Glas methylen ar gyfer cof a chanolbwyntio: beth a fesurodd y treialon dynol

Mae papur o 2023 ar las methylen a'r ymennydd dynol byw yn agor ei ddadl gyda brawddeg sydd bellach yn cael ei hailadrodd mewn adolygiadau, fideos a thudalennau cynnyrch: dangoswyd bod y cyfansoddyn "hefyd yn gwella perfformiad gwybyddol, dysgu a chof mewn ffordd sy'n dibynnu ar y dos, mewn pobl ac mewn anifeiliaid arbrofol."

Mae'n hawdd cefnogi hanner y frawddeg honno sy'n ymwneud ag anifeiliaid. Mae'r hanner sy'n ymwneud â phobl yn dibynnu ar nifer fach o arbrofion, ac mae eu darllen yn dadansoddi'r ymadrodd "perfformiad gwybyddol". Daeth chwiliadau ar gyfer yr erthygl hon o hyd i bum astudiaeth ddynol â phwynt terfyn gwybyddol neu ddelweddu'r ymennydd, ynghyd â thri threial llawfeddygol â chanlyniad gwybyddol. Cynhyrchodd un arbrawf mewn oedolion iach welliant yn y cof, ond ni ddaliodd y gwelliant hwnnw wrth gymharu'r grwpiau.

Fel arfer, caiff pedwar math o ganlyniad dynol eu trin fel un

Darllenwch i lawr y tabl hwnnw ac mae'r patrwm yn amlwg. Yr astudiaethau llawfeddygol yw'r rhai â phwynt terfyn gwybyddol go iawn, a defnyddion nhw gyffur mewnwythiennol mewn cleifion dan anaesthesia. Mesurodd yr astudiaethau mewn gwirfoddolwyr iach signalau'r ymennydd yn hytrach na meddwl.

Beth a ganfu arbrawf 2016 mewn oedolion iach

Rhoddodd yr astudiaeth ddynol a ddyfynnir amlaf un dos 280 mg drwy'r geg i 26 o oedolion iach, tua 4 mg/kg, neu gapsiwl plasebo wedi'i lenwi â FD&C blue no. 2 i wneud i'r ddau edrych yn debyg. Sganiwyd y cyfranogwyr cyn rhoi'r dos ac eto awr yn ddiweddarach wrth iddynt gyflawni tasg gwyliadwriaeth seicomotor, sy'n mesur pa mor gyflym y mae rhywun yn sylwi ar giw gweledol syml, a thasg paru â sampl ar ôl oedi, sef prawf cof gweledol tymor byr.

Newidiodd ymatebion yr ymennydd. Cynyddodd glas methylen y signal yng nghortecs yr inswla ar y ddwy ochr yn ystod y dasg sylw (Z = 2.9 i 3.4, P = .01 i .008) ac ar draws rhanbarthau rhagflaenol, parietal ac ocsipital yn ystod y dasg cof (Z = 2.9 i 4.2, P = .03 i .0003).

Y canlyniadau ymddygiadol yw'r rhan sy'n cael ei chrynhoi wrth ailadrodd yr hanes.

1. Ni wellodd yr amser ymateb. Aeth y grŵp plasebo o 230 i 220 milieiliad. Aeth y grŵp glas methylen o 230 i 230 milieiliad. Rhoddodd y gymhariaeth rhwng grwpiau F = 0.65, P = .43.
2. Cododd ymatebion adalw cywir tua 7% o fewn y grŵp a gafodd driniaeth, P = .01 mewn cymhariaeth cyn ac ar ôl o fewn y grŵp hwnnw.
3. Ni ddaliodd y 7% hwnnw yn y prawf rhwng grwpiau. Cynhyrchodd y gymhariaeth mesuriadau ailadroddus o'r newid mewn ymatebion cywir F = 2.96, P = .09.

Mae newid o fewn grŵp ochr yn ochr â rhyngweithiad nad yw'n ystadegol arwyddocaol yn nodwedd o ganlyniad a allai fod yn wir neu a allai fod yn sŵn. Mae casgliad y papur ei hun yn briodol o gyfyng: mae'r canfyddiadau'n "cefnogi'r syniad bod glas methylen yn gwella perfformiad cof" ac yn darparu sylfaen ar gyfer treialon yn y dyfodol. Nid yw sylfaen yn ganfyddiad. Mae ein hadolygiad o'r dystiolaeth ddynol ehangach yn olrhain faint sydd wedi'i adeiladu arni ers hynny.

Beth mae'r profion yn ei fesur mewn gwirionedd

Nid yw'r un o'r offerynnau hyn yn mesur "cof" na "chanolbwyntio" yn yr ystyr y mae darllenydd yn ei olygu. Mae pob un yn gosod gofyniad penodol ar berson ac yn sgorio'r ymateb, ac mae cyfyngiadau'r offeryn yn gosod cyfyngiadau pob honiad a wneir ohono.

Felly gall canlyniad fod yn gadarn yn ystadegol ac yn dal yn gyfyng. Mae amser ymateb nad yw'n newid yn diystyru canfod ciw yn gyflymach; nid yw'n diystyru cofio darlith yn well. Mae sgôr paru â sampl ar ôl oedi sy'n gwella yn golygu bod delwedd wedi'i hadnabod yn amlach; nid yw'n golygu y bydd y person yn cofio enw yfory. Mae'r canllaw i sut mae'r llenyddiaeth anifeiliaid yn mesur cof yn dilyn yr un gwahaniaeth drwy'r drysfeydd a'r profion adnabod gwrthrychau sydd y tu ôl i'r rhan fwyaf o'r honiadau.

Ni chofnododd yr astudiaeth ategol unrhyw sgoriau o gwbl

Cyhoeddodd yr un rhaglen ymchwil ail ddadansoddiad o'r un cyfnod recriwtio, yr un brifysgol, yr un dos a'r un plasebo, y tro hwn yn edrych ar gysylltedd yn y cyflwr gorffwys. Cofrestrwyd wyth ar hugain o gyfranogwyr; defnyddiodd y dadansoddiadau delweddu tua 13 i 15 ym mhob grŵp.

Roedd glas methylen yn gysylltiedig â llai o lif gwaed yr ymennydd o fewn rhwydwaith gweledol-ofodol ac â chysylltedd cryfach yn y cyflwr gorffwys mewn sawl pâr o ranbarthau, gan gynnwys yr hipocampws chwith a'r serebelwm de. Mae'r ddau'n arsylwadau diddorol am ymddygiad rhwydweithiau. Nid yw'r naill na'r llall yn ganlyniad cof, ac mae'r papur ei hun yn dweud hynny: "Mae'r diffyg sgoriau ymddygiadol ar gyfer yr astudiaeth hon hefyd yn gyfyngiad."

Un arbrawf, nid dau, yw dau adroddiad gan un grŵp, o un cyfnod recriwtio, ac ag un dos. Nid yw'r dystiolaeth o ddelweddu'r ymennydd dynol ar gyfer budd gwybyddol wedi'i hailadrodd yn annibynnol.

Canfu'r astudiaeth annibynnol newid i'r cyfeiriad arall

Daeth y mesuriad annibynnol gan grŵp arall a defnyddiodd lwybr rhoi arall. Rhoddodd Singh a'i gydweithwyr drwyth mewnwythiennol i wyth o fenywod iach o blasebo ac o 0.5 ac 1 mg/kg o las methylen ar ddiwrnodau ar wahân, ac yna mesur llif gwaed yr ymennydd, echdynnu ocsigen, a chyfradd fetabolig ocsigen yr ymennydd.

Gostyngodd y tri. Gostyngodd llif gwaed cyffredinol yr ymennydd tua 8% gyda'r ddau ddos, a gostyngodd cyfradd fetabolig ocsigen yn sylweddol. Roedd yr awduron wedi rhagweld cynnydd ac fe adroddon nhw'r gwrthdroad yn glir, gan gynnig dau esboniad: mae'r dosau yn y rhan o'r ystod lle mae effeithiau glas methylen yn troi o ysgogi i atal, ac efallai nad oes llawer o le i wella ymennydd iach.

Y gwrthdroad hwnnw yw'r rheswm pam mae dehongliad "mae mwy yn well" o'r cyfansoddyn hwn yn methu. Mae'r canllaw hormesis yn trafod siâp y gromlin; yr ystod dos a ddisgrifir fel un sy'n gwella gweithrediad yn y llenyddiaeth hon yw 0.5 i 4 mg/kg, ac mae'r papurau sy'n ei defnyddio yn nodi bod y cyfeiriad yn gwrthdroi uwchlaw 10 mg/kg.

Y pwynt terfyn gwybyddol a newidiodd oedd deliriwm ar ôl llawdriniaeth

Cyflwr dryslyd acíwt yw deliriwm sy'n datblygu dros oriau neu ddyddiau, gan amlaf mewn pobl hŷn ar ôl llawdriniaeth fawr. Nid yw'r un peth â chofio ble mae'r allweddi, ond fe'i mesurir ag offerynnau sydd wedi'u dilysu, ac mae'n ganlyniad gwybyddol.

Mae tri threial ar hap wedi profi a yw dos mewnwythiennol a roddir yn ystod llawdriniaeth yn ei leihau.

Adroddodd treial 2021 hefyd fod camweithrediad gwybyddol cynnar ar ôl llawdriniaeth ar ddiwrnod saith wedi gostwng o 40.2% i 16.1% (OR 0.30, 95% CI 0.16 i 0.57, P < .001). Cyfunodd meta-ddadansoddiad o'r tri threial yn 2026, yn cwmpasu 779 o gleifion, y canlyniadau i roi cymhareb ods o 0.35 (95% CI 0.23 i 0.53), heb unrhyw heterogenedd ystadegol rhwng astudiaethau.

Mae'r effeithiau'n fawr yn ôl safonau meddygaeth amlawdriniaethol, ac nid oeddent heb gost. Yn y treial gosod cymal newydd, roedd twymyn ar ôl llawdriniaeth yn fwy cyffredin yn y grŵp a gafodd driniaeth, 16.5% o'i gymharu â 7.4% (P = .039). Ers hynny, mae'r treialon pancreatig a gosod cymal newydd wedi arwain at lythyrau cyhoeddedig at y golygydd, sef yr hyn sy'n digwydd pan fo canlyniad yn dechrau newid arfer, ac sydd hefyd yn arwydd bod y manylion yn cael eu harchwilio.

Mae gwrthbwys. Cyfunodd meta-ddadansoddiad rhwydwaith yn The BMJ yn 2026 158 o dreialon a 41,084 o gleifion i roi cyffuriau atal deliriwm mewn trefn. Amlygodd dexmedetomidine fel y mwyaf dibynadwy, ochr yn ochr â corticosteroidau, gweithyddion derbynyddion melatonin, parecoxib, olanzapine, ac inswlin mewntrwynol. Nid oedd glas methylen ymhlith yr ymyriadau a enwyd yn y dadansoddiad hwnnw.

Pam nad yw llwyddiant yn y theatr llawdriniaeth yn trosglwyddo i astudio

Mae pedwar gwahaniaeth yn gwahanu'r cyd-destunau.

1. Y boblogaeth. Recriwtiodd y treialon bobl dros 60 oed a oedd yn cael llawdriniaethau mawr, grŵp â risg sylfaenol uchel o ddryswch. Nid yw atal cyflwr dryslyd mewn ymennydd agored i niwed yr un peth â gwella ymennydd sy'n gweithio.
2. Y llwybr rhoi a'r cyd-destun. Daeth pob canlyniad cadarnhaol o drwyth mewnwythiennol a roddwyd yn ystod anaesthesia. Mae capsiwl yn rhoi amlygiad gwahanol; mae'r gymhariaeth o lwybrau rhoi yn nodi faint o ddeunydd a gymerir drwy'r geg sy'n cyrraedd yr ymennydd.
3. Y canlyniad. Digwyddiad meddygol yw deliriwm a asesir gan glinigwyr ag offerynnau strwythuredig. Nid felly y mae canolbwyntio parhaus yn ystod prynhawn o waith, a bydd treial nad yw'n gallu cadw cyfranogwyr yn ddall i'w triniaeth yn effeithiol yn ei chael yn anodd ei fesur.
4. Y mecanwaith arfaethedig. Mae'r papurau llawfeddygol yn priodoli'r effaith i lai o lid systemig ac i gadw'r rhwystr gwaed-ymennydd yn gyfan, gyda llai o IL-6. Mae honno'n ddadl wahanol i'r stori trosglwyddo electronau mitocondriaidd a ddefnyddir i werthu canolbwyntio, ac mae'r dystiolaeth ddynol yn cefnogi'r gyntaf yn llawer gwell na'r ail.

Yr un arbrawf dynol a ganfu well cof

Mewn treial yn 2014 yn yr American Journal of Psychiatry, rhoddwyd 260 mg o las methylen neu blasebo i 42 o oedolion ag ofn clawstroffobig amlwg yn syth ar ôl chwe sesiwn amlygiad pum munud mewn siambr gaeedig. Roedd cof am gyd-destun yr hyfforddiant, a brofwyd ar ôl un diwrnod ac ar ôl 30 diwrnod, yn well yn y grŵp a gafodd driniaeth.

Roedd y canlyniad ofn yn amodol. Gwnaeth cyfranogwyr a orffennodd y sesiwn amlygiad heb fawr o ofn yn well fis yn ddiweddarach os oeddent wedi cael glas methylen; roedd cyfranogwyr yr oedd eu sesiynau wedi gorffen yn wael yn tueddu i wneud yn waeth. Felly'r peth agosaf yn y llenyddiaeth ddynol at effaith gof wedi'i dangos yw cof am un digwyddiad dysgu mewn labordy, a wellodd pan roddwyd y cyffur ar ôl y digwyddiad. Mae'r canllaw therapi amlygiad yn archwilio'r patrwm hwnnw.

Lle chwiliwyd amdano ac na ddaethpwyd o hyd iddo

Parhaodd y prawf dynol hiraf o las methylen a gwybyddiaeth am chwe mis. Mewn astudiaeth groesi ar hap mewn anhwylder deubegynol, cafodd 37 o gleifion a oedd eisoes yn cymryd lamotrigine 15 mg fel rheolydd a oedd yn edrych yn weithredol neu 195 mg fel y dos gweithredol. Gwellodd sgoriau iselder a gorbryder ar y dos uwch. Un llinell yw adroddiad y papur ar wybyddiaeth: "Nid oedd effeithiau glas methylen ar symptomau gwybyddol yn arwyddocaol."

Defnyddiodd y dyluniad reolydd gweithredol oherwydd bod glas methylen yn newid lliw wrin ac roedd yr awduron o'r farn na fyddai plasebo anadweithiol yn cadw'r driniaeth yn gudd. Mae'r broblem ddallu hon yn codi dro ar ôl tro yn y maes hwn, ac mae'r canllaw i pam mae treialon glas methylen yn anodd eu dallu yn trafod ei heffaith ar ddehongli canlyniadau goddrychol.

Defnyddiodd y treialon cof dynol mwyaf gyfansoddyn gwahanol

Y rhaglen Alzheimer oedd y prawf mwyaf o gyffur o deulu glas methylen ar gyfer cof, ac nid glas methylen a ddefnyddiodd. Defnyddiodd mesylad hydromethylthionine, sef ffurf rydwythiedig yr un craidd phenothiazine wedi'i sefydlogi fel halen, a ddatblygwyd fel atalydd agregu tau. Cofrestrodd y treial cam 3 diweddaraf 598 o gyfranogwyr â nam gwybyddol ysgafn neu ddementia Alzheimer ysgafn i gymedrol ar draws 82 o ganolfannau, ac ni chyflawnwyd ei bwyntiau terfyn cyd-gynradd ar ôl 52 wythnos. Mae'r rheswm a nodwyd yn addysgiadol: gwellodd y gangen reoli, ac mae'r awduron yn priodoli hynny i'r rheolydd ei hun, 4 mg o glorid methylthioninium ddwywaith yr wythnos, a ddewiswyd fel lliwydd wrinol anweithredol i ddiogelu'r dallu. Dim ond yn yr is-grŵp â nam gwybyddol ysgafn yr ymddangosodd gwahaniaeth arwyddocaol, ar ôl 78 a 104 wythnos, mewn dadansoddiad dechrau gohiriedig. Cafodd adroddiad cam 3 cynharach o'r un rhaglen ei ganlyniadau arwyddocaol o ddadansoddiadau a ddiwygiwyd cyn datgelu'r triniaethau, gan gymharu is-grwpiau monotherapi nad oeddent wedi'u dyrannu ar hap. Mae'r canllaw treialon Alzheimer yn mynd drwy'r hyn y mae'r treialon hynny'n ei sefydlu.

Sut olwg fyddai ar astudiaeth sy'n werth ei chredu

Byddai angen i dreial a allai gefnogi honiad am gof neu ganolbwyntio gynnwys oedolion iach heb gŵyn wybyddol eisoes, dosau ailadroddus dros wythnosau, cymhariaeth sy'n cuddio pa gapsiwl yw pa un, canlyniadau wedi'u pennu ymlaen llaw, a grŵp ymchwilwyr annibynnol. Nid oes dim yn y rhestr honno sy'n afresymol. Nid yw wedi'i wneud eto.

Os ydych yn ei ystyried beth bynnag

Daw dau bwynt diogelwch cyn unrhyw drafodaeth o fudd. Mae glas methylen yn atal monoamin ocsidas A, sy'n codi mater wrth ei ddefnyddio ochr yn ochr â chyffuriau gwrthiselder presgripsiwn a meddyginiaethau serotonergig eraill, a syndrom serotonin yw'r pryder yn hytrach na rhyngweithiad ysgafn. Mae hefyd wedi'i wrtharwyddo mewn diffyg G6PD oherwydd anemia hemolytig. Mae'r cyfeirlyfr diogelwch a'r canllaw rhyngweithiadau yn trefnu'r cwestiynau hynny yn ôl dosbarth cyffuriau.

Os yw cof neu allu i ganolbwyntio wedi newid mewn gwirionedd, nid atchwanegiad yw'r cam cyntaf. Mae clefyd y thyroid, apnoea cwsg, B12 isel, iselder, a sawl meddyginiaeth bresgripsiwn yn cynhyrchu'r union symptom y prynir nootropig i'w gywiro, ac mae'r canllaw tystiolaeth thyroid yn dangos pa mor aml y mae achos y gellir ei drin wrth wraidd y broblem.

Mae'r deunydd yn newidyn ym mhob astudiaeth uchod

Roedd pob dos a ddisgrifir yma yn swm wedi'i fesur o gyfansoddyn penodol, gan wneuthurwr fferyllol, gyda thystysgrif dadansoddi ynghlwm. Nid dyna yw potel gan werthwr heb ei ddilysu. Cydymffurfio â monograff USP yw'r safon y gall prynwr ei gwirio, ac mae deunydd nad yw'n cydymffurfio yn debygol o fod o radd tecstilau, a all gynnwys amhureddau organig fel Azure B, toddyddion gweddilliol, a metelau trwm ar lefelau y mae manyleb fferyllol yn eu cyfyngu. Mae'r canllaw i'r hyn y mae dynodiad USP yn ei sefydlu a'r hyn nad yw'n ei sefydlu yn trafod y radd ei hun.

Mae'r rhan fwyaf o werthwyr sy'n disgrifio cynnyrch fel un sydd wedi'i brofi gan drydydd parti yn sgrinio am fetelau trwm yn unig ac yn cyflwyno'r un panel hwnnw fel cydymffurfiaeth lawn. Mae Blupreme yn profi'r fanyleb USP gyflawn: hunaniaeth, purdeb, amhureddau organig, toddyddion gweddilliol, amhureddau elfennol, gweddillion ar ôl tanio, terfynau microbaidd, ac endotocsinau bacteriol. Anfonir pob swp gyda thystysgrif dadansoddi, ac mae darllen un yn gywir yn golygu paru rhif y swp a'r labordy â'r botel sydd gennych. Nid yw dim o hynny'n creu budd gwybyddol, ac mae cynnyrch na all ddogfennu ei hunaniaeth yn lle anghywir i ddechrau profi honiad.

Y casgliad

Nid oes unrhyw dreial wedi rhoi glas methylen i oedolion iach a dangos mantais cof neu sylw dros blasebo. Newidiodd arbrawf 2016 signalau'r ymennydd, gadawodd yr amser ymateb heb newid, a chynhyrchodd welliant adalw nad oedd yn arwyddocaol pan gymharwyd y grwpiau. Ni chofnododd ei bapur ategol unrhyw sgoriau profion. Canfu grŵp annibynnol fod llif y gwaed a metaboledd ocsigen yn gostwng, nid yn codi.

Daw'r canlyniad gwybyddol dynol sy'n dal ei dir o lawdriniaeth, lle roedd dos mewnwythiennol mewn cleifion oedrannus yn haneru'n fras gyfradd deliriwm ar ôl llawdriniaeth ar draws tri threial a meta-ddadansoddiad. Mae hynny'n ganfyddiad go iawn am gleifion sy'n ddifrifol wael, ac ni amlygodd y synthesis annibynnol mwyaf o atal deliriwm y cyffur. Mae'n honiad llawer mwy cyfyng na'r un sy'n cael ei werthu, ac mae'n perthyn mewn ysbyty.

Mae'r map mecanweithiau cellog yn trafod beth mae'r cyfansoddyn yn ei wneud mewn modelau labordy, mae'r adolygiad o dystiolaeth ADHD yn dilyn cwestiwn sylw i boblogaeth sydd wedi cael diagnosis, ac mae'r llyfrgell ymchwil yn mynegeio'r astudiaethau y tu ôl i bob honiad ar y dudalen hon.