on gece, her gece en az iki saat, puanlamayla belirlenen tükenme sonlanımına ulaşana kadar yüzdürüldü. Her seanstan sonra bir gruba burun yoluyla metilen mavisi, diğerine aynı yolla serum fizyolojik verildi. Metilen mavisi verilen sıçanlar tükenme ölçütlerini karşılamadan önce daha uzun süre yüzdü, ertesi gün açık alan testinde daha fazla hareket etti, daha az kaygı benzeri davranış gösterdi ve hipokampus ile striatumda daha az nöron kaybı, miyelin bozulması ve mitokondriyal parçalanma görüldü.

Bu çalışma aktarılırken doz çoğunlukla belirtilmez. Yüzde 1'lik bir çözelti 10 mg/mL'dir; her burun deliğine on mikrolitre verildiği için toplam miktar yaklaşık 20 mikrolitre, yani seans başına sıçan başına 0.2 mg idi. Burun yoluyla uygulama, koku alma ve trigeminal yollar üzerinden beyne ulaşmak için seçilir. Yazarlar, çalışmalarında "beyin ve plazmadaki oksidatif reaksiyonların, inflamasyonun veya hormon düzeylerinin ölçülmediğini" belirtiyor. Önerdikleri bir sonraki adım, "egzersiz öncesi MB takviyesinin kapsamlı etkilerinin" araştırılmasıdır.

Bir koşucunun sınanmasını isteyeceği şey de budur. Bu protokolde bileşik, hasarı sınırlamak için egzersizden sonra verildi. Tükenmiş sıçan modelinde ertesi gün daha uzun yüzme, toparlanmayla ilgili bir bulgudur; antrenmanlı bir insanın seans öncesinde doz almasına ilişkin bir bulgu değildir.

"Dayanıklılık" sözcüğü nereden geldi?

Genellikle dayanıklılığı artırdığını gösterdiği söylenen fare çalışması, Neuroscience Research dergisinde yayımlanan Gureev ve çalışma arkadaşlarının 2016 tarihli çalışmasıdır. Fareler 60 gün boyunca, günlük 15 mg/kg metilen mavisi sağlayan su içti. "Fiziksel dayanıklılık" ölçümü, kavrama gücünü, motor koordinasyonu ve dengeyi birlikte puanlayan ip testi veya yatay çubuk testidir. Madde verilmeyen orta yaşlı farelerin puanı 1.17, madde verilenlerin puanı ise yetişkin düzeyine yakın olan 2.23 idi. Yetişkin farelerde hiçbir ölçümde iyileşme olmadı.

Dinlenme hâlindeki oksijen tüketimi yaklaşık yüzde 15 arttı. Beyin mitokondrilerinde hidrojen peroksit üretimi, miligram protein başına dakikada 94.9'dan 176.7 pmol'e yükseldi. Mitokondriyal DNA 2.3 katına çıktı. Bu, yaşlanan hayvanlarda mitokondriyal yenilenmenin ve bunu yönlendiren oksidatif sinyallemenin artmasıdır. Sağlıklı bir sporcunun daha hızlı olacağını göstermez.

Hücre deneyleri ve bunların sınırları

Louters ve çalışma arkadaşları 2005'te, metilen mavisinin L929 fibroblast hücrelerinde GLUT1 üzerinden glikoz taşınmasını etkinleştirdiğini ve 50 mikromolar düzeyinde yüzde 800'e varan artış sağladığını bildirdi. 2008'deki takip çalışması, metil-beta-siklodekstrinin metilen mavisine doğrudan bağlandığını ve bu etkiyi engellediğini gösterdi. Bu, bir hücre hattına ilişkin bulgudur; iskelet kasında hiç gösterilmemiştir.

Mekanizmanın kendisi de tartışmalıdır

Tretter ve çalışma arkadaşlarının izole kobay beyni mitokondrileri üzerinde yaptığı 2014 tarihli çalışmada, 100 nanomolar ile 1 mikromolar arasındaki metilen mavisi dinlenme hâlindeki oksijen tüketimini artırdı, Kompleks I veya Kompleks III inhibe edildiğinde membran potansiyelini ve ATP üretimini yeniden sağladı ve hidrojen peroksit üretimini artırdı. Kritik nokta şu: sınanan substratların hiçbirinde "ADP ile uyarılan solunum MB'den etkilenmedi". Egzersizle ilgili bir iddianın dayandığı, ATP senteziyle eşleşmiş maksimum solunum artmadı.

Gureev ve çalışma arkadaşlarının 2019 tarihli takip çalışmasında, farelerdeki sonucu elde eden aynı laboratuvar, metilen mavisinin fare beyni mitokondrilerinde "antimisin tarafından inhibe edilen membran potansiyelini ve solunumu yeniden sağlayamadığını" buldu. Elektron alıcısının zincirin daha ilerisindeki bir nokta değil, Kompleks III'ün Qo bölgesi olduğu sonucuna vardı. Boyanın elektronları tıkanmış bir solunum zincirinin ötesine taşıdığı şeklindeki basit açıklama, her preparatta geçerli değildir.

Bunların hiçbiri insanlarda bir etki olmasını dışlamaz. Ancak makul görünen mitokondriyal kimyanın bir sonuçmuş gibi ele alındığı, yalnızca mekanizmaya dayalı argümanın, mekanizmanın kendi içinde de sorunları olduğunu gösterir.

Bir insan çalışmasının çözmesi gereken iki tasarım sorunu

Metilen mavisiyle körleme yapmak zordur. İdrarı mavi-yeşile boyar ve insanlar bunu fark eder. Bipolar bozuklukta yapılan 2017 tarihli çapraz geçişli çalışma bunu doğrudan ifade etti: "Bu tasarımı seçtik çünkü metilen mavisi idrarın rengini değiştirir; bu nedenle geleneksel bir plasebo kullanamadık." Bu çalışma, etkisiz bir hapla karşılaştırmak yerine düşük dozu yüksek dozla karşılaştırdı.

Bu sorun, egzersiz araştırmalarında neredeyse diğer tüm alanlardan daha büyüktür; çünkü algılanan efor ve zamana karşı deneme performansı beklentiden güçlü biçimde etkilenir. Katılımcılarını körleyemeyen bir çalışma, ilaç kadar bir inancı da ölçmüş olur.

Belgelenmiş bir çözüm vardır. 26 sağlıklı yetişkinde yapılan 2016 tarihli randomize görüntüleme çalışmasında, aynı görünümlü opak kapsüllerde 280 mg USP kalitesinde metilen mavisi, yani yaklaşık 4 mg/kg, veya FD&C mavi no. 2 gıda boyasından oluşan plasebo verildi. Katılımcılardan doz almadan önce idrar yapmaları, ancak sonrasında tekrar yapmamaları istendi; amaç, "idrarda oluşabilecek herhangi bir renklenmenin körlemeyi bozmasını önlemekti".

İkinci sorun doz ve uygulama yoludur. Ağızdan alınan metilen mavisinin bir kısmı idrarla atılır ve ağızdan uygulama sonrasında beynin maruz kaldığı miktar, damar içi uygulama sonrasındakinin yaklaşık yarısıdır. Gureev grubu da, Peter ve çalışma arkadaşlarının farmakokinetik çalışmasına atıf yaparken bunu belirtir. Sıçanda burun yoluyla uygulama, bir kapsülle eşdeğer değildir. Yayımlanmış çalışmalarda insanlara verilen doz aralığı 0.5 ile 4 mg/kg arasındadır; 2016 tarihli görüntüleme çalışması, 10 mg/kg üzerindeki dozlarda ters etki görüldüğünü belirtir.

İnsan çalışmaları başka bir şeyi ölçüyor

Bu konu aktarılırken iki kontrollü insan deneyine yer veriliyor; ancak ikisi de egzersizi ölçmedi. 2016 tarihli görüntüleme çalışmasında, uyanıklık görevindeki tepki süresi açısından anlamlı bir ilaç-zaman etkileşimi görülmedi: plasebo grubunda süre önce 230, sonra 220 milisaniye; metilen mavisi grubunda ise önce 230, sonra 230 milisaniyeydi, P = .43. Sekiz sağlıklı kadında yapılan 2023 tarihli damar içi uygulama çalışmasında, beyin kan akımı ve beynin oksijen metabolizma hızı artmak yerine azaldı. Enerji ve yorgunlukla ilgili kanıt rehberi her iki çalışmayı da ele alıyor.

Yine de denemeye karar verirseniz

Kendi üzerinizde yapacağınız bir deney etkinliği kanıtlamaz; ancak kendinizi yanıltmamak için yeterince iyi kaydedilebilir. Ürünü ve parti numarasını, uygulama yolunu, antrenmandan ne kadar önce alındığını, mesafe veya yük dâhil seansın ayrıntılarını, sayısal bir ölçekte algılanan eforu, uykuyu, kafeini ve kullanılan ilaçları, ertesi günkü kas ağrısını ve 48 saat sonra aynı seans türündeki performansı kaydedin. Ardından aynı seansları metilen mavisi kullanmadan tekrarlayın.

Tek bir değişkeni izleyen tek bir kişi, ilaç etkisini kondisyon, motivasyon, hava durumu ve antrenmanın olağan dalgalanmalarından ayıramaz. Öznel kısım, yanıltma olasılığı en yüksek olan kısımdır.

Metilen mavisi, performansla ilgisi olmayan riskler de taşır. Monoamin oksidaz A'yı inhibe eder; bu durum, reçeteli antidepresanlar ve diğer serotonerjik ilaçlarla etkileşim açısından önemlidir. Ayrıca hemolitik anemi riski nedeniyle G6PD eksikliğinde kontrendikedir. Güvenlik rehberi her iki konuyu da ele alır; ilaç etkileşimleri rehberi ise ilaçlarla ilgili soruları sınıflarına göre düzenler. Dopingle mücadele kuralları kapsamında yarışıyorsanız, bir satıcının iddiasına güvenmek yerine kuralları kontrol edin.

Yukarıdaki her çalışmada kullanılan madde bir değişkendir

Burada anlatılan her doz, tanımlanmış bir bileşiğin ölçülmüş miktarıydı. Doğrulanmamış bir satıcıdan alınan şişe bununla aynı değildir. USP monografına uygunluk, bir alıcının kontrol edebileceği standarttır. Buna uymayan maddeler muhtemelen tekstil kalitesindedir ve Azure B gibi organik safsızlıkları, kalıntı çözücüleri ve ağır metalleri, farmasötik bir spesifikasyonun sınırladığı düzeylerde içerebilir. USP tanımının neyi gösterip neyi göstermediği kalite sınıfını ele alır; safsızlık test yöntemleri ise bir laboratuvarın neleri araştırdığını açıklar.

Bir ürünü üçüncü tarafça test edilmiş olarak tanımlayan satıcıların çoğu yalnızca ağır metalleri tarar, sonra bu tek test panelini tüm spesifikasyonu karşılıyormuş gibi sunar. Blupreme, USP spesifikasyonunun tamamını test eder: kimlik, saflık, organik safsızlıklar, kalıntı çözücüler, elementel safsızlıklar, yakma kalıntısı, mikrobiyal limitler ve bakteriyel endotoksinler. Her parti bir analiz sertifikasıyla gönderilir. Sertifikayı doğru okumak, parti numarasını ve laboratuvarı elinizdeki şişeyle eşleştirmek anlamına gelir.

Sonuç

Hiçbir kontrollü insan çalışması, metilen mavisinin dayanıklılık, hız, güç veya toparlanma üzerindeki etkisini ölçmedi. Laktat etkisi için atıf yapılan köpek çalışmasında farklı bir boya kullanıldı ve performans farkı bulunmadı. Sıçanların yüzme çalışmasında egzersizden sonra burun yoluyla 0.2 mg verildi. "Dayanıklılık" sözcüğünün dayandığı fare çalışmasında, yaşlanan hayvanlarda kavrama ve koordinasyon testi kullanıldı; mekanizma ise mitokondri literatüründe tartışmalıdır.

Geriye makul bir mekanizma, hayvanlarda yapılan küçük çalışmalardan bir dizi sonuç, belgelenmiş çözümü bulunan bir çalışma tasarımı sorunu ve insan performansına ilişkin hiçbir veri kalıyor. İnsanlarda yararlara ilişkin kanıt incelemesi, egzersiz iddialarını insan çalışmalarının geri kalanıyla birlikte ele alır; araştırma kütüphanesi ise her iddianın arkasındaki çalışmaları listeler.

Bir hedef için antrenman yapıyorsanız, arkasında en güçlü kanıt bulunan değişken antrenmanın kendisidir.