Biru metilena dan tidur: apa yang direkodkan dalam percubaan, dan apa yang tidak pernah diukur

Satu baris dalam jadual kejadian buruk merupakan bukti terbesar berkaitan tidur yang tersedia untuk keluarga ubat ini. Dalam percubaan rawak selama 52 minggu pada pesakit demensia frontotemporal varian tingkah laku, insomnia dilaporkan oleh 3 daripada 110 pesakit yang mengambil 8 mg sehari dan oleh 7 daripada 108 yang mengambil 200 mg sehari. Penulis menyenaraikan insomnia antara kejadian buruk yang meningkat mengikut dos, bersama-sama anemia, cirit-birit, loya, disuria, kerap membuang air kecil dan muntah.

Dos dua puluh lima kali ganda menghasilkan kira-kira dua setengah kali ganda kejadian insomnia. Itu isyarat kecil dalam jadual kecil, dan arahnya bertentangan dengan sebab kebanyakan orang mencari topik ini.

Tiada percubaan rawak biru metilena, atau bentuk tereduksinya, hidrometiltionina mesilat, yang mengukur tidur sebagai hasil kajian. Carian untuk artikel ini tidak menemui kajian yang menggunakan soal selidik tidur, aktigrafi atau pemantauan semalaman di makmal tidur. Yang tersedia hanyalah perkara yang kebetulan dilaporkan oleh pesakit dan kebetulan dikodkan oleh klinisian, suatu kaedah yang lebih lemah daripada yang disangka.

Apa yang direkodkan oleh program percubaan rawak

Tiga set data merangkumi semua catatan berkaitan tidur yang ditemui. Dua daripadanya ialah percubaan rawak hidrometiltionina, bentuk tereduksi bagi teras fenotiazina yang sama, yang distabilkan sebagai garam. Yang ketiga ialah maklumat preskripsi AS untuk produk intravena.

Dua butiran dalam baris kedua lebih penting daripada angka tersebut. Pertama, kumpulan kawalan menerima metiltioninium klorida, sebatian yang sama yang dijual sebagai biru metilena, pada 4 mg dua kali seminggu. Ia diberikan sebagai pewarna air kencing yang tidak aktif supaya peserta tidak dapat membezakan kedua-dua kumpulan dengan melihat mangkuk tandas. Kedua, tiada satu pun daripada lapan kes insomnia dalam kumpulan aktif dinilai oleh penyelidik sebagai berkaitan dengan ubat. Tiga kes somnolens daripada 332 dinilai sedemikian.

Kejadian buruk bukanlah suatu pengukuran. Ia ialah sesuatu yang disebut oleh seseorang, direkodkan dengan istilah yang berbeza daripada yang digunakan oleh pembaca, dalam populasi penghidap penyakit neurodegeneratif, yang ramai antaranya turut mengambil sedatif dan antidepresan. Mentafsirkan “tidak disenaraikan” dalam baris ketiga sebagai “tidak berlaku” juga salah atas sebab yang berlawanan: 31 pesakit ialah sampel yang cukup kecil untuk terlepas hampir apa-apa sahaja, dan maklumat preskripsi menyatakan dengan jelas bahawa hubungan pendedahan-respons dan pendedahan-keselamatan bagi ubat ini tidak diketahui.

Dari mana datangnya dakwaan tentang tidur

Hampir setiap artikel, video dan halaman produk yang mengaitkan sebatian ini dengan tidur akhirnya merujuk kepada satu hasil kajian. Pada 2007, Oxenkrug dan rakan-rakan mengukur aktiviti monoamina oksidase dan indol pineal tikus selepas satu dos subkutaneus.

Biru metilena ialah perencat kompetitif boleh balik bagi monoamina oksidase jenis A pada Ki sekitar 180 nanomol, dan jenis B pada sekitar 1,400 nanomol, dengan kecenderungan terhadap bentuk A kira-kira lapan kali ganda. Lima ekor tikus bagi setiap kumpulan, 10 mg/kg di bawah kulit, dan kelenjar pineal dikeluarkan 90 minit kemudian. Melatonin meningkat daripada 0.17 kepada 0.71 nanogram bagi setiap kelenjar. N-asetilserotonin, prekursor langsung melatonin, meningkat daripada bawah had pengesanan kepada 0.86. Serotonin pineal meningkat daripada 79 kepada 118, manakala 5-HIAA, hasil penguraian, menurun daripada 10.9 kepada 4.1.

Hujah yang menyusul adalah munasabah dari segi kimia. Serotonin ialah bahan mentah untuk melatonin, dan noradrenalin memacu langkah asetilasi yang menukarkan serotonin kepada N-asetilserotonin. Apabila enzim yang menguraikan kedua-duanya disekat, kelenjar pineal mempunyai lebih banyak bahan mentah semasa fasa terang dan lebih banyak prekursor apabila fasa gelap bermula.

Namun, itu masih jauh daripada membuktikan seseorang tidur lebih baik. Pengukuran tersebut ialah kandungan sebuah kelenjar dalam haiwan yang dibius pada satu ketika sahaja, dan tiada apa-apa dalam reka bentuk itu merekodkan berapa lama tikus tidur, seberapa cepat ia tertidur atau bagaimana keadaannya pada pagi berikutnya. Makalah itu ditulis tentang mekanisme antidepresan, dan bahagian perbincangannya mencadangkan bahawa peningkatan melatonin pada waktu siang mungkin membetulkan ritma sirkadian yang beranjak pada pesakit kemurungan. Itu ialah hipotesis dalam bahagian perbincangan, dan itulah sumber dakwaan tentang tidur.

Dakwaan tentang mimpi yang jelas tiada sumber terbitan

Carian untuk artikel ini tidak menemui laporan kes, siri kes, catatan percubaan atau kajian yang mengaitkan biru metilena dengan mimpi yang jelas, mimpi ngeri atau perubahan dalam ingatan terhadap mimpi. Dakwaan itu wujud dalam bebenang perbincangan, bukan dalam literatur.

Bukti daripada kelas ubat ini menunjukkan arah yang berlawanan semasa rawatan. Apabila klorgilina dan pargilina, perencat selektif monoamina oksidase jenis A dan B, diberikan selama empat minggu kepada pesakit dengan gangguan afektif, tidur REM hampir dihapuskan sepenuhnya dan jumlah masa tidur menurun. Tinjauan sistematik tentang antidepresan dan mimpi, yang merangkumi 21 kajian klinikal dan 25 laporan kes, mendapati bahawa kekerapan mengingati mimpi menurun semasa penggunaan fenelzina, perencat monoamina oksidase klasik. Mimpi ngeri dalam literatur itu muncul selepas penghentian ubat, apabila tidur REM meningkat semula, bukan semasa ubat diambil.

Jadi, mekanisme yang lazimnya disebut sebagai sebab mimpi menjadi jelas meramalkan kurang tidur REM dan kurang ingatan terhadap mimpi dalam keadaan biasa, dengan peningkatan semula yang tidak menyenangkan apabila ubat dihentikan. Sama ada biru metilena menyebabkan mana-mana kesan ini pada manusia belum diuji. Perencatannya boleh balik, ia jauh lebih lemah sebagai perencat berbanding fenelzina, dan kajian manusia yang dapat menjawab persoalan itu tidak pernah dijalankan.

Dakwaan tentang jet lag memang mempunyai asal usul sebenar

Satu makalah menjadi asasnya. Oxenkrug dan Requintina membina model jet lag pada tikus dengan mengubah kitaran cahaya, kemudian mengukur serotonin pineal, N-asetilserotonin dan melatonin menggunakan kromatografi cecair berprestasi tinggi dengan pengesanan pendarfluor.

Dua dapatan dilaporkan. Suntikan melatonin pada permulaan tempoh gelap yang baharu mempercepat pemulihan ritma N-asetilserotonin dan melatonin. Selain itu, N-asetilserotonin dan biru metilena, yang diterangkan dalam makalah itu sebagai perencat monoamina oksidase A, mengurangkan gangguan akibat cahaya terhadap N-asetilserotonin, tetapi bukan terhadap melatonin.

Baca perkara itu dengan teliti. Dalam model haiwan bagi situasi tepat yang dimaksudkan oleh dakwaan tersebut, biru metilena mengubah satu penanda prekursor tetapi tidak mengubah ritma melatonin. Kesimpulan makalah itu sendiri berkaitan dengan waktu ketibaan yang lebih sesuai bagi penerbangan ke arah timur dan cara menentukan waktu pemberian melatonin. Ia tidak mencadangkan biru metilena sebagai rawatan jet lag, dan tiada kajian manusia yang mengujinya sebagai rawatan sedemikian.

Kekurangan tidur pada mencit bukan pengukuran tidur

Eksperimen yang paling kerap disebut sebagai bukti bahawa biru metilena membantu mengatasi kekurangan tidur tidak mengukur tidur. Marzabadi dan rakan-rakan meletakkan 60 ekor mencit jantan BALB/c dalam susunan berbilang platform yang diubah suai, yang memaksa haiwan di atas platform sempit untuk terus berjaga. Mereka membandingkan kumpulan kawalan berplatform lebar dengan haiwan yang dikurangkan tidurnya, biru metilena sahaja, laser berdenyut 810 nanometer sahaja, dan gabungan kedua-duanya.

Biru metilena disuntik pada 0.5 mg/kg selama sepuluh hari berturut-turut sebelum pengurangan tidur bermula, dengan laser digunakan selang sehari. Pembelajaran dan ingatan dinilai menggunakan maze berbentuk T, ujian interaksi sosial dan kotak ulang-alik, kemudian paras PSD-95, GAP-43 dan sinaptofisin dalam hipokampus diukur.

Kekurangan tidur menurunkan kadar pertukaran pilihan, kecenderungan bersosial, minat terhadap kebaharuan sosial dan indeks ingatan. Tiada satu pun rawatan tunggal membalikkan kebanyakan ukuran tersebut. Gabungan kedua-duanya berbuat demikian, dan meningkatkan ketiga-tiga penanda sinaptik. Dapatan itu menunjukkan bahawa gabungan prarawatan melindungi ingatan pada haiwan yang tidurnya telah diganggu. Dalam reka bentuk kajian itu, pengurangan tidur ialah kecederaan yang dikenakan, bukan hasil yang diukur. Tiada latensi tidur, tempoh tidur atau seni bina tidur direkodkan, dan membaca makalah itu sebagai bukti tentang kualiti tidur seseorang membalikkan perkara yang sebenarnya diukurnya.

Pagi atau malam: angka tidak memberikan jawapan muktamad

Nasihat tentang waktu pengambilan diulang dengan yakin tetapi tidak pernah diuji. Tiada percubaan membandingkan pengambilan dos pada waktu pagi dengan petang atau malam, dalam mana-mana populasi, bagi mana-mana hasil berkaitan tidur.

Apa yang telah diukur ialah betapa perlahan sebatian ini bergerak dalam tubuh. Dalam kajian dos tunggal pada sukarelawan sihat, 200 mg yang diambil secara oral selepas persediaan usus menghasilkan kepekatan darah yang meningkat selama dua belas jam dan mencapai puncak pada median 16 jam. Separuh hayatnya berkisar antara 14 hingga 27 jam pada dos itu dan antara 6 hingga 26 jam pada 400 mg. Produk intravena dalam maklumat preskripsi mempunyai separuh hayat kira-kira 24 jam, dan kira-kira 40% dikumuhkan tanpa perubahan dalam air kencing, dengan pendedahan meningkat dengan ketara apabila fungsi buah pinggang terjejas.

Oleh itu, dos oral yang diambil ketika sarapan mencapai puncak terukurnya sekitar tengah malam. Perkara ini wajar direnungkan, kerana dua nasihat yang sering tersebar bergantung pada anggapan bahawa hal itu tidak benar. “Ambil pada waktu pagi supaya ia tidak mengganggu tidur” mengandaikan kesan yang sudah berlalu menjelang waktu tidur. “Ambil pada waktu malam kerana kesannya cepat hilang” mengandaikan perkara yang bertentangan. Satu-satunya kajian farmakokinetik manusia yang tersedia tidak menyokong kesan petang atau malam yang singkat, dan eksperimen tikus di sebalik cerita melatonin menyokong pemberian dos pada permulaan tempoh terang atas sebab yang sama sekali berbeza, iaitu untuk meningkatkan prekursor melatonin pada waktu siang. Terdapat panduan berasingan tentang berapa lama sebatian ini kekal dalam tubuh jika angka penyingkiran ialah maklumat yang anda cari.

Jawapan jujur kepada persoalan waktu pengambilan ialah tiada siapa yang tahu, dan kepekatan yang diukur tidak menyokong sikap berpura-pura tahu.

Satu-satunya laporan manusia tentang perubahan gangguan tidur

Hanya satu penerbitan manusia ditemui yang melibatkan pemberian biru metilena kepada seseorang dengan gangguan tidur, dan ia ialah satu kes sahaja.

Laporan kes 2021 dalam Cureus menerangkan seorang lelaki berusia 15 tahun dengan sindrom Kleine-Levin, keadaan jarang berlaku yang melibatkan episod hipersomnia berulang selama beberapa hari hingga beberapa minggu, disertai kekeliruan, derealisasi dan perubahan tingkah laku. Dia telah dirawat selama tiga tahun dengan litium, manakala modafinil, metilprednisolon, antipsikotik atipikal dan amantadina tidak menghasilkan penambahbaikan. Pada usia 18 tahun, dia mengalami episod yang berlangsung hampir enam bulan. Dengan persetujuan ibu bapanya, dia diberi 10 mg biru metilena secara oral satu jam sebelum rawatan cahaya merah intranasal setiap malam selama 25 minit pada 633 nanometer, 11.4 joule per sentimeter persegi. Dalam masa seminggu, hipersomnia dan gejala tingkah laku reda. Dua tahun kemudian, dia tidak mengalami kekambuhan dan tidak mengambil ubat lain.

Penulis sendiri menyatakan batasannya: seorang subjek, bukan kajian longitudinal, dan episod Kleine-Levin diketahui menjadi semakin jarang selama bertahun-tahun, sehingga mustahil untuk mengaitkan remisi itu dengan rawatan. Terdapat batasan kedua yang tidak mereka tekankan. Pendedahan itu melibatkan dua intervensi serentak, dan salah satunya ialah cahaya merah yang disampaikan ke dalam rongga hidung bersama sebatian yang seluruh penggunaan fotodinamiknya bergantung pada pengaktifan oleh cahaya. Pembaca tidak dapat memisahkan kesan pewarna daripada cahaya dan daripada peredaran masa, dan laporan itu bukan alasan untuk mencuba biru metilena bagi masalah tidur.

Arah kesan yang mempunyai data manusia ialah sedasi

Apabila pengukuran sistem saraf pusat pada manusia tersedia, kebanyakannya menunjukkan sedasi, bukannya kewaspadaan.

Kajian 2008 dalam Anaesthesia membandingkan 11 pesakit yang menerima prarawatan biru metilena dengan 11 pesakit kawalan yang dipadankan semasa induksi anestesia dan pembedahan, menggunakan indeks Bispektral dan infusi propofol terkawal sasaran. Pada kepekatan propofol di tapak kesan yang diramalkan sebanyak 2 mikrogram per mililiter, skor sedasi dan nilai indeks jauh lebih rendah dalam kumpulan yang dirawat. Sepanjang pembedahan, pesakit yang menerima prarawatan memerlukan purata 50% kurang propofol untuk mencapai kedalaman anestesia yang sama. Makalah itu bermula dengan menyatakan bahawa kelewatan pulih daripada anestesia dan gangguan neurologi telah pun dilaporkan pada pesakit yang menjalani pembedahan paratiroid dan menerima biru metilena terlebih dahulu, dan diakhiri dengan nasihat agar titrasi dilakukan dengan berhati-hati setiap kali ubat itu diinfuskan dalam tempoh perioperatif.

Maklumat preskripsi menyatakan perkara yang sama dengan kata-kata berbeza. Rawatan boleh menyebabkan kekeliruan, pening dan gangguan penglihatan, dan pesakit dinasihatkan supaya tidak memandu atau mengendalikan jentera berbahaya sehingga gejala tersebut reda, suatu arahan yang tiada kaitan jelas dengan sebatian yang dijual sebagai bantuan tidur.

Kemudian terdapat penggunaannya yang memang merawat keadaan seakan-akan tidur. Ifosfamida, ubat kemoterapi, boleh menyebabkan ensefalopati yang ciri utamanya ialah rasa mengantuk yang teruk, agitasi dan kekeliruan, yang boleh berkembang menjadi koma. Biru metilena ialah salah satu rawatan yang diberikan untuk keadaan itu. Dalam tinjauan 24 kes di MD Anderson Cancer Center, 20 pesakit menerima biru metilena dan gejala reda pada 19 orang, dengan kekambuhan pada tiga daripada lima pesakit yang kemudiannya diberi ifosfamida semula sambil menerima biru metilena sebagai pencegahan.

Ubat yang memperdalam anestesia, menyebabkan pening dan kekeliruan, serta digunakan untuk membalikkan keadaan mengantuk berlebihan akibat kemoterapi bukanlah bantuan tidur yang jelas. Ia ialah ubat dengan kesan sebenar pada sistem saraf pusat, yang arah kesannya bergantung pada bahan lain yang turut digunakan.

Ubat waktu malam, dan pernafasan pada waktu malam

Dua catatan dalam maklumat preskripsi wajar diberi perhatian oleh sesiapa yang mengambil biru metilena pada waktu petang atau malam bersama bahan lain.

Yang pertama ialah senarai interaksi. Label menyenaraikan SSRI, SNRI, MAOI, bupropion, buspiron, klomipramina, mirtazapina, linezolid, opioid dan dextromethorphan, serta menasihatkan supaya tidak mengambil sebarang ubat serotonergik dalam tempoh 72 jam selepas dos terakhir. Dua daripadanya sering berada di meja sisi katil. Mirtazapina ialah antidepresan yang menyebabkan sedasi dan lazimnya diambil pada waktu malam. Dextromethorphan ialah penahan batuk dalam sediaan selesema waktu malam, dan dijual tanpa preskripsi. Kedua-dua interaksi ini bukan sekadar teori: label merekodkan kes sindrom serotonin daripada produk kelas biru metilena, dan sebahagiannya membawa maut. Satu kes perioperatif yang diterbitkan menerangkan seorang lelaki berusia 67 tahun yang agitasi, klonus dan hipertermianya hanya menjadi jelas apabila dia pulih daripada anestesia am, selepas biru metilena diberikan semasa pembedahan.

Melatonin, benzodiazepina, ubat-z seperti zopiklon, dan difenhidramina bukan serotonergik, jadi kebimbangan dalam kes itu bukan sindrom serotonin. Kebimbangannya ialah perkara yang diukur dalam kajian anestesia, iaitu sedasi tambahan pada dos yang belum dicirikan oleh sesiapa.

Catatan kedua berkaitan pernafasan. Antara tindak balas buruk yang dilaporkan bagi produk kelas biru metilena, maklumat preskripsi menyenaraikan hidung tersumbat, sakit orofarinks, hidung berair dan bersin. Itu ialah laporan spontan tanpa kadar kejadian dan tanpa laluan pemberian yang dinyatakan, dan perubahan sedemikian boleh muncul sebagai terjaga dengan mulut kering serta rasa bahawa pernafasan melalui hidung berbeza sepanjang malam. Satu catatan pembaca tentang perubahan mendadak kepada pernafasan melalui mulut semasa tidur wujud dalam bebenang forum tanpa pemeriksaan, sejarah ubat atau sebarang pengukuran, yang hanya membuktikan bahawa laporan dibuat, dan tidak lebih daripada itu.

Sesiapa yang masalah tidurnya melibatkan dengkuran, jeda pernafasan yang disaksikan orang lain, atau rasa mengantuk pada waktu siang yang cukup teruk hingga tertidur semasa memandu patut meneliti persoalan apnea tidur, bukannya suplemen. Apnea boleh didiagnosis, boleh dirawat, dan tiada bukti di atas yang menelitinya.

Bahan itu sendiri juga merupakan pemboleh ubah

Dos dalam setiap kajian di atas ialah kuantiti terukur bagi sebatian tertentu daripada pengilang farmaseutikal, yang disokong oleh sijil analisis. Botol daripada penjual yang tidak disahkan bukanlah perkara yang sama, dan perbezaannya bukan sekadar luaran. Penetapan USP ialah piawaian yang boleh diperiksa oleh pembeli, dan bahan yang tidak mematuhinya berkemungkinan gred tekstil, yang mungkin mengandungi bendasing organik seperti Azure B, pelarut baki dan logam berat pada paras yang dihadkan oleh spesifikasi farmaseutikal.

Kebanyakan penjual yang menggambarkan produk sebagai diuji oleh pihak ketiga hanya menyaring logam berat dan mengemukakan satu panel itu sebagai pematuhan penuh. Blupreme menguji spesifikasi USP yang lengkap: identiti, ketulenan, bendasing organik, pelarut baki, bendasing unsur, baki selepas pemijaran, had mikrob dan endotoksin bakteria. Setiap lot dihantar dengan sijil analisis, dan membacanya dengan betul bermaksud memadankan nombor lot dan makmal dengan botol di tangan anda.

Semua itu tidak menghasilkan manfaat tidur, dan bukan alasan untuk mengambil sebatian ini. Jika anda tetap mengambilnya, mengetahui kandungan kapsul ialah syarat minimum, dan rujukan keselamatan serta panduan interaksi merangkumi persoalan yang perlu didahulukan sebelum sebarang perbincangan tentang waktu pengambilan.

Kesimpulan

Tiada percubaan rawak mengukur tidur semasa rawatan biru metilena. Satu-satunya catatan tentang tidur dalam rekod percubaan rawak ialah baris kejadian buruk, dan dalam perbandingan dos terbesar yang tersedia, kadar insomnia ialah 2.7% pada 8 mg sehari berbanding 6.5% pada 200 mg sehari.

Dakwaan tentang mimpi yang jelas tiada sumber terbitan, dan literatur monoamina oksidase meramalkan perkara yang bertentangan semasa rawatan. Persoalan pagi berbanding malam tidak pernah diuji, dan dos oral mencapai puncak dalam darah pada median 16 jam, yang lebih hampir kepada tengah malam daripada waktu makan tengah hari bagi sesiapa yang mengambil dos ketika sarapan. Eksperimen kekurangan tidur yang tersebar sebagai bukti ialah kajian ingatan yang tidak merekodkan tidur, dan satu-satunya laporan manusia tentang penambahbaikan gangguan tidur melibatkan seorang pesakit tanpa pembutaan yang menerima dua rawatan serentak.

Gambaran keseluruhan bukti manusia menghimpunkan perkara yang benar-benar ditunjukkan oleh percubaan ini, tinjauan ingatan dan tumpuan meneliti titik akhir kognitif yang paling hampir dengan tidur dalam kajian yang sama, dan perpustakaan penyelidikan mengindeks makalah di sebalik setiap dakwaan pada halaman ini.