Methylenová modř a spánek: co studie zaznamenaly a co nikdo neměřil

Jediný řádek v tabulce nežádoucích příhod představuje nejrozsáhlejší dostupný důkaz týkající se spánku u této skupiny léčiv. V 52týdenní randomizované studii u behaviorální varianty frontotemporální demence hlásili nespavost 3 ze 110 pacientů užívajících 8 mg denně a 7 ze 108 užívajících 200 mg denně. Autoři uvádějí nespavost mezi nežádoucími příhodami, jejichž výskyt rostl s dávkou, spolu s anémií, průjmem, nevolností, dysurií, polakisurií a zvracením.

Pětadvacetkrát vyšší dávka vedla přibližně k dvaapůlkrát vyššímu výskytu nespavosti. Jde o slabý signál v malé tabulce, který navíc míří opačným směrem, než kvůli kterému většina lidí toto téma vyhledává.

Žádná randomizovaná studie methylenové modři ani její redukované formy, hydromethylthionin mesylátu, neměřila spánek jako sledovaný výsledek. Při rešerši pro tento článek nebyla nalezena žádná studie využívající spánkový dotazník, aktigrafii nebo noc ve spánkové laboratoři. Dostupné údaje zachycují to, co pacient náhodou uvedl a lékař náhodou zakódoval, což je slabší nástroj, než se může zdát.

Co zaznamenaly randomizované výzkumné programy

Všechny nalezené záznamy související se spánkem pocházejí ze tří souborů dat. Dva tvoří randomizované studie hydromethylthioninu, redukované formy stejného fenothiazinového jádra stabilizované jako sůl. Třetím jsou americké informace pro předepisování intravenózního přípravku.

Dva detaily ve druhém řádku jsou důležitější než samotná čísla. Zaprvé, kontrolní skupina dostávala methylthioninium chlorid, stejnou sloučeninu prodávanou jako methylenová modř, v dávce 4 mg dvakrát týdně. Podával se jako neaktivní barvivo moči, aby účastníci nemohli podle pohledu do záchodové mísy poznat, do které skupiny patří. Zadruhé, zkoušející lékař nepovažoval žádný z osmi případů nespavosti v aktivních skupinách za související s léčivem. U tří případů somnolence z 332 tuto souvislost vyhodnotil.

Nežádoucí příhoda není měření. Je to něco, o čem se někdo zmínil, zaznamenané jiným slovníkem, než jaký používá čtenář, v populaci lidí s neurodegenerativním onemocněním, z nichž mnozí zároveň užívají sedativa a antidepresiva. Vykládat „neuvedeno“ ve třetím řádku jako „nevyskytuje se“ by bylo chybou z opačného důvodu: 31 pacientů je tak malý vzorek, že v něm může uniknout téměř cokoli, a informace pro předepisování jasně uvádějí, že vztah mezi expozicí a odpovědí i mezi expozicí a bezpečností tohoto léčiva není znám.

Odkud pocházejí tvrzení o spánku

Téměř každý článek, video a produktová stránka spojující tuto sloučeninu se spánkem nakonec odkazují na jediný výsledek. V roce 2007 Oxenkrug a kolegové měřili aktivitu monoaminooxidázy a indoly v potkaní šišince po jediné podkožní dávce.

Methylenová modř byla reverzibilním kompetitivním inhibitorem monoaminooxidázy typu A s Ki přibližně 180 nanomolů a typu B s Ki přibližně 1,400 nanomolů, tedy se zhruba osminásobnou preferencí formy A. Pět potkanů v každé skupině, 10 mg/kg pod kůži, odstranění šišinek o 90 minut později. Melatonin vzrostl z 0.17 na 0.71 nanogramu na žlázu. N-acetylserotonin, bezprostřední prekurzor melatoninu, se zvýšil z hodnoty pod mezí detekce na 0.86. Serotonin v šišince vzrostl ze 79 na 118 a 5-HIAA, produkt jeho rozkladu, klesl z 10.9 na 4.1.

Navazující úvaha je z chemického hlediska správná. Serotonin je výchozí látkou pro melatonin a noradrenalin řídí acetylaci, která převádí serotonin na N-acetylserotonin. Zablokování enzymu, který odbourává obě látky, poskytne šišince více výchozí látky během světelné fáze a více dostupného prekurzoru při příchodu temné fáze.

K lepšímu spánku člověka je odtud ovšem daleko. Měří se obsah žlázy u zvířete v anestezii v jediném okamžiku a tento experiment nijak nezaznamenává, jak dlouho potkan spal, jak rychle usnul ani jak se cítil následující ráno. Článek se zabýval antidepresivními mechanismy a v diskusi navrhuje, že zvýšení denní hladiny melatoninu by mohlo napravit posunutý cirkadiánní rytmus u pacientů s depresí. Jde o hypotézu v diskusní části a právě z ní vychází tvrzení o spánku.

Tvrzení o živých snech nemá publikovaný zdroj

Při rešerši pro tento článek nebyla nalezena žádná kazuistika, série případů, záznam ze studie ani výzkum, v němž by byla methylenová modř spojena s živými sny, nočními můrami nebo změnou vybavování snů. Toto tvrzení existuje v diskusních vláknech, nikoli v odborné literatuře.

Důkazy týkající se této skupiny látek ukazují během léčby opačným směrem. Když byly pacientům s afektivními poruchami po dobu čtyř týdnů podávány klorgylin a pargylin, selektivní inhibitory monoaminooxidázy typu A a B, REM spánek byl téměř úplně potlačen a celková doba spánku se zkrátila. Systematický přehled antidepresiv a snění, zahrnující 21 klinických studií a 25 kazuistik, zjistil, že při užívání fenelzinu, klasického inhibitoru monoaminooxidázy, se snižuje četnost vybavování snů. Noční můry se v této literatuře objevují při vysazení, kdy se REM spánek přechodně výrazně zvyšuje, nikoli během užívání léčiva.

Mechanismus obvykle uváděný jako důvod živých snů tedy v běžném případě předpovídá méně REM spánku a méně vybavovaných snů, s nepříjemným přechodným nárůstem po vysazení. Zda methylenová modř u člověka způsobuje některý z těchto jevů, nebylo testováno. Její inhibice je reverzibilní, je mnohem slabším inhibitorem než fenelzin a studie na lidech, které by tuto otázku zodpověděly, nikdy neproběhly.

Tvrzení o pásmové nemoci skutečný původ má

Stojí za ním jediný článek. Oxenkrug a Requintina vytvořili potkaní model pásmové nemoci posunutím světelného cyklu a poté pomocí vysokoúčinné kapalinové chromatografie s fluorescenční detekcí měřili serotonin, N-acetylserotonin a melatonin v šišince.

Byly popsány dva nálezy. Injekce melatoninu na začátku nového období tmy urychlily obnovení rytmů N-acetylserotoninu a melatoninu. A N-acetylserotonin a methylenová modř, popsaná v článku jako inhibitor monoaminooxidázy A, zmírnily světlem vyvolané narušení N-acetylserotoninu, nikoli však melatoninu.

Čtěte to pozorně. Ve zvířecím modelu přesně té situace, o níž tvrzení pojednává, methylenová modř změnila jeden marker prekurzoru, ale nezměnila rytmus melatoninu. Vlastní závěry článku se týkají vhodnější doby příletu při letu na východ a načasování melatoninu. Methylenovou modř jako léčbu pásmové nemoci nenavrhuje a žádná studie na lidech ji v této roli netestovala.

Spánková deprivace u myší není měření spánku

Experiment nejčastěji citovaný jako důkaz, že methylenová modř pomáhá při spánkové deprivaci, spánek neměřil. Marzabadi a kolegové umístili 60 samců myší BALB/c do upraveného systému s více plošinami, v němž je zvíře na úzké plošině nuceno zůstat vzhůru. Porovnávali kontrolní skupinu na širokých plošinách se zvířaty se spánkovou deprivací, se samotnou methylenovou modří, se samotným pulzním laserem o vlnové délce 810 nanometrů a s kombinací obou zásahů.

Methylenová modř byla injekčně podávána v dávce 0.5 mg/kg po deset po sobě jdoucích dnů před začátkem deprivace, laser se aplikoval obden. Učení a paměť se hodnotily pomocí bludiště ve tvaru T, testu sociální interakce a testovacího boxu se dvěma oddíly; následně se měřily hladiny PSD-95, GAP-43 a synaptofyzinu v hipokampu.

Spánková deprivace snížila míru střídání ramen bludiště, sociabilitu, preferenci sociální novosti a paměťový index. Ani jeden ze samostatných zásahů nevrátil většinu těchto ukazatelů k původním hodnotám. Kombinace to dokázala a zvýšila všechny tři synaptické markery. Zjištění spočívá v tom, že kombinace zásahů před deprivací chránila paměť u zvířat, jejichž spánek byl narušen. Deprivace je v uspořádání experimentu poškozujícím zásahem, nikoli sledovaným výsledkem. Nebyla zaznamenána latence usnutí, délka spánku ani jeho architektura a vykládat článek jako důkaz o tom, jak dobře někdo spí, znamená obrátit smysl toho, co měřil.

Ráno, nebo večer: čísla tuto otázku nerozhodují

Rady ohledně načasování se opakují s jistotou, ale nikdy nebyly testovány. Žádná studie neporovnávala ranní a večerní podávání v žádné populaci pro žádný výsledek týkající se spánku.

Měřeno bylo to, jak pomalu se sloučenina v těle pohybuje. Ve studii s jednorázovou dávkou u zdravých dobrovolníků vedlo 200 mg užitých ústy po přípravě střeva k růstu koncentrací v krvi po dobu dvanácti hodin, přičemž medián doby do dosažení maxima byl 16 hodin. Poločas se při této dávce pohyboval od 14 do 27 hodin a při 400 mg od 6 do 26 hodin. Intravenózní přípravek má podle informací pro předepisování poločas přibližně 24 hodin a asi 40% se vylučuje v nezměněné podobě močí, přičemž při poruše funkce ledvin se expozice výrazně zvyšuje.

Dávka užitá ústy při snídani tedy dosahuje naměřeného maxima přibližně o půlnoci. Stojí za to se nad tím zastavit, protože dvě běžně šířené rady stojí na předpokladu, že to neplatí. „Užívejte ji ráno, aby nenarušovala spánek“ předpokládá účinek, který do doby ulehnutí odezní. „Užívejte ji večer, protože rychle přestává působit“ předpokládá opak. Jediná dostupná farmakokinetická studie na lidech nepodporuje krátký večerní účinek a potkaní experiment, z něhož vychází příběh o melatoninu, argumentuje pro podávání na začátku světelného období ze zcela jiného důvodu: pro zvýšení denní hladiny prekurzoru melatoninu. Pokud vás zajímají údaje o eliminaci, existuje samostatný průvodce tím, jak dlouho sloučenina zůstává v těle.

Poctivá odpověď na otázku načasování zní, že to nikdo neví, a naměřené koncentrace mluví proti tomu, abychom předstírali opak.

Jediná zpráva o změně poruchy spánku u člověka

Byla nalezena právě jedna publikace o člověku, v níž byla methylenová modř podána někomu s poruchou spánku, a jde o jediný případ.

Kazuistika z roku 2021 v časopise Cureus popisuje 15letého chlapce s Kleineovým–Levinovým syndromem, vzácným stavem s opakovanými epizodami hypersomnie trvajícími dny až týdny, doprovázenými zmateností, derealizací a změněným chováním. Tři roky byl léčen lithiem a modafinil, methylprednisolon, atypická antipsychotika ani amantadin nepřinesly zlepšení. V 18 letech u něj začala epizoda trvající téměř šest měsíců. Se souhlasem rodičů dostával 10 mg methylenové modři ústy jednu hodinu před 25 minutami každovečerní intranazální aplikace červeného světla o vlnové délce 633 nanometrů a energii 11.4 joulu na centimetr čtvereční. Během týdne hypersomnie a příznaky změněného chování odezněly. O dva roky později nedošlo k relapsu a neužíval žádné jiné léky.

Autoři sami uvádějí omezení: jeden účastník, nikoli longitudinální studie, a známý pokles četnosti epizod Kleineova–Levinova syndromu v průběhu let, což znemožňuje připsat remisi léčbě. Existuje i druhé omezení, které nezdůrazňují. Současně probíhaly dva zásahy a jedním z nich bylo červené světlo aplikované do nosní dutiny spolu se sloučeninou, jejíž celé fotodynamické využití závisí na aktivaci světlem. Čtenář nemůže oddělit vliv barviva od vlivu světla a plynutí času a tato zpráva není důvodem zkoušet methylenovou modř na potíže se spánkem.

Směr, pro který existují údaje z lidí, je sedace

Tam, kde existují měření centrálního nervového systému u lidí, ukazují většinou spíše na sedaci než na bdělost.

Studie z roku 2008 v časopise Anaesthesia porovnávala 11 pacientů, kterým byla předem podána methylenová modř, s 11 odpovídajícími kontrolami během úvodu do anestezie a operace. Používala bispektrální index a cílově řízenou infuzi propofolu. Při předpokládané koncentraci propofolu v místě účinku 2 mikrogramy na mililitr byly skóre sedace a hodnoty indexu v léčené skupině významně nižší. Během operace potřebovali pacienti s předchozím podáním v průměru o 50% méně propofolu k dosažení stejné hloubky anestezie. Článek začíná poznámkou, že opožděné probouzení z anestezie a neurologické poruchy již byly hlášeny u pacientů podstupujících operaci příštítných tělísek, kteří předem dostali methylenovou modř, a končí doporučením pečlivé titrace při každé perioperační infuzi tohoto léčiva.

Informace pro předepisování říkají totéž jinými slovy. Léčba může způsobit zmatenost, závratě a poruchy vidění a pacientům se doporučuje vyhnout se řízení a obsluze nebezpečných strojů, dokud tyto potíže neodezní. Takový pokyn nemá zjevnou souvislost se sloučeninou prodávanou jako prostředek na podporu spánku.

Pak existuje použití, které skutečně léčí stav podobný spánku. Ifosfamid, chemoterapeutické léčivo, může způsobit encefalopatii, jejíž charakteristické projevy zahrnují těžkou somnolenci, agitovanost a zmatenost s progresí do kómatu. Methylenová modř je jednou z léčebných možností používaných v této situaci. V přehledu 24 případů v MD Anderson Cancer Center dostalo methylenovou modř 20 pacientů a u 19 příznaky odezněly; u tří z pěti, kterým byl později ifosfamid znovu podán při preventivním užívání methylenové modři, se příznaky vrátily.

Léčivo, které prohlubuje anestezii, způsobuje závratě a zmatenost a používá se ke zvrácení chemoterapií vyvolaného stavu nadměrné ospalosti, není zjevně prostředkem na podporu spánku. Je to léčivo se skutečnými účinky na centrální nervový systém, jejichž směr závisí na tom, co dalšího je v těle přítomno.

Léky užívané na noc a noční dýchání

Dvě položky v informacích pro předepisování si zaslouží pozornost každého, kdo večer užívá methylenovou modř spolu s něčím dalším.

První je seznam interakcí. Dokument uvádí SSRI, SNRI, MAOI, bupropion, buspiron, klomipramin, mirtazapin, linezolid, opioidy a dextromethorfan a doporučuje neužívat žádné serotonergní léčivo během 72 hodin po poslední dávce. Dvě z těchto látek se objevují na nočních stolcích. Mirtazapin je sedativní antidepresivum běžně užívané na noc. Dextromethorfan je látka tlumící kašel v přípravcích na nachlazení určených na noc a prodává se bez předpisu. Ani jedna kombinace není jen teoretická: dokument zaznamenává případy serotoninového syndromu u přípravků ze skupiny methylenové modři a některé byly smrtelné. Publikovaná perioperační kazuistika popisuje 67letého muže, u něhož se agitovanost, klonus a hypertermie projevily až při probouzení z celkové anestezie poté, co byla během operace podána methylenová modř.

Melatonin, benzodiazepiny, Z-hypnotika jako zopiklon a difenhydramin nejsou serotonergní, takže obavou zde není serotoninový syndrom. Jde o jev naměřený ve studii anestezie: aditivní sedaci při dávce, jejíž účinky nikdo necharakterizoval.

Druhá položka se týká dýchání. Mezi nežádoucími reakcemi hlášenými u přípravků ze skupiny methylenové modři uvádějí informace pro předepisování ucpaný nos, bolest v oblasti úst a hltanu, výtok z nosu a kýchání. Jde o spontánní hlášení bez údajů o četnosti a bez uvedené cesty podání. Jsou to změny, které by se mohly projevit probuzením se suchými ústy a pocitem, že dýchání nosem bylo během noci jiné. Jedno čtenářské svědectví o náhlém přechodu k dýchání ústy během spánku existuje v diskusním vlákně bez vyšetření, lékové anamnézy či jakéhokoli měření. Dokládá pouze to, že někdo takovou zkušenost popsal, a nic víc.

Každý, jehož spánkovým problémem je chrápání, pozorované zástavy dechu nebo denní ospalost natolik závažná, že usíná za volantem, by se měl zabývat otázkou spánkové apnoe, nikoli doplňkem. Apnoe je diagnostikovatelná, léčitelná a žádný z výše uvedených důkazů se jí netýká.

Proměnnou je i samotný materiál

Dávky ve všech výše uvedených studiích byly odměřeným množstvím specifikované sloučeniny od farmaceutického výrobce, doloženým certifikátem analýzy. Lahvička od neověřeného prodejce tomu neodpovídá a rozdíl není kosmetický. Označení USP představuje standard, který si kupující může ověřit. Materiál, který mu nevyhovuje, je pravděpodobně textilní kvality a může obsahovat organické nečistoty, například Azure B, zbytková rozpouštědla a těžké kovy v množstvích, která farmaceutická specifikace omezuje.

Většina prodejců, kteří produkt popisují jako testovaný třetí stranou, kontroluje pouze těžké kovy a tento jediný soubor zkoušek prezentuje jako plnou shodu. Blupreme testuje kompletní specifikaci USP: identitu, čistotu, organické nečistoty, zbytková rozpouštědla, elementární nečistoty, zbytek po žíhání, mikrobiální limity a bakteriální endotoxiny. Každá šarže se dodává s certifikátem analýzy a jeho správné čtení znamená ověřit, zda číslo šarže a laboratoř odpovídají lahvičce, kterou držíte v ruce.

Nic z toho nevytváří přínos pro spánek a není to důvod tuto sloučeninu užívat. Pokud ji přesto užíváte, vědět, co je v kapsli, je minimum. Přehled bezpečnosti a průvodce interakcemi se věnují otázkám, které předcházejí jakékoli diskusi o načasování.

Závěr

Žádná randomizovaná studie neměřila spánek během léčby methylenovou modří. Jediné záznamy o spánku v randomizovaných datech tvoří řádky nežádoucích příhod a v největším dostupném porovnání dávek činil výskyt nespavosti 2.7% při 8 mg denně oproti 6.5% při 200 mg denně.

Tvrzení o živých snech nemá publikovaný zdroj a literatura o monoaminooxidáze předpovídá během léčby opak. Otázka ranního oproti večernímu podávání nebyla nikdy testována a dávka užitá ústy dosahuje maximální koncentrace v krvi s mediánem 16 hodin, což je pro každého, kdo ji užívá při snídani, blíže půlnoci než obědu. Experiment se spánkovou deprivací, který koluje jako důkaz, je studií paměti, v níž se spánek vůbec nezaznamenával. Jediná zpráva o zlepšení poruchy spánku u člověka popisuje jednoho pacienta bez zaslepení, který současně dostával dvě léčby.

Přehled důkazů z lidských studií shrnuje, co tyto studie skutečně dokládají, přehled paměti a soustředění rozebírá kognitivní sledované výsledky, které mají v týchž studiích ke spánku nejblíže, a výzkumná knihovna obsahuje přehled článků stojících za každým tvrzením na této stránce.