Methylenblau und Schlaf: Was die Studien erfassten und was niemand gemessen hat

Eine einzige Zeile in einer Tabelle zu unerwünschten Ereignissen ist der umfangreichste Beleg zum Schlaf, der für diese Arzneimittelfamilie vorliegt. In einer 52-wöchigen randomisierten Studie zur Verhaltensvariante der frontotemporalen Demenz berichteten 3 von 110 Patienten unter 8 mg pro Tag und 7 von 108 unter 200 mg pro Tag über Schlaflosigkeit. Die Autoren führen Schlaflosigkeit unter den unerwünschten Ereignissen auf, die mit der Dosis zunahmen, zusammen mit Anämie, Durchfall, Übelkeit, Dysurie, Pollakisurie und Erbrechen.

Bei der fünfundzwanzigfachen Dosis trat Schlaflosigkeit etwa zweieinhalbmal so häufig auf. Das ist ein schwaches Signal in einer kleinen Tabelle, und es weist in die entgegengesetzte Richtung zu dem, was die meisten Menschen bei ihrer Suche zu diesem Thema erhoffen.

Keine randomisierte Studie zu Methylenblau oder seiner reduzierten Form Hydromethylthioninmesilat hat Schlaf als Endpunkt gemessen. Bei den Recherchen für diesen Artikel fand sich keine Studie mit einem Schlaffragebogen, Aktigrafie oder einer Nacht im Schlaflabor. Vorhanden ist lediglich, was ein Patient zufällig berichtete und ein Arzt zufällig kodierte. Das ist ein weniger aussagekräftiges Erfassungsinstrument, als es klingt.

Was die randomisierten Studienprogramme erfassten

Drei Datensätze enthalten sämtliche gefundenen schlafbezogenen Einträge. Zwei stammen aus randomisierten Studien zu Hydromethylthionin, der als Salz stabilisierten reduzierten Form desselben Phenothiazin-Grundgerüsts. Der dritte ist die US-amerikanische Fachinformation des intravenösen Präparats.

Zwei Details in der zweiten Zeile sind wichtiger als die Zahlen. Erstens erhielt der Kontrollarm Methylthioniniumchlorid, dieselbe Verbindung, die als Methylenblau verkauft wird, in einer Dosis von 4 mg zweimal wöchentlich. Es wurde als inaktiver Urinfarbstoff gegeben, damit die Teilnehmer die beiden Studienarme nicht anhand eines Blicks in die Toilettenschüssel unterscheiden konnten. Zweitens wurde keiner der acht Fälle von Schlaflosigkeit in den Wirkstoffarmen vom Prüfarzt als arzneimittelbedingt beurteilt. Bei drei Fällen von Somnolenz unter 332 Patienten war dies der Fall.

Ein unerwünschtes Ereignis ist keine Messung. Es ist etwas, das jemand erwähnte, erfasst in einer anderen Begriffswelt als der des Lesers, in einer Gruppe von Menschen mit einer neurodegenerativen Erkrankung, von denen viele zusätzlich Sedativa und Antidepressiva einnahmen. „Nicht aufgeführt“ in der dritten Zeile als „tritt nicht auf“ zu lesen, wäre aus dem umgekehrten Grund ein Fehler: Eine Stichprobe von 31 Patienten ist klein genug, um fast alles zu übersehen. Zudem erklärt die Fachinformation ausdrücklich, dass der Zusammenhang zwischen Exposition und Wirkung sowie zwischen Exposition und Sicherheit des Arzneimittels unbekannt ist.

Woher die Behauptungen zum Schlaf stammen

Fast jeder Artikel, jedes Video und jede Produktseite, die diese Verbindung mit Schlaf in Zusammenhang bringen, verweist letztlich auf ein einziges Ergebnis. Im Jahr 2007 maßen Oxenkrug und Kollegen die Monoaminoxidase-Aktivität und Indole in der Zirbeldrüse von Ratten nach einer einmaligen subkutanen Dosis.

Methylenblau war ein reversibler kompetitiver Hemmer der Monoaminoxidase vom Typ A mit einem Ki von etwa 180 Nanomol und vom Typ B mit etwa 1,400 Nanomol, also einer ungefähr achtfachen Präferenz für die A-Form. Fünf Ratten pro Gruppe, 10 mg/kg unter die Haut, Entnahme der Zirbeldrüsen 90 Minuten später. Melatonin stieg von 0.17 auf 0.71 Nanogramm pro Drüse. N-Acetylserotonin, die unmittelbare Vorstufe von Melatonin, stieg von einem Wert unterhalb der Nachweisgrenze auf 0.86. Serotonin in der Zirbeldrüse stieg von 79 auf 118, während das Abbauprodukt 5-HIAA von 10.9 auf 4.1 sank.

Die anschließende Schlussfolgerung ist chemisch schlüssig. Serotonin ist der Ausgangsstoff für Melatonin, und Noradrenalin treibt den Acetylierungsschritt an, der Serotonin in N-Acetylserotonin umwandelt. Wird das Enzym blockiert, das beide abbaut, verfügt die Zirbeldrüse während der Lichtphase über mehr Ausgangsstoff und beim Beginn der Dunkelphase über mehr Vorstufe.

Von besserem Schlaf bei einem Menschen ist das jedoch weit entfernt. Gemessen wurde der Inhalt einer Drüse in einem narkotisierten Tier zu einem einzigen Zeitpunkt. Nichts an diesem Versuchsaufbau erfasst, wie lange eine Ratte schlief, wie schnell sie einschlief oder wie sie sich am nächsten Morgen fühlte. Die Arbeit befasste sich mit antidepressiven Mechanismen. In der Diskussion wird vorgeschlagen, dass eine Erhöhung des Melatonins am Tag einen verschobenen zirkadianen Rhythmus bei depressiven Patienten korrigieren könnte. Das ist eine Hypothese im Diskussionsteil, und sie ist die Quelle der Behauptung zum Schlaf.

Für die Behauptung zu lebhaften Träumen gibt es keine veröffentlichte Quelle

Bei den Recherchen für diesen Artikel fand sich weder ein Fallbericht noch eine Fallserie, ein Studieneintrag oder eine Untersuchung, in der Methylenblau mit lebhaften Träumen, Albträumen oder einer veränderten Traumerinnerung in Verbindung gebracht wurde. Die Behauptung findet sich in Diskussionsbeiträgen, nicht in der Fachliteratur.

Die Evidenz zur Wirkstoffklasse weist während der Behandlung in die andere Richtung. Als Patienten mit affektiven Störungen vier Wochen lang Clorgylin und Pargylin, selektive Hemmer der Monoaminoxidase-Typen A und B, erhielten, wurde der REM-Schlaf nahezu vollständig unterdrückt, und die Gesamtschlafzeit nahm ab. Eine systematische Übersichtsarbeit zu Antidepressiva und Träumen, die 21 klinische Studien und 25 Fallberichte umfasste, stellte fest, dass die Häufigkeit der Traumerinnerung unter Phenelzin, dem klassischen Monoaminoxidase-Hemmer, abnimmt. Albträume treten in dieser Literatur beim Absetzen auf, wenn der REM-Schlaf verstärkt zurückkehrt, nicht während der Einnahme.

Der Mechanismus, der gewöhnlich als Grund für lebhafte Träume angeführt wird, lässt im Regelfall also weniger REM-Schlaf und weniger Traumerinnerung erwarten, mit einem unangenehmen Rebound nach dem Absetzen. Ob Methylenblau bei einem Menschen eines von beidem bewirkt, wurde nicht untersucht. Seine Hemmung ist reversibel, es ist ein wesentlich schwächerer Hemmer als Phenelzin, und die Humanstudien, die diese Frage beantworten könnten, wurden nie durchgeführt.

Die Behauptung zu Jetlag hat einen tatsächlichen Ursprung

Dahinter steht eine einzige Veröffentlichung. Oxenkrug und Requintina entwickelten ein Rattenmodell für Jetlag, indem sie den Lichtzyklus verschoben. Anschließend maßen sie Serotonin, N-Acetylserotonin und Melatonin in der Zirbeldrüse mittels Hochleistungsflüssigkeitschromatografie mit Fluoreszenzdetektion.

Zwei Ergebnisse wurden berichtet. Melatonininjektionen zu Beginn einer neuen Dunkelphase beschleunigten die Erholung der N-Acetylserotonin- und Melatoninrhythmen. Außerdem schwächten N-Acetylserotonin und Methylenblau, das in der Arbeit als Hemmer der Monoaminoxidase A beschrieben wird, die lichtbedingte Störung von N-Acetylserotonin ab, nicht jedoch die von Melatonin.

Das muss genau gelesen werden. Im Tiermodell genau jener Situation, auf die sich die Behauptung bezieht, veränderte Methylenblau einen Vorstufenmarker, aber nicht den Melatoninrhythmus. Die Schlussfolgerungen der Arbeit selbst betreffen die bevorzugte Ankunftszeit bei einem Flug nach Osten und den Zeitpunkt der Melatoningabe. Sie schlägt Methylenblau nicht als Behandlung gegen Jetlag vor, und keine Humanstudie hat es als solche untersucht.

Schlafentzug bei Mäusen ist keine Schlafmessung

Das Experiment, das am häufigsten als Beleg dafür angeführt wird, dass Methylenblau bei Schlafentzug hilft, maß keinen Schlaf. Marzabadi und Kollegen setzten 60 männliche BALB/c-Mäuse in einen modifizierten Versuchsaufbau mit mehreren Plattformen, bei dem ein Tier auf einer schmalen Plattform zum Wachbleiben gezwungen wird. Sie verglichen eine Kontrollgruppe auf breiten Plattformen mit Tieren unter Schlafentzug, mit Methylenblau allein, mit einem gepulsten Laser mit 810 Nanometern allein und mit der Kombination beider Verfahren.

Methylenblau wurde an zehn aufeinanderfolgenden Tagen vor Beginn des Schlafentzugs mit 0.5 mg/kg injiziert, während der Laser jeden zweiten Tag angewendet wurde. Lernen und Gedächtnis wurden mit einem T-Labyrinth, einem Test zur sozialen Interaktion und einer Shuttlebox bewertet. Anschließend wurden die Konzentrationen von PSD-95, GAP-43 und Synaptophysin im Hippocampus gemessen.

Schlafentzug verringerte die Alternationsraten, das Sozialverhalten, die Präferenz für soziale Neuheit und den Gedächtnisindex. Keine der beiden Einzelbehandlungen machte die meisten dieser Veränderungen rückgängig. Die Kombination tat dies und erhöhte alle drei synaptischen Marker. Das Ergebnis lautet, dass eine Kombination zur Vorbehandlung das Gedächtnis von Tieren schützte, deren Schlaf gestört worden war. Im Versuchsaufbau ist der Schlafentzug die Schädigung, nicht der Endpunkt. Weder Einschlaflatenz noch Schlafdauer oder Schlafarchitektur wurden erfasst. Wer die Arbeit als Beleg dafür liest, wie gut jemand schläft, kehrt um, was tatsächlich gemessen wurde.

Morgens oder abends: Die Zahlen klären die Frage nicht

Ratschläge zum Einnahmezeitpunkt werden mit Überzeugung wiederholt, wurden aber nie überprüft. Keine Studie hat eine morgendliche mit einer abendlichen Einnahme verglichen, in irgendeiner Population oder hinsichtlich irgendeines Schlafendpunkts.

Gemessen wurde, wie langsam sich die Verbindung im Körper verteilt und ausgeschieden wird. In einer Einzeldosisstudie mit gesunden Freiwilligen führten 200 mg, oral nach einer Darmvorbereitung eingenommen, zu Blutkonzentrationen, die zwölf Stunden lang anstiegen und ihren Höchstwert im Median nach 16 Stunden erreichten. Die Halbwertszeit lag bei dieser Dosis zwischen 14 und 27 Stunden und bei 400 mg zwischen 6 und 26 Stunden. Das intravenöse Präparat hat laut Fachinformation eine Halbwertszeit von etwa 24 Stunden. Ungefähr 40% werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden, wobei die Exposition bei eingeschränkter Nierenfunktion deutlich zunimmt.

Eine zum Frühstück oral eingenommene Dosis erreicht ihren gemessenen Höchstwert demnach ungefähr um Mitternacht. Dieser Punkt verdient Beachtung, denn zwei verbreitete Ratschläge setzen voraus, dass er nicht zutrifft. „Morgens einnehmen, damit es den Schlaf nicht stört“ setzt eine Wirkung voraus, die bis zur Schlafenszeit abgeklungen ist. „Abends einnehmen, weil die Wirkung schnell nachlässt“ setzt das Gegenteil voraus. Die einzige verfügbare pharmakokinetische Humanstudie stützt keine kurze Wirkung am Abend. Das Rattenexperiment hinter der Melatoninerzählung spricht aus einem ganz anderen Grund für eine Gabe zu Beginn der Lichtphase: um die Melatoninvorstufe am Tag zu erhöhen. Falls Sie wegen der Ausscheidungsdaten hier sind, gibt es einen separaten Leitfaden dazu, wie lange die Verbindung im Körper bleibt.

Die ehrliche Antwort auf die Frage nach dem Einnahmezeitpunkt lautet, dass es niemand weiß. Die gemessenen Konzentrationen sprechen dagegen, etwas anderes vorzugeben.

Der einzige Humanbericht über eine Veränderung einer Schlafstörung

Es wurde genau eine Veröffentlichung am Menschen gefunden, in der Methylenblau einer Person mit einer Schlafstörung gegeben wurde. Dabei handelt es sich um einen Einzelfall.

Ein Fallbericht aus dem Jahr 2021 in Cureus beschreibt einen 15-jährigen Jugendlichen mit Kleine-Levin-Syndrom, einer seltenen Erkrankung mit wiederkehrenden, tage- bis wochenlangen Episoden von Hypersomnie, begleitet von Verwirrtheit, Derealisation und verändertem Verhalten. Er war drei Jahre lang mit Lithium behandelt worden. Modafinil, Methylprednisolon, atypische Antipsychotika und Amantadin hatten keine Besserung bewirkt. Mit 18 begann bei ihm eine Episode, die fast sechs Monate dauerte. Mit Zustimmung der Eltern erhielt er 10 mg Methylenblau oral, eine Stunde vor einer jeden Abend durchgeführten 25-minütigen intranasalen Rotlichtanwendung bei 633 Nanometern und 11.4 Joule pro Quadratzentimeter. Innerhalb einer Woche verschwanden die Hypersomnie und die Verhaltenssymptome. Zwei Jahre später hatte er keinen Rückfall erlitten und nahm keine anderen Medikamente ein.

Die Autoren benennen die Einschränkung selbst: eine einzelne Person, keine Längsschnittuntersuchung. Zudem ist bekannt, dass Kleine-Levin-Episoden über die Jahre seltener werden, weshalb sich die Remission nicht der Behandlung zuschreiben lässt. Eine zweite Einschränkung betonen sie nicht. Es wurden gleichzeitig zwei Interventionen eingesetzt. Eine davon war Rotlicht in der Nasenhöhle, zusammen mit einer Verbindung, deren gesamte photodynamische Anwendung darauf beruht, dass Licht sie aktiviert. Der Leser kann die Wirkung des Farbstoffs nicht von der des Lichts oder vom Zeitverlauf trennen. Der Bericht ist kein Grund, Methylenblau bei einem Schlafproblem auszuprobieren.

Die Humanbefunde weisen auf Sedierung hin

Wo Messungen des zentralen Nervensystems am Menschen vorliegen, weisen sie überwiegend auf Sedierung statt auf erhöhte Wachheit hin.

Eine Studie aus dem Jahr 2008 in Anaesthesia verglich 11 mit Methylenblau vorbehandelte Patienten mit 11 vergleichbaren Kontrollpatienten während der Narkoseeinleitung und Operation. Verwendet wurden der Bispektralindex und eine zielkonzentrationsgesteuerte Propofolinfusion. Bei einer vorhergesagten Propofolkonzentration am Wirkort von 2 Mikrogramm pro Milliliter waren die Sedierungsscores und Indexwerte in der behandelten Gruppe signifikant niedriger. Während der Operation benötigten die vorbehandelten Patienten im Mittel 50% weniger Propofol, um dieselbe Narkosetiefe zu erreichen. Die Arbeit beginnt mit dem Hinweis, dass bei Patienten, die vor einer Nebenschilddrüsenoperation Methylenblau erhalten hatten, bereits verzögertes Erwachen aus der Narkose und neurologische Störungen berichtet worden waren. Sie endet mit der Empfehlung, bei perioperativer Infusion des Arzneimittels sorgfältig zu titrieren.

Die Fachinformation sagt dasselbe mit anderen Worten. Die Behandlung kann Verwirrtheit, Schwindel und Sehstörungen verursachen. Patienten wird geraten, bis zum Abklingen dieser Symptome weder Auto zu fahren noch gefährliche Maschinen zu bedienen. Diese Anweisung passt nicht offensichtlich zu einer Verbindung, die als Schlafmittel verkauft wird.

Dann gibt es noch die Anwendung, bei der tatsächlich ein schlafähnlicher Zustand behandelt wird. Ifosfamid, ein Chemotherapeutikum, kann eine Enzephalopathie verursachen, deren kennzeichnende Merkmale ausgeprägte Somnolenz, Agitiertheit und Verwirrtheit sind und die bis zum Koma fortschreiten kann. Methylenblau gehört zu den dafür eingesetzten Behandlungen. In einer Auswertung von 24 Fällen am MD Anderson Cancer Center erhielten 20 Patienten Methylenblau, und bei 19 verschwanden die Symptome. Bei drei von fünf Patienten, die später erneut Ifosfamid erhielten, traten die Symptome trotz vorbeugender Methylenblaugabe wieder auf.

Ein Arzneimittel, das die Narkose vertieft, Schwindel und Verwirrtheit verursacht und eingesetzt wird, um einen durch Chemotherapie ausgelösten Zustand übermäßiger Schläfrigkeit aufzuheben, ist nicht ohne Weiteres als Schlafmittel einzuordnen. Es hat tatsächliche Wirkungen auf das zentrale Nervensystem, deren Richtung davon abhängt, welche anderen Substanzen gleichzeitig im Körper vorhanden sind.

Medikamente am Abend und die Atmung in der Nacht

Zwei Einträge in der Fachinformation verdienen die Aufmerksamkeit aller, die Methylenblau abends zusammen mit etwas anderem einnehmen.

Der erste ist die Liste der Wechselwirkungen. Die Fachinformation nennt SSRIs, SNRIs, MAOIs, Bupropion, Buspiron, Clomipramin, Mirtazapin, Linezolid, Opioide und Dextromethorphan und rät davon ab, innerhalb von 72 Stunden nach der letzten Dosis ein serotonerges Arzneimittel einzunehmen. Zwei davon finden sich auf Nachttischen. Mirtazapin ist ein sedierendes Antidepressivum, das häufig abends eingenommen wird. Dextromethorphan ist der Hustenstiller in Erkältungspräparaten für die Nacht und wird rezeptfrei verkauft. Bei keiner der beiden Kombinationen ist das Risiko rein theoretisch: Die Fachinformation dokumentiert Fälle von Serotoninsyndrom unter Präparaten der Methylenblau-Klasse, von denen einige tödlich verliefen. Ein veröffentlichter perioperativer Fall beschreibt einen 67-jährigen Mann, dessen Agitiertheit, Klonus und Hyperthermie erst beim Erwachen aus der Vollnarkose erkennbar wurden, nachdem während der Operation Methylenblau gegeben worden war.

Melatonin, Benzodiazepine, Z-Substanzen wie Zopiclon und Diphenhydramin sind nicht serotonerg. Die Sorge betrifft hier daher kein Serotoninsyndrom. Sie betrifft das, was die Anästhesiestudie gemessen hat: additive Sedierung bei einer Dosis, die niemand charakterisiert hat.

Der zweite Eintrag betrifft die Atemwege. Unter den für Präparate der Methylenblau-Klasse berichteten Nebenwirkungen führt die Fachinformation verstopfte Nase, Schmerzen im Mund- und Rachenraum, Rhinorrhö und Niesen auf. Dies sind Spontanberichte ohne Häufigkeitsangaben und ohne genannten Verabreichungsweg. Solche Veränderungen könnten sich darin zeigen, dass jemand mit trockenem Mund und dem Eindruck aufwacht, nachts anders durch die Nase geatmet zu haben. Ein Erfahrungsbericht über einen plötzlichen Wechsel zur Mundatmung im Schlaf findet sich in einem Forenbeitrag ohne Untersuchung, Medikamentenanamnese oder irgendeine Messung. Er belegt lediglich, dass dieser Bericht abgegeben wurde.

Wer unter Schnarchen, beobachteten Atempausen oder einer Tagesschläfrigkeit leidet, die so stark ist, dass er beim Autofahren einschläft, sollte sich mit der Frage nach Schlafapnoe befassen statt mit einem Nahrungsergänzungsmittel. Apnoe lässt sich diagnostizieren und behandeln. Keiner der oben genannten Befunde betrifft sie.

Auch das Material ist hier eine Variable

Die Dosen in allen oben genannten Studien waren abgemessene Mengen einer spezifizierten Verbindung von einem pharmazeutischen Hersteller, für die ein Analysezertifikat vorlag. Eine Flasche von einem nicht überprüften Verkäufer ist damit nicht gleichzusetzen, und der Unterschied ist nicht bloß kosmetisch. Die USP-Bezeichnung steht für den Standard, den ein Käufer überprüfen kann. Material, das ihm nicht entspricht, hat wahrscheinlich Textilqualität und kann organische Verunreinigungen wie Azure B, Restlösungsmittel und Schwermetalle in Mengen enthalten, die eine pharmazeutische Spezifikation begrenzt.

Die meisten Verkäufer, die ein Produkt als unabhängig geprüft beschreiben, untersuchen nur auf Schwermetalle und stellen diese einzelne Prüfgruppe als vollständige Konformität dar. Blupreme prüft die vollständige USP-Spezifikation: Identität, Reinheit, organische Verunreinigungen, Restlösungsmittel, elementare Verunreinigungen, Glührückstand, mikrobiologische Grenzwerte und bakterielle Endotoxine. Jede Charge wird mit einem Analysezertifikat ausgeliefert. Es richtig zu lesen bedeutet, die Chargennummer und das Labor mit der Flasche in Ihrer Hand abzugleichen.

Nichts davon schafft einen Nutzen für den Schlaf, und es ist kein Grund, diese Verbindung einzunehmen. Wenn Sie sie trotzdem einnehmen, ist das Wissen über den Inhalt der Kapsel das Minimum. Die Sicherheitsübersicht und der Leitfaden zu Wechselwirkungen behandeln die Fragen, die vor jeder Diskussion über den Einnahmezeitpunkt kommen.

Fazit

Keine randomisierte Studie hat den Schlaf während einer Behandlung mit Methylenblau gemessen. Die einzigen schlafbezogenen Einträge in den randomisierten Daten sind Zeilen zu unerwünschten Ereignissen. Im größten verfügbaren Dosisvergleich lag die Häufigkeit von Schlaflosigkeit bei 2.7% unter 8 mg pro Tag gegenüber 6.5% unter 200 mg pro Tag.

Die Behauptung zu lebhaften Träumen hat keine veröffentlichte Quelle, und die Literatur zu Monoaminoxidase lässt während der Behandlung das Gegenteil erwarten. Die Frage nach einer morgendlichen oder abendlichen Einnahme wurde nie untersucht. Eine orale Dosis erreicht ihren Höchstwert im Blut im Median nach 16 Stunden, was für jemanden, der sie zum Frühstück einnimmt, näher an Mitternacht als an der Mittagszeit liegt. Das als Beleg verbreitete Schlafentzugsexperiment ist eine Gedächtnisstudie, in der kein Schlaf erfasst wurde. Der einzige Humanbericht über die Besserung einer Schlafstörung betrifft einen einzelnen Patienten ohne Verblindung, der gleichzeitig zwei Behandlungen erhielt.

Die Übersicht zur Evidenz am Menschen fasst zusammen, was diese Studien tatsächlich belegen. Die Übersicht zu Gedächtnis und Konzentration untersucht die kognitiven Endpunkte, die dem Schlaf in denselben Studien am nächsten stehen. Die Forschungsbibliothek verzeichnet die Veröffentlichungen hinter jeder Behauptung auf dieser Seite.