Błękit metylenowy a sen: co odnotowano w badaniach i czego nikt nie zmierzył

Pojedynczy wiersz w tabeli zdarzeń niepożądanych stanowi najważniejszy dostępny dowód dotyczący snu dla tej rodziny leków. W 52-tygodniowym badaniu randomizowanym u osób z wariantem behawioralnym otępienia czołowo-skroniowego bezsenność zgłosiło 3 ze 110 pacjentów przyjmujących 8 mg dziennie oraz 7 ze 108 przyjmujących 200 mg dziennie. Autorzy wymieniają bezsenność wśród zdarzeń niepożądanych, których częstość rosła wraz z dawką, obok niedokrwistości, biegunki, nudności, bolesnego oddawania moczu, częstomoczu i wymiotów.

Dwadzieścia pięć razy większa dawka wiązała się z około dwa i pół raza częstszą bezsennością. To niewielki sygnał w niewielkiej tabeli, wskazujący kierunek przeciwny do tego, którego oczekuje większość osób szukających informacji na ten temat.

Żadne randomizowane badanie błękitu metylenowego ani jego zredukowanej postaci, mesylanu hydrometylotioniny, nie mierzyło snu jako wyniku. Podczas wyszukiwania źródeł do tego artykułu nie znaleziono żadnego badania wykorzystującego kwestionariusz snu, aktygrafię ani noc w laboratorium snu. Dostępne dane obejmują jedynie to, co pacjent akurat zgłosił, a lekarz akurat zakodował — to słabsze narzędzie, niż mogłoby się wydawać.

Co odnotowano w programach badań randomizowanych

Trzy zbiory danych zawierają wszystkie znalezione wpisy dotyczące snu. Dwa to randomizowane badania hydrometylotioniny, zredukowanej postaci tego samego rdzenia fenotiazynowego, stabilizowanej w formie soli. Trzeci to amerykańska informacja o produkcie do podawania dożylnego.

Dwa szczegóły w drugim wierszu mają większe znaczenie niż same liczby. Po pierwsze, grupa kontrolna otrzymywała chlorek metylotioniniowy, ten sam związek sprzedawany jako błękit metylenowy, w dawce 4 mg dwa razy w tygodniu. Podawano go jako nieaktywny barwnik moczu, aby uczestnicy nie mogli rozpoznać przydziału do grupy na podstawie wyglądu zawartości muszli klozetowej. Po drugie, badacz nie uznał żadnego z ośmiu przypadków bezsenności w grupach otrzymujących badany lek za związany z tym lekiem. Za związane z nim uznano natomiast trzy przypadki senności spośród 332 pacjentów.

Zdarzenie niepożądane nie jest pomiarem. To coś, o czym ktoś wspomniał, zapisane w terminologii innej niż ta, której używa czytelnik, w populacji osób z chorobą neurodegeneracyjną, z których wiele przyjmuje również leki uspokajające i przeciwdepresyjne. Odczytanie „nie wymieniono” w trzecim wierszu jako „nie występuje” byłoby błędem z odwrotnego powodu: 31 pacjentów to próba na tyle mała, że można w niej przeoczyć niemal wszystko, a informacja o produkcie wyraźnie stwierdza, że zależności między ekspozycją a odpowiedzią na lek oraz między ekspozycją a bezpieczeństwem są nieznane.

Skąd pochodzą twierdzenia dotyczące snu

Niemal każdy artykuł, film i strona produktu łączące ten związek ze snem ostatecznie odwołują się do jednego wyniku. W 2007 roku Oxenkrug i współpracownicy zmierzyli aktywność monoaminooksydazy oraz zawartość indoli w szyszynkach szczurów po pojedynczej dawce podskórnej.

Błękit metylenowy był odwracalnym, kompetycyjnym inhibitorem monoaminooksydazy typu A przy Ki wynoszącym około 180 nanomoli oraz typu B przy około 1,400 nanomoli, co oznaczało mniej więcej ośmiokrotną preferencję dla formy A. Pięć szczurów w każdej grupie, 10 mg/kg podskórnie, szyszynki usunięte 90 minut później. Zawartość melatoniny wzrosła z 0.17 do 0.71 nanograma na gruczoł. N-acetyloserotonina, bezpośredni prekursor melatoniny, wzrosła z poziomu poniżej granicy wykrywalności do 0.86. Zawartość serotoniny w szyszynce wzrosła z 79 do 118, a 5-HIAA, produktu jej rozpadu, spadła z 10.9 do 4.1.

Dalsze rozumowanie jest poprawne z chemicznego punktu widzenia. Serotonina stanowi surowiec do produkcji melatoniny, a noradrenalina napędza etap acetylacji, który przekształca serotoninę w N-acetyloserotoninę. Zablokowanie enzymu rozkładającego obie te substancje zapewnia szyszynce więcej surowca podczas fazy jasnej i więcej dostępnego prekursora, gdy zaczyna się faza ciemna.

To jednak wciąż bardzo daleko od lepszego snu u człowieka. Pomiar dotyczy zawartości gruczołu u znieczulonego zwierzęcia w jednej chwili, a w tym schemacie badania nic nie rejestruje, jak długo szczur spał, jak szybko zasnął ani jak czuł się następnego ranka. Publikacja dotyczyła mechanizmów działania przeciwdepresyjnego, a w jej dyskusji zaproponowano, że zwiększenie poziomu melatoniny w ciągu dnia mogłoby skorygować przesunięty rytm dobowy u pacjentów z depresją. To hipoteza z części dyskusyjnej — i właśnie ona jest źródłem twierdzenia dotyczącego snu.

Twierdzenie o wyrazistych snach nie ma opublikowanego źródła

Podczas wyszukiwania źródeł do tego artykułu nie znaleziono żadnego opisu przypadku, serii przypadków, wpisu w badaniu ani badania, w którym błękit metylenowy byłby powiązany z wyrazistymi snami, koszmarami lub zmianą zapamiętywania snów. To twierdzenie pojawia się w wątkach dyskusyjnych, nie w literaturze naukowej.

Dowody dotyczące tej klasy leków wskazują na przeciwny kierunek podczas leczenia. Gdy klorgilinę i pargilinę, selektywne inhibitory monoaminooksydazy typu A i B, podawano przez cztery tygodnie pacjentom z zaburzeniami afektywnymi, sen REM został niemal całkowicie stłumiony, a całkowity czas snu skrócił się. Przegląd systematyczny dotyczący leków przeciwdepresyjnych i snów, obejmujący 21 badań klinicznych i 25 opisów przypadków, wykazał, że podczas przyjmowania fenelzyny, klasycznego inhibitora monoaminooksydazy, częstotliwość przypominania sobie snów spada. Koszmary w tej literaturze pojawiają się podczas odstawiania, gdy następuje odbicie snu REM, a nie w trakcie przyjmowania leku.

Mechanizm zwykle wskazywany jako przyczyna wyrazistych snów pozwala więc w typowej sytuacji przewidywać mniej snu REM i rzadsze przypominanie sobie snów, z nieprzyjemnym efektem odbicia po odstawieniu. Nie sprawdzono, czy błękit metylenowy wywołuje u człowieka którykolwiek z tych efektów. Jego działanie hamujące jest odwracalne, jest znacznie słabszym inhibitorem niż fenelzyna, a badań z udziałem ludzi, które odpowiedziałyby na to pytanie, nigdy nie przeprowadzono.

Twierdzenie dotyczące jet lagu ma rzeczywiste źródło

Stoi za nim jedna publikacja. Oxenkrug i Requintina stworzyli szczurzy model jet lagu, przesuwając cykl oświetlenia, a następnie zmierzyli zawartość serotoniny, N-acetyloserotoniny i melatoniny w szyszynce metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej z detekcją fluorescencyjną.

Odnotowano dwa wyniki. Zastrzyki melatoniny na początku nowego okresu ciemności przyspieszały przywrócenie rytmów N-acetyloserotoniny i melatoniny. Natomiast N-acetyloserotonina oraz błękit metylenowy, opisany w publikacji jako inhibitor monoaminooksydazy A, łagodziły wywołane światłem zaburzenie N-acetyloserotoniny, ale nie melatoniny.

Warto przeczytać to uważnie. W zwierzęcym modelu dokładnie tej sytuacji, której dotyczy twierdzenie, błękit metylenowy zmienił jeden wskaźnik prekursora, ale nie zmienił rytmu melatoniny. Wnioski samej publikacji dotyczą tego, jaka pora przylotu jest korzystniejsza podczas lotu na wschód oraz kiedy należy podawać melatoninę. Publikacja nie proponuje błękitu metylenowego jako leczenia jet lagu, a żadne badanie z udziałem ludzi nie sprawdziło go w tej roli.

Pozbawienie myszy snu nie jest pomiarem snu

Eksperyment najczęściej przywoływany jako dowód, że błękit metylenowy pomaga przy niedoborze snu, nie mierzył snu. Marzabadi i współpracownicy umieścili 60 samców myszy BALB/c w zmodyfikowanym układzie wielu platform, w którym zwierzę na wąskiej platformie jest zmuszane do pozostawania w stanie czuwania. Porównali grupę kontrolną na szerokiej platformie z grupami obejmującymi zwierzęta pozbawione snu, sam błękit metylenowy, sam laser impulsowy o długości fali 810 nanometrów oraz połączenie obu interwencji.

Błękit metylenowy wstrzykiwano w dawce 0.5 mg/kg przez dziesięć kolejnych dni przed rozpoczęciem deprywacji snu, a laser stosowano co drugi dzień. Uczenie się i pamięć oceniano za pomocą labiryntu T, testu interakcji społecznych i skrzynki wahadłowej, a następnie mierzono w hipokampie poziomy PSD-95, GAP-43 i synaptofizyny.

Deprywacja snu obniżyła odsetek alternacji, towarzyskość, preferencję nowości społecznej oraz wskaźnik pamięci. Żadna z pojedynczych interwencji nie odwróciła większości tych zmian. Połączenie obu to zrobiło, a także zwiększyło poziomy wszystkich trzech markerów synaptycznych. Wynik wskazuje, że połączenie interwencji zastosowanych przed deprywacją chroniło pamięć zwierząt, których sen został zaburzony. Deprywacja jest w tym schemacie czynnikiem szkodliwym, nie wynikiem. Nie rejestrowano czasu zasypiania, długości snu ani jego architektury, a odczytywanie tej publikacji jako dowodu na to, jak dobrze ktoś śpi, odwraca sens tego, co zmierzono.

Rano czy wieczorem: liczby tego nie rozstrzygają

Porady dotyczące pory przyjmowania są powtarzane z przekonaniem, choć nigdy ich nie sprawdzono. Żadne badanie nie porównywało podawania rano i wieczorem w żadnej populacji pod kątem jakiegokolwiek wyniku dotyczącego snu.

Zmierzono natomiast, jak powoli związek przemieszcza się w organizmie. W badaniu pojedynczej dawki u zdrowych ochotników po doustnym przyjęciu 200 mg po przygotowaniu jelita stężenia we krwi rosły przez dwanaście godzin, a mediana czasu osiągnięcia szczytu wynosiła 16 godzin. Okres półtrwania wynosił od 14 do 27 godzin przy tej dawce oraz od 6 do 26 godzin przy 400 mg. Produkt dożylny opisany w informacji o produkcie ma okres półtrwania około 24 godzin, a około 40% jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej; ekspozycja istotnie wzrasta przy upośledzonej czynności nerek.

Dawka doustna przyjęta przy śniadaniu osiąga więc zmierzony szczyt stężenia około północy. Warto się nad tym zatrzymać, ponieważ dwie powszechnie powtarzane porady opierają się na założeniu, że tak nie jest. „Przyjmuj rano, żeby nie zakłócać snu” zakłada efekt, który mija przed porą snu. „Przyjmuj na noc, bo działanie szybko ustępuje” zakłada coś przeciwnego. Jedyne dostępne badanie farmakokinetyczne u ludzi nie potwierdza krótkotrwałego efektu wieczornego, a eksperyment na szczurach, na którym opiera się opowieść o melatoninie, przemawia za podawaniem na początku okresu jasnego z zupełnie innego powodu: aby zwiększyć poziom prekursora melatoniny w ciągu dnia. Jeśli interesują Cię dane dotyczące eliminacji, dostępny jest osobny przewodnik po tym, jak długo związek pozostaje w organizmie.

Uczciwa odpowiedź na pytanie o porę przyjmowania brzmi: nikt nie wie, a zmierzone stężenia przemawiają przeciwko udawaniu, że jest inaczej.

Jedyny opis zmiany zaburzenia snu u człowieka

Znaleziono dokładnie jedną publikację dotyczącą człowieka, w której błękit metylenowy podano osobie z zaburzeniem snu, i jest to opis pojedynczego przypadku.

Opis przypadku z 2021 roku w Cureus przedstawia 15-letniego chłopca z zespołem Kleinego-Levina, rzadkim schorzeniem obejmującym nawracające epizody nadmiernej senności trwające od dni do tygodni, którym towarzyszą splątanie, derealizacja i zmiany zachowania. Przez trzy lata był leczony litem, a modafinil, metyloprednizolon, atypowe leki przeciwpsychotyczne i amantadyna nie przyniosły poprawy. W wieku 18 lat rozpoczął się u niego epizod trwający niemal sześć miesięcy. Za zgodą rodziców podawano mu doustnie 10 mg błękitu metylenowego godzinę przed 25-minutowym, conocnym naświetlaniem donosowym światłem czerwonym o długości fali 633 nanometrów, przy energii 11.4 dżula na centymetr kwadratowy. W ciągu tygodnia nadmierna senność i objawy behawioralne ustąpiły. Dwa lata później nie doszło do nawrotu i nie przyjmował żadnych innych leków.

Autorzy sami wskazują ograniczenie: jeden uczestnik, brak badania podłużnego oraz fakt, że epizody zespołu Kleinego-Levina z biegiem lat występują coraz rzadziej, co uniemożliwia przypisanie remisji leczeniu. Jest też drugie ograniczenie, którego nie podkreślają. Zastosowano dwie interwencje jednocześnie, a jedną z nich było czerwone światło kierowane do jamy nosowej obok związku, którego całe zastosowanie fotodynamiczne zależy od aktywacji światłem. Czytelnik nie może oddzielić wpływu barwnika od światła ani od upływu czasu, a opis ten nie jest powodem, aby próbować błękitu metylenowego przy problemach ze snem.

Kierunek, dla którego istnieją dane u ludzi, to sedacja

Tam, gdzie dostępne są pomiary dotyczące ośrodkowego układu nerwowego u ludzi, wskazują one głównie na sedację, a nie zwiększoną czujność.

Badanie z 2008 roku w Anaesthesia porównało 11 pacjentów, którym wcześniej podano błękit metylenowy, z 11 dobranymi osobami z grupy kontrolnej podczas wprowadzania do znieczulenia i operacji, wykorzystując indeks bispektralny oraz wlew propofolu sterowany docelowym stężeniem. Przy przewidywanym stężeniu propofolu w miejscu działania wynoszącym 2 mikrogramy na mililitr oceny sedacji i wartości indeksu były istotnie niższe w grupie, której podano lek. Podczas operacji pacjenci po wcześniejszym podaniu błękitu metylenowego potrzebowali średnio o 50% mniej propofolu, aby osiągnąć tę samą głębokość znieczulenia. Publikacja zaczyna się od uwagi, że opóźnione wybudzanie ze znieczulenia i zaburzenia neurologiczne zgłaszano już wcześniej u pacjentów operowanych z powodu chorób przytarczyc, którzy uprzednio otrzymali błękit metylenowy, a kończy zaleceniem ostrożnego dostosowywania dawek za każdym razem, gdy lek jest podawany we wlewie w okresie okołooperacyjnym.

Informacja o produkcie mówi to samo innymi słowami. Leczenie może powodować splątanie, zawroty głowy i zaburzenia widzenia, a pacjentom zaleca się unikanie prowadzenia pojazdów i obsługi niebezpiecznych maszyn do czasu ich ustąpienia — zalecenie bez oczywistego związku ze środkiem sprzedawanym jako pomoc w zasypianiu.

Istnieje też zastosowanie, które rzeczywiście służy leczeniu stanu przypominającego sen. Ifosfamid, lek stosowany w chemioterapii, może wywołać encefalopatię, której charakterystycznymi objawami są silna senność, pobudzenie i splątanie, z postępem do śpiączki. Błękit metylenowy jest jednym ze stosowanych sposobów leczenia tego stanu. W przeglądzie 24 przypadków z MD Anderson Cancer Center 20 pacjentów otrzymało błękit metylenowy, a objawy ustąpiły u 19; nawrót wystąpił u trzech z pięciu osób, którym później ponownie podano ifosfamid, mimo profilaktycznego stosowania błękitu metylenowego.

Lek, który pogłębia znieczulenie, powoduje zawroty głowy i splątanie oraz jest stosowany do odwracania wywołanego chemioterapią stanu nadmiernej senności, nie jest w oczywisty sposób środkiem wspomagającym sen. To lek o rzeczywistym działaniu na ośrodkowy układ nerwowy, którego kierunek zależy od tego, co jeszcze znajduje się w organizmie.

Leki przyjmowane na noc i oddychanie nocą

Dwa zapisy w informacji o produkcie zasługują na uwagę każdego, kto przyjmuje błękit metylenowy wieczorem razem z czymś innym.

Pierwszy to lista interakcji. Dokument wymienia SSRI, SNRI, MAOI, bupropion, buspiron, klomipraminę, mirtazapinę, linezolid, opioidy i dekstrometorfan oraz odradza przyjmowanie jakiegokolwiek leku serotoninergicznego w ciągu 72 godzin od ostatniej dawki. Dwa z nich można znaleźć na stolikach nocnych. Mirtazapina to lek przeciwdepresyjny o działaniu uspokajającym, często przyjmowany na noc. Dekstrometorfan to substancja hamująca kaszel obecna w preparatach na przeziębienie przeznaczonych do stosowania na noc, dostępna bez recepty. Żadne z tych połączeń nie stanowi wyłącznie teoretycznego zagrożenia: dokument odnotowuje przypadki zespołu serotoninowego po produktach z klasy błękitu metylenowego, a niektóre z nich były śmiertelne. Opublikowany przypadek okołooperacyjny opisuje 67-letniego mężczyznę, u którego pobudzenie, klonus i hipertermia ujawniły się dopiero podczas wybudzania ze znieczulenia ogólnego, po podaniu błękitu metylenowego w trakcie operacji.

Melatonina, benzodiazepiny, leki nasenne typu Z, takie jak zopiklon, oraz difenhydramina nie są serotoninergiczne, więc obawą nie jest tutaj zespół serotoninowy. Jest nią zjawisko zmierzone w badaniu dotyczącym znieczulenia: sumowanie się działania sedacyjnego przy dawce, której nikt nie scharakteryzował.

Drugi zapis dotyczy układu oddechowego. Wśród działań niepożądanych zgłaszanych dla produktów z klasy błękitu metylenowego informacja o produkcie wymienia niedrożność nosa, ból jamy ustnej i gardła, wyciek z nosa oraz kichanie. Są to zgłoszenia spontaniczne, bez danych o częstości i bez wskazanej drogi podania. To rodzaj zmian, które mogłyby objawić się budzeniem z suchymi ustami i poczuciem, że oddychanie przez nos w nocy było inne niż zwykle. Jedna relacja czytelnika o nagłej zmianie na oddychanie przez usta podczas snu znajduje się w wątku na forum, bez badania, historii przyjmowanych leków ani jakichkolwiek pomiarów, co potwierdza jedynie, że ktoś coś takiego zgłosił — i nic więcej.

Każdy, kogo problem ze snem obejmuje chrapanie, zaobserwowane przerwy w oddychaniu lub senność w ciągu dnia na tyle silną, że prowadzi do zasypiania za kierownicą, powinien przyjrzeć się kwestii bezdechu sennego, a nie suplementowi. Bezdech można zdiagnozować i leczyć, a żaden z powyższych dowodów go nie dotyczy.

Jakość substancji też jest tutaj zmienną

Dawki we wszystkich powyższych badaniach były odmierzonymi ilościami określonego związku od producenta farmaceutycznego, potwierdzonymi certyfikatem analizy. Butelka od niezweryfikowanego sprzedawcy nie jest tym samym, a różnica nie jest kosmetyczna. Oznaczenie USP wskazuje standard, który kupujący może sprawdzić, a substancja niespełniająca tego standardu jest prawdopodobnie jakości przeznaczonej dla przemysłu tekstylnego. Może zawierać zanieczyszczenia organiczne, takie jak Azure B, pozostałości rozpuszczalników i metale ciężkie na poziomach ograniczanych przez specyfikację farmaceutyczną.

Większość sprzedawców opisujących produkt jako przebadany przez niezależny podmiot sprawdza wyłącznie metale ciężkie i przedstawia ten jeden zestaw badań jako pełną zgodność. Blupreme sprawdza pełną specyfikację USP: tożsamość, czystość, zanieczyszczenia organiczne, pozostałości rozpuszczalników, zanieczyszczenia pierwiastkowe, pozostałość po prażeniu, limity zanieczyszczeń mikrobiologicznych i endotoksyny bakteryjne. Każda partia jest wysyłana z certyfikatem analizy, a jego prawidłowe odczytanie oznacza dopasowanie numeru partii i laboratorium do butelki, którą trzymasz w ręku.

Nic z tego nie tworzy korzyści dla snu i nie stanowi powodu do przyjmowania tego związku. Jeśli mimo wszystko go przyjmujesz, wiedza o tym, co znajduje się w kapsułce, to minimum, a materiał dotyczący bezpieczeństwa i przewodnik po interakcjach omawiają kwestie, które należy rozważyć przed jakąkolwiek dyskusją o porze przyjmowania.

Podsumowanie

Żadne badanie randomizowane nie mierzyło snu podczas leczenia błękitem metylenowym. Jedyne wpisy dotyczące snu w dokumentacji badań randomizowanych to wiersze o zdarzeniach niepożądanych, a w największym dostępnym porównaniu dawek częstość bezsenności wynosiła 2.7% przy 8 mg dziennie wobec 6.5% przy 200 mg dziennie.

Twierdzenie o wyrazistych snach nie ma opublikowanego źródła, a literatura dotycząca monoaminooksydazy pozwala przewidywać przeciwny efekt podczas leczenia. Kwestii przyjmowania rano lub wieczorem nigdy nie zbadano, a mediana czasu osiągnięcia szczytowego stężenia we krwi po dawce doustnej wynosi 16 godzin, co dla osoby przyjmującej ją przy śniadaniu oznacza porę bliższą północy niż południu. Eksperyment z deprywacją snu, który krąży jako dowód, jest badaniem pamięci, w którym nie rejestrowano snu, a jedyny opis poprawy zaburzenia snu u człowieka dotyczy jednego pacjenta bez zaślepienia, otrzymującego dwie interwencje jednocześnie.

Przegląd dowodów z badań u ludzi zbiera to, co te badania rzeczywiście ustalają, przegląd dotyczący pamięci i koncentracji omawia poznawcze punkty końcowe najbliższe zagadnieniu snu w tych samych badaniach, a biblioteka badań zawiera wykaz publikacji stojących za każdym twierdzeniem na tej stronie.