Methyleenblauw en slaap: wat de onderzoeken vastlegden en wat niemand mat

Eén regel in een tabel met ongewenste voorvallen vormt het grootste stuk bewijs over slaap dat voor deze geneesmiddelfamilie bestaat. In een gerandomiseerd onderzoek van 52 weken bij de gedragsvariant van frontotemporale dementie werd slapeloosheid gemeld door 3 van de 110 patiënten die 8 mg per dag namen en door 7 van de 108 die 200 mg per dag namen. De auteurs noemen slapeloosheid als een van de ongewenste voorvallen die toenamen met de dosis, naast bloedarmoede, diarree, misselijkheid, pijn bij het plassen, frequent plassen en braken.

Een vijfentwintig keer hogere dosis ging gepaard met ongeveer tweeënhalf keer zoveel slapeloosheid. Dat is een klein signaal in een kleine tabel, en het wijst in de tegenovergestelde richting van de reden waarom de meeste mensen naar dit onderwerp zoeken.

Geen enkel gerandomiseerd onderzoek naar methyleenblauw, of naar de gereduceerde vorm ervan, hydromethylthioninemesylaat, heeft slaap als uitkomst gemeten. Bij het zoeken voor dit artikel werd geen onderzoek gevonden dat gebruikmaakte van een slaapvragenlijst, actigrafie of een nacht in een slaaplaboratorium. Wat er wel is, is wat een patiënt toevallig meldde en een behandelaar toevallig codeerde. Dat is een minder betrouwbaar meetinstrument dan het klinkt.

Wat de gerandomiseerde onderzoeksprogramma's vastlegden

Drie datasets bevatten alle gevonden vermeldingen die met slaap te maken hebben. Twee zijn gerandomiseerde onderzoeken naar hydromethylthionine, de gereduceerde vorm van dezelfde fenothiazinekern, gestabiliseerd als zout. De derde is de Amerikaanse voorschrijfinformatie voor het intraveneuze product.

Twee details in de tweede rij zijn belangrijker dan de cijfers. Ten eerste kreeg de controlegroep methylthioniniumchloride, dezelfde verbinding die als methyleenblauw wordt verkocht, in een dosis van 4 mg tweemaal per week. Het werd toegediend als een inactieve urinekleurstof, zodat deelnemers de twee groepen niet van elkaar konden onderscheiden door in de toiletpot te kijken. Ten tweede werd geen van de acht gevallen van slapeloosheid in de groepen met het werkzame geneesmiddel door de onderzoeker als geneesmiddelgerelateerd beoordeeld. Dat gold wel voor drie gevallen van slaperigheid onder 332 deelnemers.

Een ongewenst voorval is geen meting. Het is iets wat iemand ter sprake bracht, vastgelegd in andere termen dan een lezer gebruikt, bij een groep mensen met een neurodegeneratieve aandoening, van wie velen ook kalmerende middelen en antidepressiva gebruikten. “Niet vermeld” in de derde rij lezen als “komt niet voor” zou om de tegenovergestelde reden een fout zijn: 31 patiënten is een steekproef die klein genoeg is om vrijwel alles te missen, en de voorschrijfinformatie vermeldt uitdrukkelijk dat de relatie tussen blootstelling en respons en tussen blootstelling en veiligheid voor het geneesmiddel onbekend is.

Waar de claims over slaap vandaan komen

Vrijwel elk artikel, elke video en elke productpagina die deze verbinding aan slaap koppelt, verwijst uiteindelijk naar één resultaat. In 2007 maten Oxenkrug en collega's de activiteit van monoamineoxidase en indolen in de pijnappelklier van ratten na een enkele onderhuidse dosis.

Methyleenblauw was een reversibele competitieve remmer van monoamineoxidase type A bij een Ki van ongeveer 180 nanomol, en van type B bij ongeveer 1,400 nanomol: ruwweg een achtvoudige voorkeur voor de A-vorm. Vijf ratten per groep, 10 mg/kg onder de huid, pijnappelklieren 90 minuten later verwijderd. Melatonine steeg van 0.17 naar 0.71 nanogram per klier. N-acetylserotonine, de directe voorloper van melatonine, ging van onder de detectielimiet naar 0.86. Serotonine in de pijnappelklier steeg van 79 naar 118, en 5-HIAA, het afbraakproduct, daalde van 10.9 naar 4.1.

De redenering die daarop volgt, is chemisch goed onderbouwd. Serotonine is de grondstof voor melatonine, en noradrenaline stimuleert de acetyleringsstap die serotonine omzet in N-acetylserotonine. Blokkeer het enzym dat beide afbreekt, en de pijnappelklier heeft tijdens de lichtfase meer grondstof en bij het aanbreken van de donkerfase meer voorloper beschikbaar.

Dat staat ook nog ver af van een mens die beter slaapt. De meting betreft de inhoud van een klier bij een verdoofd dier op één enkel moment, en niets in die onderzoeksopzet legt vast hoelang een rat sliep, hoe snel die in slaap viel of hoe die zich de volgende ochtend voelde. Het artikel ging over antidepressieve mechanismen, en in de discussie wordt geopperd dat het verhogen van melatonine overdag een verschoven circadiaan ritme bij depressieve patiënten zou kunnen corrigeren. Dat is een hypothese in een discussiesectie, en het is de bron van de claim over slaap.

De claim over levendige dromen heeft geen gepubliceerde bron

Bij het zoeken voor dit artikel werd geen casusbeschrijving, geen casusreeks, geen vermelding in een klinisch onderzoek en geen studie gevonden waarin methyleenblauw verband hield met levendige dromen, nachtmerries of een verandering in het herinneren van dromen. De claim bestaat in discussiedraden, niet in de literatuur.

Het bewijs voor deze geneesmiddelklasse wijst tijdens de behandeling de andere kant op. Toen clorgyline en pargyline, selectieve remmers van monoamineoxidase type A en B, gedurende vier weken werden gegeven aan patiënten met stemmingsstoornissen, werd de REM-slaap vrijwel volledig onderdrukt en nam de totale slaaptijd af. Een systematische review van antidepressiva en dromen, die 21 klinische onderzoeken en 25 casusbeschrijvingen omvatte, stelde vast dat dromen minder vaak worden herinnerd bij gebruik van fenelzine, de klassieke monoamineoxidaseremmer. Nachtmerries komen in die literatuur voor na het stoppen, wanneer de REM-slaap terugveert, niet terwijl het geneesmiddel wordt gebruikt.

Het mechanisme dat meestal wordt aangehaald als reden voor levendige dromen voorspelt dus doorgaans minder REM-slaap en minder herinneringen aan dromen, met een onaangename terugslag na het stoppen. Of methyleenblauw bij een mens een van beide doet, is niet onderzocht. De remming is reversibel, het is een veel zwakkere remmer dan fenelzine, en de onderzoeken bij mensen die de vraag zouden beantwoorden, zijn nooit uitgevoerd.

De claim over jetlag heeft wel een echte oorsprong

Er ligt één artikel aan ten grondslag. Oxenkrug en Requintina maakten een rattenmodel voor jetlag door de lichtcyclus te verschuiven en maten vervolgens serotonine, N-acetylserotonine en melatonine in de pijnappelklier met hogedrukvloeistofchromatografie met fluorescentiedetectie.

Er werden twee bevindingen gerapporteerd. Melatonine-injecties aan het begin van een nieuwe donkerperiode versnelden het herstel van de ritmes van N-acetylserotonine en melatonine. En N-acetylserotonine en methyleenblauw, in het artikel beschreven als een remmer van monoamineoxidase A, verminderden de door licht veroorzaakte verstoring van N-acetylserotonine, maar niet die van melatonine.

Lees dat zorgvuldig. In het diermodel van precies de situatie waarover de claim gaat, veranderde methyleenblauw één marker voor een voorloper en veranderde het het melatonineritme niet. De conclusies van het artikel zelf gaan over welke aankomsttijd de voorkeur heeft bij een vlucht in oostelijke richting en over de timing van melatonine. Het stelt methyleenblauw niet voor als behandeling voor jetlag, en geen enkel onderzoek bij mensen heeft het als zodanig getest.

Slaaptekort bij muizen is geen slaapmeting

Het experiment dat het vaakst wordt aangehaald als bewijs dat methyleenblauw helpt bij slaaptekort, mat geen slaap. Marzabadi en collega's plaatsten 60 mannelijke BALB/c-muizen in een aangepaste opstelling met meerdere platforms, waarin een dier op een smal platform gedwongen wordt wakker te blijven. Ze vergeleken een controlegroep op brede platforms met dieren met slaaptekort, alleen methyleenblauw, alleen een gepulseerde laser van 810 nanometer en de combinatie van beide.

Methyleenblauw werd op tien opeenvolgende dagen vóór het begin van het slaaptekort geïnjecteerd in een dosis van 0.5 mg/kg, waarbij de laser om de dag werd toegepast. Leren en geheugen werden beoordeeld met een T-doolhof, een sociale-interactietest en een shuttlebox, en daarna werden de niveaus van PSD-95, GAP-43 en synaptofysine in de hippocampus gemeten.

Slaaptekort verminderde de alternatiepercentages, sociabiliteit, sociale nieuwigheid en de geheugenindex. Geen van de afzonderlijke behandelingen maakte de meeste van die veranderingen ongedaan. De combinatie deed dat wel en verhoogde alle drie de synaptische markers. De bevinding is dat een combinatie als voorbehandeling het geheugen beschermde bij dieren van wie de slaap was verstoord. Het slaaptekort is de schadelijke ingreep in de onderzoeksopzet, niet de uitkomst. Er werd geen inslaaptijd, slaapduur of slaaparchitectuur vastgelegd, en het artikel lezen als bewijs over hoe goed iemand slaapt, draait om wat er is gemeten.

Ochtend of avond: de cijfers geven geen uitsluitsel

Advies over het tijdstip van inname wordt met overtuiging herhaald en is nooit getest. Geen enkel onderzoek heeft ochtend- met avondtoediening vergeleken, bij welke populatie dan ook, voor welke slaapuitkomst dan ook.

Wat wel is gemeten, is hoe langzaam de verbinding zich door het lichaam beweegt. In een onderzoek met een eenmalige dosis bij gezonde vrijwilligers leidde 200 mg, oraal ingenomen na darmvoorbereiding, tot bloedconcentraties die twaalf uur lang stegen en na een mediane tijd van 16 uur piekten. De halfwaardetijd varieerde van 14 tot 27 uur bij die dosis en van 6 tot 26 uur bij 400 mg. Het intraveneuze product in de voorschrijfinformatie heeft een halfwaardetijd van ongeveer 24 uur, en ongeveer 40% wordt onveranderd in de urine uitgescheiden, waarbij de blootstelling aanzienlijk toeneemt bij een verminderde nierfunctie.

Een orale dosis die bij het ontbijt wordt ingenomen, bereikt de gemeten piek dus rond middernacht. Dat is iets om bij stil te staan, want twee veelgehoorde adviezen gaan ervan uit dat dit niet waar is. “Neem het 's ochtends, zodat het de slaap niet verstoort” veronderstelt een effect dat tegen bedtijd voorbij is. “Neem het 's avonds, want het is snel uitgewerkt” veronderstelt het tegenovergestelde. Het enige beschikbare farmacokinetische onderzoek bij mensen ondersteunt geen kortdurend effect in de avond, en het rattenexperiment achter het melatonineverhaal pleit om een heel andere reden voor toediening aan het begin van de lichtperiode: om de melatoninevoorloper overdag te verhogen. Er is een aparte gids over hoelang de verbinding in het lichaam blijft als je op zoek was naar de cijfers over klaring.

Het eerlijke antwoord op de vraag naar het tijdstip van inname is dat niemand het weet, en de gemeten concentraties geven geen reden om iets anders te suggereren.

Het enige verslag bij een mens over een verandering in een slaapstoornis

Er is precies één publicatie bij mensen gevonden waarin methyleenblauw werd gegeven aan iemand met een slaapstoornis, en die betreft één enkel geval.

Een casusbeschrijving uit 2021 in Cureus beschrijft een 15-jarige jongen met het syndroom van Kleine-Levin, een zeldzame aandoening met terugkerende perioden van hypersomnie die dagen tot weken duren, vergezeld van verwardheid, derealisatie en veranderd gedrag. Hij was drie jaar lang behandeld met lithium, en modafinil, methylprednisolon, atypische antipsychotica en amantadine hadden geen verbetering opgeleverd. Op zijn 18e begon een episode die bijna zes maanden duurde. Met toestemming van zijn ouders kreeg hij 10 mg methyleenblauw oraal, één uur vóór 25 minuten intranasaal rood licht bij 633 nanometer, 11.4 joule per vierkante centimeter, elke avond. Binnen een week verdwenen de hypersomnie en de gedragssymptomen. Twee jaar later had hij geen terugval gehad en gebruikte hij geen andere medicatie.

De auteurs noemen zelf de beperking: één proefpersoon, geen longitudinaal onderzoek, en het is bekend dat episoden van Kleine-Levin in de loop der jaren minder vaak voorkomen. Daardoor is het onmogelijk om de remissie aan de behandeling toe te schrijven. Er is een tweede beperking die ze niet benadrukken. De blootstelling bestond uit twee interventies tegelijk, en een daarvan was rood licht dat in de neusholte werd toegediend naast een verbinding waarvan de volledige fotodynamische toepassing afhangt van activering door licht. Een lezer kan de kleurstof, het licht en het verstrijken van de tijd niet van elkaar scheiden, en het verslag is geen reden om methyleenblauw te proberen voor een slaapprobleem.

De richting waarvoor wel gegevens bij mensen bestaan, is sedatie

Waar metingen van het centrale zenuwstelsel bij mensen bestaan, wijzen die meestal op sedatie in plaats van alertheid.

Een onderzoek uit 2008 in Anaesthesia vergeleek 11 patiënten die vooraf methyleenblauw hadden gekregen met 11 gematchte controlepatiënten tijdens de inleiding van de anesthesie en de operatie, met behulp van de bispectrale index en een doelgestuurde propofolinfusie. Bij een voorspelde propofolconcentratie op de plaats van werking van 2 microgram per milliliter waren de sedatiescores en indexwaarden significant lager in de behandelde groep. Gedurende de operatie hadden de voorbehandelde patiënten gemiddeld 50% minder propofol nodig om dezelfde anesthesiediepte te bereiken. Het artikel begint met de opmerking dat vertraagd ontwaken uit anesthesie en neurologische stoornissen al waren gemeld bij patiënten die een bijschildklieroperatie ondergingen en vooraf methyleenblauw kregen. Het sluit af met het advies om zorgvuldig te titreren wanneer het geneesmiddel rond een operatie via een infuus wordt toegediend.

De voorschrijfinformatie zegt hetzelfde in andere woorden. De behandeling kan verwardheid, duizeligheid en gezichtsstoornissen veroorzaken, en patiënten krijgen het advies niet te rijden of gevaarlijke machines te bedienen totdat die zijn verdwenen. Dat is een instructie zonder duidelijk verband met een verbinding die als slaapmiddel wordt verkocht.

Daarnaast is er de toepassing die wel een slaapachtige toestand behandelt. Ifosfamide, een chemotherapeuticum, kan een encefalopathie veroorzaken die wordt gekenmerkt door ernstige slaperigheid, agitatie en verwardheid, met mogelijke progressie tot coma. Methyleenblauw is een van de behandelingen die daarvoor worden gegeven. In een review van 24 gevallen in het MD Anderson Cancer Center kregen 20 patiënten methyleenblauw en verdwenen de symptomen bij 19. Bij drie van de vijf patiënten die later opnieuw ifosfamide kregen terwijl ze preventief methyleenblauw gebruikten, keerden de symptomen terug.

Een geneesmiddel dat anesthesie verdiept, duizeligheid en verwardheid veroorzaakt en wordt gebruikt om een door chemotherapie veroorzaakte toestand van overmatige slaperigheid om te keren, is niet vanzelfsprekend een slaapmiddel. Het is een geneesmiddel met daadwerkelijke effecten op het centrale zenuwstelsel, waarvan de richting afhangt van wat er verder in het lichaam aanwezig is.

Geneesmiddelen voor de nacht en nachtelijke ademhaling

Twee vermeldingen in de voorschrijfinformatie verdienen de aandacht van iedereen die methyleenblauw 's avonds naast iets anders inneemt.

De eerste is de lijst met interacties. De productinformatie noemt SSRI's, SNRI's, MAO-remmers, bupropion, buspiron, clomipramine, mirtazapine, linezolid, opioïden en dextromethorfan, en raadt af om binnen 72 uur na de laatste dosis een serotonerg geneesmiddel te nemen. Twee daarvan staan op nachtkastjes. Mirtazapine is een sederend antidepressivum dat vaak 's avonds wordt ingenomen. Dextromethorfan is de hoestonderdrukker in verkoudheidsmiddelen voor de nacht en is zonder recept verkrijgbaar. Geen van beide combinaties is theoretisch: de productinformatie vermeldt gevallen van serotoninesyndroom door producten uit de methyleenblauwklasse, waarvan sommige fataal waren. Een gepubliceerde perioperatieve casus beschrijft een 67-jarige man bij wie agitatie, clonus en hyperthermie pas zichtbaar werden toen hij uit algehele anesthesie ontwaakte, nadat tijdens de operatie methyleenblauw was toegediend.

Melatonine, benzodiazepinen, z-middelen zoals zopiclon en difenhydramine zijn niet serotonerg, dus daarbij gaat de zorg niet over het serotoninesyndroom. Het gaat om wat het anesthesieonderzoek mat: additieve sedatie bij een dosis die niemand heeft gekarakteriseerd.

De tweede vermelding betreft de luchtwegen. Onder de gemelde bijwerkingen van producten uit de methyleenblauwklasse noemt de voorschrijfinformatie neusverstopping, pijn in mond en keel, een loopneus en niezen. Dat zijn spontane meldingen zonder frequenties en zonder vermelde toedieningsweg, en het zijn veranderingen die zich zouden kunnen uiten als wakker worden met een droge mond en het gevoel dat je 's nachts anders door je neus hebt geademd. Eén lezersverslag over een plotselinge verandering naar mondademhaling tijdens de slaap staat in een forumdraad zonder onderzoek, medicatiegeschiedenis of enige meting. Dat toont aan dat er een melding is gedaan, en niets meer.

Iedereen bij wie het slaapprobleem bestaat uit snurken, door anderen waargenomen ademstops of slaperigheid overdag die zo ernstig is dat diegene tijdens het rijden in slaap valt, zou zich moeten verdiepen in de vraag rond slaapapneu in plaats van in een supplement. Apneu kan worden vastgesteld en behandeld, en geen van het bovenstaande bewijs heeft daarop betrekking.

Het materiaal is ook hier een variabele

De doses in elk onderzoek hierboven waren afgemeten hoeveelheden van een gespecificeerde verbinding van een farmaceutische fabrikant, onderbouwd met een analysecertificaat. Een flesje van een niet-geverifieerde verkoper is dat niet, en het verschil is niet cosmetisch. De USP-aanduiding is de norm die een koper kan controleren. Materiaal dat daar niet aan voldoet, is waarschijnlijk van textielkwaliteit en kan organische onzuiverheden zoals Azure B, restoplosmiddelen en zware metalen bevatten in hoeveelheden die een farmaceutische specificatie begrenst.

De meeste verkopers die een product omschrijven als door een derde partij getest, controleren alleen op zware metalen en presenteren dat ene testpanel als volledige conformiteit. Blupreme test de volledige USP-specificatie: identiteit, zuiverheid, organische onzuiverheden, restoplosmiddelen, elementaire onzuiverheden, gloeirest, microbiële limieten en bacteriële endotoxinen. Elke partij wordt geleverd met een analysecertificaat, en dat correct lezen betekent dat je het partijnummer en het laboratorium controleert aan de hand van het flesje in je hand.

Niets daarvan levert een slaapvoordeel op, en het is geen reden om deze verbinding te nemen. Als je het toch neemt, is weten wat er in de capsule zit het minimum, en het veiligheidsoverzicht en de interactiegids behandelen de vragen die voorafgaan aan elke discussie over het tijdstip van inname.

De kern

Geen enkel gerandomiseerd onderzoek heeft slaap gemeten tijdens behandeling met methyleenblauw. De enige vermeldingen over slaap in de gerandomiseerde onderzoeksgegevens zijn regels over ongewenste voorvallen, en in de grootste beschikbare dosisvergelijking kwam slapeloosheid voor bij 2.7% bij 8 mg per dag tegenover 6.5% bij 200 mg per dag.

De claim over levendige dromen heeft geen gepubliceerde bron, en de literatuur over monoamineoxidase voorspelt tijdens de behandeling het tegenovergestelde. De vraag naar ochtend- versus avondinname is nooit getest, en een orale dosis bereikt de piekconcentratie in het bloed na een mediane tijd van 16 uur. Voor iemand die de dosis bij het ontbijt neemt, ligt dat dichter bij middernacht dan bij lunchtijd. Het slaaptekortexperiment dat als bewijs rondgaat, is een geheugenonderzoek waarin geen slaap werd vastgelegd, en het enige verslag bij een mens over verbetering van een slaapstoornis betreft één niet-geblindeerde patiënt die twee behandelingen tegelijk kreeg.

Het overzicht van bewijs bij mensen verzamelt wat deze onderzoeken wel aantonen, de review over geheugen en concentratie bespreekt de cognitieve eindpunten die in dezelfde onderzoeken het dichtst bij slaap liggen, en de onderzoeksbibliotheek bevat een index van de publicaties achter elke claim op deze pagina.