Есте сақтау мен зейінге арналған метилен көгі: адамдарға жүргізілген сынақтар нені өлшеді

Метилен көгі мен тірі адамның миы туралы 2023 жылғы мақала өз уәжін қазір шолуларда, бейнероликтерде және өнім беттерінде қайталанып жүрген сөйлемнен бастайды: бұл қосылыс «адамдарда да, тәжірибелік жануарларда да танымдық өнімділікті, үйрену мен есте сақтауды дозаға тәуелді түрде жақсартатыны да көрсетілген».

Бұл сөйлемнің жануарларға қатысты бөлігін дәлелдеу оңай. Адамдарға қатысты бөлігі аз ғана экспериментке сүйенеді, ал оларды оқығанда «танымдық өнімділік» деген тіркестің астары ашылады. Осы мақала үшін жүргізілген іздеу танымдық немесе миды бейнелеу нәтижелік көрсеткіші бар бес адам зерттеуін және танымдық нәтижесі бар үш хирургиялық сынақты тапты. Дені сау ересектердегі бір эксперимент есте сақтаудың жақсарғанын көрсетті, бірақ топтар салыстырылғанда бұл нәтиже расталмады.

Адамдардағы нәтижелердің төрт түрі әдетте бір нәтиже ретінде қарастырылады

Кестені жоғарыдан төмен қарай оқысаңыз, заңдылық байқалады. Нақты танымдық нәтижелік көрсеткіші бар зерттеулер — хирургиялық зерттеулер; оларда анестезиядағы науқастарға дәрі көктамыр ішіне енгізілген. Дені сау еріктілердегі зерттеулер ойлау қабілетін емес, ми сигналдарын өлшеген.

Дені сау ересектердегі 2016 жылғы эксперимент нені анықтады

Ең көп сілтеме жасалатын адам зерттеуінде 26 дені сау ересекке ауыз арқылы бір реттік 280 mg доза, шамамен 4 mg/kg, немесе сыртқы көрінісі ұқсас болуы үшін FD&C blue no. 2 бояуы салынған плацебо капсуласы берілді. Қатысушылар доза берілгенге дейін және одан бір сағат өткен соң сканерлеуден өтті. Сол кезде олар адамның қарапайым көру белгісін қаншалықты жылдам байқайтынын өлшейтін психомоторлық қырағылық тапсырмасын және қысқа мерзімді көру жадына арналған кідіріспен үлгіні сәйкестендіру тапсырмасын орындады.

Мидың жауаптары өзгерді. Метилен көгі зейін тапсырмасы кезінде екі жақты аралшық қыртыстағы сигналды (Z = 2.9–3.4, P = .01–.008), ал есте сақтау тапсырмасы кезінде префронталды, төбелік және шүйделік аймақтардағы сигналды арттырды (Z = 2.9–4.2, P = .03–.0003).

Мінез-құлық нәтижелері — кейінгі баяндауларда қысқартылып кететін бөлік.

1. Реакция уақыты жақсармады. Плацебо тобында ол 230 миллисекундтан 220 миллисекундқа өзгерді. Метилен көгі тобында 230 миллисекундтан 230 миллисекундқа өзгерді. Топтар арасындағы салыстыру F = 0.65, P = .43 нәтижесін берді.
2. Препарат алған топтың ішінде еске түсірудегі дұрыс жауаптар шамамен 7% артты, сол топтағы дейінгі және кейінгі нәтижелер салыстырылғанда P = .01 болды.
3. Бұл 7% топтар арасындағы тексеруде расталмады. Дұрыс жауаптар өзгерісінің қайталанған өлшемдерін салыстыру F = 2.96, P = .09 нәтижесін берді.

Топ ішіндегі өзгеріс пен статистикалық мәнді емес өзара әсер қатар байқалса, нәтиже шынайы да, кездейсоқ ауытқу да болуы мүмкін. Мақаланың өз қорытындысы орынды түрде шектеулі: нәтижелер «метилен көгі есте сақтау өнімділігін жақсартады деген түсінікті қолдайды» және болашақ сынақтарға негіз береді. Негіз — дәлелденген нәтиже емес. Біздің адамдардағы кеңірек дәлелдерге шолуымыз содан бері осы негізде қаншалықты жұмыс атқарылғанын қарастырады.

Тесттер нақты нені өлшейді

Бұл құралдардың ешқайсысы оқырман түсінетін мағынадағы «есте сақтауды» немесе «зейінді» өлшемейді. Әрқайсысы адамға нақты талап қойып, оның жауабын бағалайды; ал өлшеу құралының шектеулері соған сүйеніп айтылатын әрбір тұжырымның шегін анықтайды.

Демек, нәтиже статистикалық тұрғыдан сенімді бола тұра, қолданылу аясы тар болуы мүмкін. Реакция уақытының өзгермеуі белгіні жылдамырақ байқауды жоққа шығарады; бірақ дәрісті жақсырақ еске түсіруді жоққа шығармайды. Кідіріспен үлгіні сәйкестендіру ұпайының жақсаруы суретті жиірек танығанын білдіреді; бұл адамның ертең біреудің атын есте сақтайтынын білдірмейді. Жануарлар туралы әдебиетте есте сақтаудың қалай өлшенетіні жөніндегі нұсқаулық осы айырмашылықты көптеген тұжырымдардың негізіндегі лабиринттер мен заттарды тану тесттері арқылы талдайды.

Қатар жүргізілген зерттеу ешқандай ұпай тіркемеді

Сол зерттеу бағдарламасы сол қатысушыларды іріктеу кезеңінде, сол университетте, сол дозамен және сол плацебомен жүргізілген екінші талдауды жариялады; бұл жолы тыныштық күйіндегі байланыстылық қарастырылды. Зерттеуге жиырма сегіз қатысушы қабылданды; бейнелеу талдауларына әр топтан шамамен 13–15 адам кірді.

Метилен көгі көру-кеңістіктік желідегі ми қан ағымының төмендеуімен және бірнеше аймақ жұбының, соның ішінде сол жақ гиппокамп пен оң жақ мишықтың, тыныштық күйіндегі байланыстылығының күшеюімен байланысты болды. Екеуі де желінің жұмысына қатысты қызықты бақылаулар. Ешқайсысы есте сақтау нәтижесі емес, мұны мақаланың өзі де айтады: «Бұл зерттеуде мінез-құлық көрсеткіштері бойынша ұпайлардың болмауы да шектеу болып табылады».

Бір топтың, бір іріктеу кезеңінің және бір дозаның екі есебі — екі емес, бір эксперимент. Танымдық пайдаға қатысты адам миын бейнелеу деректері тәуелсіз түрде қайталанып расталмаған.

Тәуелсіз зерттеу қарама-қарсы бағыттағы өзгерісті анықтады

Тәуелсіз өлшеуді басқа топ жүргізді және енгізудің басқа жолын қолданды. Singh пен әріптестері сегіз дені сау әйелге бөлек күндері көктамырішілік инфузия арқылы плацебо және 0.5 пен 1 mg/kg метилен көгін енгізіп, содан кейін мидағы қан ағымын, оттегіні бөліп алу деңгейін және мидың оттегі метаболизмі жылдамдығын өлшеді.

Үшеуі де төмендеді. Мидағы жалпы қан ағымы екі дозада да шамамен 8% азайды, ал оттегі метаболизмінің жылдамдығы статистикалық мәнді түрде төмендеді. Авторлар өсім болады деп болжаған еді, бірақ қарама-қарсы нәтижені ашық хабарлап, екі түсіндірме ұсынды: бұл дозалар метилен көгінің әсері ынталандырудан тежеуге ауысатын аралықта орналасқан және дені сау мидың қызметін жақсартуға мүмкіндік аз болуы мүмкін.

Осы кері өзгеріс бұл қосылысқа қатысты «көбірек болса, жақсырақ» деген түсініктің неге жарамайтынын көрсетеді. Гормезис жөніндегі нұсқаулық қисықтың пішінін түсіндіреді; осы әдебиетте жақсартушы деп сипатталған доза аралығы — 0.5–4 mg/kg, ал оны қолданған мақалаларда 10 mg/kg-нан жоғары дозада әсер бағыты кері өзгеретіні айтылған.

Өзгерген танымдық нәтижелік көрсеткіш — операциядан кейінгі делирий

Делирий — бірнеше сағаттан бірнеше күнге дейінгі аралықта дамитын, көбіне ауқымды операциядан кейін егде жастағы адамдарда болатын жедел сананың шатасу күйі. Бұл кілттің қайда тұрғанын есте сақтаумен бірдей емес, бірақ ол валидтелген құралдармен өлшенеді және танымдық нәтиже болып саналады.

Үш рандомизацияланған сынақ операция кезінде көктамыр ішіне енгізілген доза оны азайта ма деген сұрақты тексерді.

2021 жылғы сынақта жетінші күні анықталған операциядан кейінгі ерте танымдық дисфункцияның 40.2%-дан 16.1%-ға дейін азайғаны да хабарланды (OR 0.30, 95% CI 0.16–0.57, P < .001). 779 науқасты қамтыған үш сынақтың 2026 жылғы метаталдауы зерттеулер арасында статистикалық әртектілік байқалмай, біріктірілген мүмкіндіктер қатынасын 0.35 (95% CI 0.23–0.53) деп анықтады.

Периоперациялық медицина өлшемдері бойынша бұл әсерлер елеулі, бірақ олар жағымсыз салдарсыз болған жоқ. Буынды алмастыру сынағында операциядан кейінгі қызба препарат алған топта жиірек болды: 7.4%-ға қарсы 16.5% (P = .039). Содан бері ұйқыбез және буынды алмастыру сынақтарына қатысты редакторға хаттар жарияланды. Нәтиже тәжірибені өзгерте бастағанда осындай пікірталас туындайды, әрі бұл егжей-тегжейлердің тексеріліп жатқанын да көрсетеді.

Қарсы салмақ болатын дерек те бар. The BMJ журналындағы 2026 жылғы желілік метаталдау делирийдің алдын алуға арналған дәрілерді салыстыру үшін 158 сынақ пен 41,084 науқастың деректерін біріктірді. Ол кортикостероидтармен, мелатонин рецепторы агонистерімен, парекоксибпен, оланзапинмен және мұрын арқылы енгізілетін инсулинмен қатар дексмедетомидинді ең сенімді дәрі ретінде бөліп көрсетті. Метилен көгі сол талдау атаған араласулардың қатарында болған жоқ.

Неліктен операциялық бөлмедегі табыс оқуға қолданылмайды

Бұл жағдайларды төрт айырмашылық ажыратады.

1. Қатысушылар. Сынақтарға ауқымды операция жасалатын, 60 жастан асқан адамдар қабылданды; бұл — сананың шатасу қаупі бастапқыдан жоғары топ. Осал мида сананың шатасуын болдырмау қалыпты жұмыс істеп тұрған мидың қызметін жақсартумен бірдей емес.
2. Енгізу жолы мен жағдайы. Әрбір оң нәтиже анестезия кезінде жасалған көктамырішілік инфузиядан алынды. Капсула ағзаға басқаша әсер етеді; енгізу жолдарын салыстыру ауыз арқылы қабылданған заттың қаншасы миға жететінін түсіндіреді.
3. Нәтиже. Делирий — клиницистер құрылымдалған құралдармен бағалайтын медициналық жағдай. Түстен кейінгі жұмыс бойы зейінді тұрақты ұстау ондай жағдай емес, ал қатысушылардан қай топта екенін сенімді жасыра алмайтын сынақ оны өлшеуде қиындыққа тап болады.
4. Ұсынылған механизм. Хирургиялық мақалалар әсерді жүйелік қабынудың азаюымен және гематоэнцефалдық тосқауылдың сақталуымен, сондай-ақ IL-6 деңгейінің төмендеуімен түсіндіреді. Бұл зейінді жақсартуды жарнамалау үшін қолданылатын митохондриядағы электрон тасымалы туралы түсіндірмеден өзгеше, ал адамдардағы дәлелдер екіншісіне қарағанда біріншісін әлдеқайда жақсы қолдайды.

Есте сақтаудың жақсарғанын анықтаған жалғыз адам эксперименті

American Journal of Psychiatry журналындағы 2014 жылғы сынақта айқын клаустрофобиялық қорқынышы бар 42 ересекке жабық камерадағы бес минуттық алты экспозиция сеансынан кейін бірден 260 mg метилен көгі немесе плацебо берілді. Бір күннен және 30 күннен кейін тексерілген жаттығу жағдайын есте сақтау препарат алған топта жақсырақ болды.

Қорқынышқа қатысты нәтиже белгілі бір шартқа тәуелді болды. Экспозиция сеансын аз қорқынышпен аяқтаған қатысушылар метилен көгін алған болса, бір айдан кейін жақсырақ нәтиже көрсетті; ал сеанстары сәтсіз аяқталған қатысушыларда нәтижелер нашарлау үрдісі байқалды. Демек, адамдар туралы әдебиеттегі дәлелденген есте сақтау әсеріне ең жақын нәтиже — бір зертханалық үйрену оқиғасын есте сақтау, әрі ол дәрі оқиғадан кейін берілгенде жақсарған. Экспозициялық терапия жөніндегі нұсқаулық осы заңдылықты қарастырады.

Әсер қай жерде ізделіп, табылмады

Адамдардағы метилен көгі мен танымдық қызметтің ең ұзақ сынағы алты айға созылды. Биполярлық бұзылыстағы рандомизацияланған айқаспалы зерттеуде ламотриджин қабылдап жүрген 37 науқас белсенді препаратқа ұқсайтын бақылау ретінде 15 mg немесе белсенді доза ретінде 195 mg алды. Жоғары дозада депрессия мен мазасыздық ұпайлары жақсарды. Мақаланың танымдық қызмет туралы есебі бір жолдан тұрады: «Метилен көгінің танымдық симптомдарға әсері статистикалық мәнді болмады».

Метилен көгі зәрдің түсін өзгертетіндіктен, зерттеу белсенді бақылаумен жүргізілді: авторлар инертті плацебо топтардың жасырын қалуын қамтамасыз ете алмайды деп есептеді. Бұл жасырындық мәселесі осы салада қайта-қайта кездеседі, ал метилен көгі сынақтарын жасырын жүргізу неліктен қиын екені жөніндегі нұсқаулық оның субъективті нәтижелерді түсіндіруге қалай әсер ететінін қарастырады.

Адамдардағы ең ірі есте сақтау сынақтарында басқа қосылыс қолданылды

Есте сақтауға қатысты метилен көгі тобына жататын дәрінің ең ірі сынағы Альцгеймер бағдарламасы болды, бірақ онда метилен көгі қолданылған жоқ. Оның орнына тау-ақуыз агрегаттарының түзілуін тежейтін зат ретінде әзірленген гидрометилтионин мезилаты — сол фенотиазин өзегінің тұз түрінде тұрақтандырылған тотықсызданған формасы — қолданылды. Соңғы 3-фазалық сынаққа 82 орталықта жеңіл танымдық бұзылысы немесе жеңіл не орташа дәрежедегі Альцгеймер деменциясы бар 598 қатысушы қабылданды, бірақ 52 аптадағы екі негізгі нәтижелік көрсеткішке қол жеткізілмеді. Көрсетілген себеп назар аударарлық: бақылау тобында жақсару байқалды. Авторлар мұны бақылау препаратының өзімен байланыстырады — топтардың жасырын қалуын сақтау үшін әсерсіз зәр бояғышы ретінде таңдалған, аптасына екі рет берілетін 4 mg метилтиониний хлоридімен. Статистикалық мәнді айырмашылық тек жеңіл танымдық бұзылысы бар кіші топта, 78 және 104 аптада, емді кеш бастап қосу талдауында байқалды. Сол бағдарламаның бұрынғы 3-фазалық есебіндегі мәнді нәтижелер топтар ашылғанға дейін қайта қаралған, рандомизацияланбаған монотерапия кіші топтарын салыстырған талдаулардан алынған. Альцгеймер сынақтары жөніндегі нұсқаулық бұл сынақтар нені дәлелдейтінін егжей-тегжейлі талдайды.

Сенуге тұрарлық зерттеу қандай болар еді

Есте сақтау немесе зейін туралы тұжырымды қолдай алатын сынаққа бұрыннан танымдық шағымы жоқ дені сау ересектер, бірнеше апта бойы қайталанатын дозалар, қай капсуланың қайсысы екенін жасыратын салыстыру, алдын ала белгіленген нәтижелік көрсеткіштер және тәуелсіз зерттеушілер тобы қажет болар еді. Бұл тізімде орынсыз ештеңе жоқ. Мұндай зерттеу әлі жүргізілген жоқ.

Соған қарамастан қолдануды ойласаңыз

Пайда туралы кез келген талқылаудың алдында екі қауіпсіздік мәселесі тұрады. Метилен көгі моноаминоксидаза A-ны тежейді, сондықтан оны тағайындалған антидепрессанттармен және басқа серотонинергиялық дәрілермен бірге қолданғанда алаңдаушылық жеңіл өзара әсерге емес, серотонин синдромына қатысты. Сондай-ақ гемолиздік анемия қаупіне байланысты G6PD тапшылығында оны қолдануға болмайды. Қауіпсіздік анықтамалығы мен өзара әсерлер жөніндегі нұсқаулық бұл мәселелерді дәрі кластары бойынша жүйелейді.

Егер есте сақтау немесе зейін қою қабілеті шынымен өзгерсе, алғашқы қадам қоспа қабылдау емес. Қалқанша без аурулары, ұйқы апноэсы, B12 деңгейінің төмендігі, депрессия және кейбір рецептілік дәрілер ноотроп сатып алып түзетуге тырысатын дәл сол симптомды тудырады. Ал қалқанша безге қатысты дәлелдер жөніндегі нұсқаулық оның астарында емдеуге болатын себептің қаншалықты жиі жатқанын көрсетеді.

Материалдың өзі — жоғарыдағы әр зерттеудегі айнымалы

Мұнда сипатталған әрбір доза фармацевтикалық өндірушіден алынған, талдау сертификаты қоса берілген, нақты көрсетілген қосылыстың өлшенген мөлшері болды. Тексерілмеген сатушыдан алынған құты оған тең емес. USP монографиясына сәйкестік — сатып алушы тексере алатын стандарт. Ал сәйкес келмейтін материал тоқыма өндірісіне арналған болуы ықтимал; оның құрамында Azure B сияқты органикалық қоспалар, қалдық еріткіштер және ауыр металдар фармацевтикалық спецификация шектейтін деңгейлерде болуы мүмкін. USP белгісі нені растайды және нені растамайды деген нұсқаулық осы сапа санатының өзін қарастырады.

Өнімін тәуелсіз тарап тексерген деп сипаттайтын сатушылардың көбі тек ауыр металдарды тексереді де, сол бір панельді толық сәйкестік ретінде ұсынады. Blupreme толық USP спецификациясын тексереді: сәйкестендіру, тазалық, органикалық қоспалар, қалдық еріткіштер, элементтік қоспалар, күйдіргеннен кейінгі қалдық, микробтық шектер және бактериялық эндотоксиндер. Әр партия талдау сертификатымен бірге жеткізіледі, ал оны дұрыс оқу қолыңыздағы құтыны партия нөмірімен және зертханамен сәйкестендіруді білдіреді. Мұның ешқайсысы танымдық пайда тудырмайды, ал өзінің қандай зат екенін құжатпен растай алмайтын өнім — тұжырымды тексеруді бастауға жарамсыз нүкте.

Қорытынды

Ешбір сынақ дені сау ересектерге метилен көгін беріп, плацебомен салыстырғанда есте сақтау немесе зейін артықшылығын көрсеткен жоқ. 2016 жылғы эксперимент ми сигналдарын өзгертті, реакция уақытын өзгеріссіз қалдырды және еске түсірудің жақсарғанын көрсетті, бірақ топтар салыстырылғанда бұл жақсару статистикалық мәнді болмады. Онымен қатар жарияланған мақалада тест ұпайлары тіркелмеді. Тәуелсіз топ қан ағымы мен оттегі метаболизмінің артқанын емес, төмендегенін анықтады.

Адамдардағы танымдық қызметке қатысты тексеруге төтеп беретін нәтиже хирургиядан алынған: үш сынақ пен метаталдауда егде жастағы науқастарға көктамыр ішіне енгізілген доза операциядан кейінгі делирий жиілігін шамамен екі есе азайтқан. Бұл — жедел ауырған науқастарға қатысты нақты нәтиже, әрі делирийдің алдын алу жөніндегі ең ірі тәуелсіз жинақталған талдау бұл дәріні ерекше бөліп көрсетпеді. Бұл сатылымда ұсынылатын тұжырымнан әлдеқайда тар және оның орны — аурухана.

Жасушалық механизмдер картасы қосылыстың зертханалық модельдерде не істейтінін қарастырады, зейін тапшылығы және гиперактивтілік бұзылысына қатысты дәлелдер шолуы зейін мәселесін диагноз қойылған адамдар тобында талдайды, ал зерттеулер кітапханасы осы беттегі әрбір тұжырымның негізіндегі зерттеулерді жүйелейді.