メチレンブルーと睡眠：試験で記録されたこと、誰も測定していないこと

この薬剤群について存在する睡眠関連のエビデンスで最も規模が大きいものは、有害事象の表にある1行です。行動障害型前頭側頭型認知症を対象とした52週間の無作為化試験では、1日8 mgを服用した110人中3人、1日200 mgを服用した108人中7人が不眠症を報告しました。著者らは、貧血、下痢、悪心、排尿困難、頻尿、嘔吐とともに、不眠症を用量の増加に伴って増えた有害事象として挙げています。

用量が25倍になると、不眠症の報告は約2.5倍になりました。小さな表の中の小さなシグナルですが、その方向は、ほとんどの人がこの話題を検索する理由とは逆です。

メチレンブルー、またはその還元型であるヒドロメチルチオニンメシル酸塩について、睡眠を評価項目として測定した無作為化試験はありません。本記事のための検索では、睡眠質問票、アクチグラフィー、睡眠検査室での一晩の測定を用いた研究は見つかりませんでした。存在するのは、患者がたまたま報告し、臨床医がたまたまコード化した情報です。これは、言葉の印象ほど確かな評価方法ではありません。

無作為化試験プログラムで記録されたこと

見つかった睡眠関連の記録は、すべて3つのデータセットに含まれています。2つはヒドロメチルチオニンの無作為化試験です。これは、同じフェノチアジン骨格の還元型を塩として安定化したものです。3つ目は、静脈内投与製剤の米国処方情報です。

2行目では、数値以上に重要な点が2つあります。第一に、対照群には、メチレンブルーとして販売されているものと同じ化合物であるメチルチオニニウム塩化物が、4 mg、週2回投与されていました。これは治療作用を想定しない尿の着色剤として用いられ、参加者が便器の中を見てどちらの群に属するか判断できないようにするためのものでした。第二に、実薬群で発生した不眠症8例のうち、治験担当医師が薬剤との関連ありと判断したものはありませんでした。傾眠については、332人中3例が薬剤との関連ありと判断されました。

有害事象は測定結果ではありません。神経変性疾患を持ち、その多くが鎮静薬や抗うつ薬も服用している集団で、誰かが口にしたことを、読者が使う言葉とは異なる用語で記録したものです。逆に、3行目の「記載なし」を「起こらない」と読むことも誤りです。31人という標本は、ほとんどどの事象でも見逃し得るほど小さく、処方情報には、この薬剤の曝露量と反応、および曝露量と安全性の関係は不明であると明記されています。

睡眠に関する主張の出どころ

この化合物を睡眠と結び付ける記事、動画、製品ページのほぼすべては、最終的に1つの結果を根拠にしています。2007年に、Oxenkrugらは単回皮下投与後のモノアミン酸化酵素活性とラット松果体のインドール類を測定しました。

メチレンブルーは、モノアミン酸化酵素A型に対してKi約180ナノモル、B型に対して約1,400ナノモルの可逆的競合阻害薬であり、A型に対する選択性は約8倍でした。各群5匹のラットに10 mg/kgを皮下投与し、90分後に松果体を摘出しました。メラトニンは、松果体1個当たり0.17ナノグラムから0.71ナノグラムに増加しました。メラトニンの直接の前駆体であるN-アセチルセロトニンは、検出限界未満から0.86になりました。松果体のセロトニンは79から118に増え、その分解産物である5-HIAAは10.9から4.1に減少しました。

そこから導かれる推論は、化学的には妥当です。セロトニンはメラトニンの原料であり、ノルアドレナリンは、セロトニンをN-アセチルセロトニンに変換するアセチル化の段階を促進します。両者を分解する酵素を阻害すれば、松果体には明期により多くの原料が残り、暗期が始まったときに利用できる前駆体も増えます。

ただし、それは人がよく眠れるという話からは大きく隔たっています。測定したのは、麻酔下の動物の腺内にある物質量を、ある一時点で捉えたものです。その実験設計では、ラットがどのくらい眠ったか、どのくらい早く眠りに落ちたか、翌朝どう感じたかは一切記録されていません。この論文は抗うつ作用の機序について書かれており、考察では、日中のメラトニンを増やすことで、うつ病患者のずれた概日リズムを修正できる可能性が提案されています。これは考察欄に記された仮説であり、睡眠に関する主張の出どころです。

鮮明な夢という主張には公表された出典がない

本記事のための検索では、メチレンブルーと鮮明な夢、悪夢、夢の想起の変化を関連付けた症例報告、症例集積、臨床試験の記録、研究は見つかりませんでした。この主張は掲示板のスレッドに存在しますが、学術文献にはありません。

同じ薬剤クラスのエビデンスは、投与中には逆の方向を示しています。気分障害の患者に、モノアミン酸化酵素A型とB型の選択的阻害薬であるクロルギリンとパルギリンを4週間投与したところ、REM睡眠はほぼ完全に抑制され、総睡眠時間も減少しました。21件の臨床研究と25件の症例報告を対象とした抗うつ薬と夢に関する系統的レビューでは、古典的なモノアミン酸化酵素阻害薬であるフェネルジンの服用中は、夢を思い出す頻度が低下することが示されました。その文献で悪夢が現れるのは、薬剤を服用している間ではなく、REM睡眠が反跳的に増加する中止時です。

したがって、鮮明な夢の理由として通常挙げられる機序から予測されるのは、一般的にはREM睡眠と夢の想起の減少、そして中止時の不快な反跳です。メチレンブルーが人でそのいずれかを起こすかどうかは、検証されていません。その阻害作用は可逆的で、フェネルジンよりはるかに弱く、この疑問に答えるためのヒト研究は実施されていません。

時差ぼけという主張には実際の出典がある

その根拠となっているのは1本の論文です。OxenkrugとRequintinaは、明暗周期をずらすことでラットの時差ぼけモデルを作成し、蛍光検出を用いた高速液体クロマトグラフィーで、松果体のセロトニン、N-アセチルセロトニン、メラトニンを測定しました。

報告された知見は2つです。新しい暗期の開始時にメラトニンを注射すると、N-アセチルセロトニンとメラトニンのリズムの回復が速まりました。また、N-アセチルセロトニンと、論文中でモノアミン酸化酵素Aの阻害薬と記載されたメチレンブルーは、光によるN-アセチルセロトニンの変動リズムの乱れを軽減しましたが、メラトニンの乱れは軽減しませんでした。

この点は慎重に読む必要があります。その主張が対象とする状況を再現した動物モデルで、メチレンブルーは1つの前駆体指標を変化させましたが、メラトニンのリズムは変化させませんでした。論文自体の結論は、東向きの飛行で望ましい到着時刻と、メラトニンを投与する時刻に関するものです。メチレンブルーを時差ぼけの治療薬として提案しておらず、その用途を検証したヒト研究もありません。

マウスの睡眠剥奪実験は睡眠の測定ではない

メチレンブルーが睡眠不足に役立つという根拠として最もよく引用される実験は、睡眠を測定していません。Marzabadiらは、雄のBALB/cマウス60匹を、狭い台に置かれた動物が覚醒を維持させられる改変型の複数プラットフォーム装置に入れました。そして、広い台を用いた対照群と、睡眠剥奪群、メチレンブルー単独群、810ナノメートルのパルスレーザー単独群、両者の併用群を比較しました。

睡眠剥奪の開始前に、メチレンブルーを0.5 mg/kgで10日間連続して注射し、レーザーは隔日で照射しました。T字迷路、社会的相互作用試験、シャトルボックスで学習と記憶を評価し、その後、海馬のPSD-95、GAP-43、シナプトフィジンの量を測定しました。

睡眠剥奪により、交替率、社会性、社会的新奇性、記憶指標が低下しました。どちらの単独処置も、これらの指標の大部分を回復させませんでした。併用では回復が見られ、3つすべてのシナプスマーカーが増加しました。この知見は、睡眠を妨げられた動物で、事前に行った併用処置が記憶を保護したというものです。この実験設計において、睡眠剥奪は損傷を与える操作であり、評価項目ではありません。入眠潜時、睡眠時間、睡眠構築は記録されておらず、この論文を誰かの睡眠の質に関する根拠として読むと、測定内容を取り違えることになります。

朝か夜か：数値からは決められない

服用時刻の助言は確信を持って繰り返されていますが、検証されたことはありません。どの集団でも、どの睡眠評価項目についても、朝と夕方の投与を比較した試験はありません。

測定されているのは、この化合物の体内動態がどれほど遅いかです。健康なボランティアを対象とした単回投与研究では、腸管前処置後に200 mgを経口投与すると、血中濃度は12時間にわたって上昇し、ピーク到達時間の中央値は16時間でした。その用量での半減期は14〜27時間、400 mgでは6〜26時間でした。処方情報に記載された静脈内投与製剤の半減期は約24時間で、約40%が未変化体のまま尿中に排泄されます。また、腎機能が低下している場合には、曝露量が大幅に増加します。

したがって、朝食時に経口投与した場合、測定上のピークは真夜中ごろになります。この点はよく考える必要があります。広く流布している2つの助言は、これが事実ではないという前提に立っているからです。「睡眠を妨げないよう朝に服用する」という助言は、就寝時には作用が過ぎ去っていると想定しています。「すぐに作用が切れるので夜に服用する」という助言は、その逆を想定しています。利用できる唯一のヒト薬物動態研究は、夕方の作用が短時間で終わるという考えを支持していません。また、メラトニンの話の根拠となったラット実験が明期の開始時の投与を支持する理由は、日中のメラトニン前駆体を増やすという、まったく別のものです。消失に関する数値を知りたい場合は、この化合物が体内にどのくらい残るかを解説した別のガイドがあります。

服用時刻についての率直な答えは、誰にも分からないということです。測定された濃度も、分かっているかのように扱うべきではないことを示しています。

睡眠障害の変化を記録した唯一のヒト症例報告

睡眠障害のある人にメチレンブルーを投与したヒトの公表論文として見つかったものは、ちょうど1件であり、単一症例の報告です。

Cureusに掲載された2021年の症例報告は、クライネ・レビン症候群の15歳の男性について記述しています。これは、数日から数週間続く過眠のエピソードを繰り返し、混乱、現実感消失、行動の変化を伴うまれな疾患です。患者は3年間リチウムで治療されており、モダフィニル、メチルプレドニゾロン、非定型抗精神病薬、アマンタジンでは改善が見られませんでした。18歳のときに、ほぼ6か月続くエピソードが始まりました。保護者の同意を得て、毎晩25分間、633ナノメートル、1平方センチメートル当たり11.4ジュールの赤色光を鼻腔内に照射する1時間前に、メチレンブルー10 mgが経口投与されました。1週間以内に、過眠と行動症状は消失しました。2年後も再発はなく、ほかの薬剤は服用していませんでした。

著者ら自身が限界を述べています。対象は1人で、縦断研究ではなく、クライネ・レビン症候群のエピソードは年月とともに頻度が低下することが知られているため、寛解を治療に帰することはできません。著者らが強調していない、もう1つの限界もあります。2つの介入が同時に行われ、そのうちの1つは鼻腔内への赤色光照射でした。併用された化合物は、光で活性化されることを前提として光線力学的用途に使われるものです。読者は、色素の影響、光の影響、時間経過の影響を切り分けることができません。この報告は、睡眠の問題にメチレンブルーを試す理由にはなりません。

ヒトのデータがあるのは鎮静の方向

中枢神経系に関するヒトの測定結果が存在する場合、その多くは覚醒よりも鎮静の方向を示しています。

Anaesthesiaに掲載された2008年の研究では、メチレンブルーの前投与を受けた11人と、条件を合わせた対照群11人を、麻酔導入時と手術中に比較しました。測定にはバイスペクトラルインデックスと、目標濃度調節によるプロポフォール持続注入を用いました。プロポフォールの予測効果部位濃度が1ミリリットル当たり2マイクログラムのとき、投与群では鎮静スコアとインデックス値が有意に低くなりました。手術全体を通して、前投与を受けた患者が同じ麻酔深度に達するために必要としたプロポフォール量は、平均で50%少なくなりました。論文の冒頭では、副甲状腺手術の前にメチレンブルーを投与された患者で、麻酔からの覚醒遅延と神経学的障害がすでに報告されていることに触れています。結論では、周術期にこの薬剤を注入する場合は、慎重な用量調節を行うよう勧告しています。

処方情報も、別の表現で同じことを述べています。治療により混乱、めまい、視覚障害が生じる可能性があり、患者はそれらが解消するまで運転や危険な機械の操作を避けるよう指示されています。この指示と、睡眠補助剤として販売される化合物とのつながりは明らかではありません。

一方、睡眠に似た状態を実際に治療する用途もあります。化学療法薬のイホスファミドは、重度の傾眠、興奮、混乱を特徴とし、昏睡に進行する脳症を引き起こすことがあります。メチレンブルーは、その治療に用いられる薬剤の1つです。MD Anderson Cancer Centerの24症例を検討したレビューでは、20人がメチレンブルーを投与され、19人で症状が消失しました。その後、メチレンブルーの予防投与を受けながらイホスファミドを再投与された5人のうち、3人で再発しました。

麻酔を深め、めまいや混乱を引き起こし、化学療法による過度の眠気の状態を改善するためにも使われる薬剤を、睡眠補助剤と単純にみなすことはできません。これは、中枢神経系に実際の作用を持ち、その方向がほかに何を使用しているかによって変わる薬剤です。

夜に使う薬と、夜間の呼吸

処方情報には、夕方にほかのものと一緒にメチレンブルーを服用する人が注意すべき記載が2つあります。

第一は、相互作用の一覧です。添付文書は、SSRI、SNRI、MAOI、ブプロピオン、ブスピロン、クロミプラミン、ミルタザピン、リネゾリド、オピオイド、デキストロメトルファンを挙げ、最終投与後72時間以内はセロトニン作動薬を服用しないよう勧告しています。このうち2つは、寝室のテーブルに置かれていることがあります。ミルタザピンは鎮静作用を持つ抗うつ薬で、一般に夜に服用されます。デキストロメトルファンは夜用のかぜ薬に含まれる鎮咳薬で、市販されています。どちらの組み合わせも、単なる理論上の懸念ではありません。添付文書には、メチレンブルー系製剤によるセロトニン症候群の症例が記録され、その一部は死亡例でした。公表された周術期の症例報告では、手術中にメチレンブルーを投与された67歳の男性において、全身麻酔から覚醒する段階になって初めて、興奮、クローヌス、高体温が明らかになったと記述されています。

メラトニン、ベンゾジアゼピン、ゾピクロンなどのZ薬、ジフェンヒドラミンはセロトニン作動性ではないため、これらで懸念されるのはセロトニン症候群ではありません。懸念は、麻酔の研究で測定された鎮静作用の相加であり、それが生じる用量は明らかにされていません。

第二は、呼吸に関する記載です。メチレンブルー系製剤で報告された副作用として、処方情報は鼻閉、口腔咽頭痛、鼻漏、くしゃみを挙げています。これらは発生率や投与経路の記載がない自発報告であり、朝起きたときの口の乾きや、夜間の鼻呼吸がいつもと違ったという感覚として現れ得る変化です。睡眠中に突然口呼吸になったという読者の体験談が掲示板のスレッドにありますが、診察、服薬歴、測定結果はありません。それが示すのは、報告があったということだけです。

睡眠の問題が、いびき、他者に指摘された呼吸の停止、運転中に眠ってしまうほど重い日中の眠気である場合は、サプリメントよりも睡眠時無呼吸の問題に目を向けるべきです。無呼吸は診断と治療が可能であり、上記のエビデンスはいずれも無呼吸を扱っていません。

原料も変動要因になる

上記のすべての研究で用いられたのは、分析証明書で裏付けられた、医薬品メーカー製の特定の化合物を計量した用量です。確認できない販売元のボトルは、それと同じものではなく、違いは見た目の問題ではありません。USPの表示は購入者が確認できる規格です。規格に適合しない原料は繊維用グレードである可能性が高く、Azure Bなどの有機不純物、残留溶媒、重金属を、医薬品規格が制限する水準で含んでいる場合があります。

製品を第三者検査済みと説明する販売者の多くは、重金属だけを検査し、その1つの検査項目群を完全な規格適合の証拠として提示しています。Blupremeは、同一性、純度、有機不純物、残留溶媒、元素不純物、強熱残分、微生物限度、細菌エンドトキシンを含むUSP規格全体を検査します。すべてのロットに分析証明書が付属し、それを正しく読むには、ロット番号と検査機関を、手元のボトルに対応するものと照合する必要があります。

そのいずれも睡眠への利益を生み出すものではなく、この化合物を服用する理由にもなりません。それでも服用する場合、カプセルの内容を把握することは最低限必要です。安全性の解説と相互作用ガイドでは、服用時刻を議論する前に検討すべき疑問を扱っています。

結論

メチレンブルー投与中の睡眠を測定した無作為化試験はありません。無作為化試験の記録にある睡眠関連の項目は有害事象の記載だけであり、利用できる最大規模の用量比較では、不眠症の発生率は1日8 mgで2.7%、1日200 mgで6.5%でした。

鮮明な夢という主張には公表された出典がなく、モノアミン酸化酵素に関する文献からは、投与中に逆の変化が予測されます。朝と夜のどちらに服用するかという問題は検証されたことがなく、経口投与後の血中濃度がピークに達する時間の中央値は16時間です。朝食時に服用する人にとって、これは昼食時よりも真夜中に近い時刻です。根拠として流布している睡眠剥奪実験は、睡眠をまったく記録していない記憶の研究です。また、睡眠障害の改善を記録した唯一のヒト症例報告は、盲検化されていない1人の患者が、2つの治療を同時に受けたものです。

ヒトでのエビデンスの概要では、これらの試験が実際に明らかにしたことをまとめています。記憶と集中力のレビューでは、同じ研究に含まれる、睡眠と最も近い認知機能の評価項目を詳しく検討しています。研究ライブラリでは、このページのすべての主張を支える論文を一覧にしています。