Metilensko plavilo i san: šta su ispitivanja zabilježila, a šta niko nije mjerio

Jedan red u tabeli neželjenih događaja predstavlja najveći postojeći dokaz o snu za ovu porodicu lijekova. U randomiziranom ispitivanju koje je trajalo 52 sedmice, provedenom kod bihevioralne varijante frontotemporalne demencije, nesanicu su prijavila 3 od 110 pacijenata koji su uzimali 8 mg dnevno i 7 od 108 koji su uzimali 200 mg dnevno. Autori navode nesanicu među neželjenim događajima čija je učestalost rasla s dozom, uz anemiju, proljev, mučninu, dizuriju, polakiuriju i povraćanje.

Dvadeset pet puta veća doza dovela je do približno dva i po puta veće učestalosti nesanice. To je slab signal u maloj tabeli, a njegov smjer suprotan je razlogu zbog kojeg većina ljudi pretražuje ovu temu.

Nijedno randomizirano ispitivanje metilenskog plavila, niti njegovog reduciranog oblika hidrometiltionin-mezilata, nije mjerilo san kao ishod. Pretragama za ovaj članak nije pronađena nijedna studija koja je koristila upitnik o snu, aktigrafiju ili noć provedenu u laboratoriju za ispitivanje sna. Postoje samo podaci o onome što je pacijent usput prijavio i što je kliničar usput kodirao, a to je slabiji mjerni instrument nego što zvuči.

Šta su randomizirani istraživački programi zabilježili

Tri skupa podataka sadrže sve pronađene podatke povezane sa snom. Dva su randomizirana ispitivanja hidrometiltionina, reduciranog oblika iste fenotiazinske jezgre stabilizirane kao sol. Treći su američke informacije za propisivanje intravenskog proizvoda.

Dva detalja u drugom redu važnija su od brojeva. Prvo, kontrolna grupa primala je metiltionin-hlorid, isti spoj koji se prodaje kao metilensko plavilo, u dozi od 4 mg dvaput sedmično. Davan je kao neaktivno sredstvo za bojenje mokraće kako učesnici ne bi mogli razlikovati dvije grupe gledanjem u WC školjku. Drugo, istraživač nijedan od osam slučajeva nesanice u grupama koje su primale aktivni lijek nije ocijenio kao povezan s lijekom. Tri slučaja somnolencije među 332 pacijenta jesu ocijenjena kao povezana.

Neželjeni događaj nije mjerenje. To je ono što je neko spomenuo, zabilježeno rječnikom drugačijim od onog kojim se čitalac služi, u populaciji ljudi s neurodegenerativnom bolešću, od kojih mnogi uzimaju i sedative i antidepresive. Tumačiti „nije navedeno” u trećem redu kao „ne javlja se” bila bi greška iz suprotnog razloga: 31 pacijent predstavlja uzorak dovoljno mali da gotovo bilo šta ostane nezabilježeno, a informacije za propisivanje jasno navode da odnos između izloženosti lijeku i odgovora na njega, kao i odnos između izloženosti i sigurnosti, nisu poznati.

Odakle potječu tvrdnje o snu

Gotovo svaki članak, video i stranica proizvoda koji ovaj spoj povezuju sa snom na kraju upućuju na jedan rezultat. Godine 2007. Oxenkrug i saradnici mjerili su aktivnost monoamin-oksidaze i indole u epifizi štakora nakon jedne potkožne doze.

Metilensko plavilo bilo je reverzibilni kompetitivni inhibitor monoamin-oksidaze tipa A pri Ki od približno 180 nanomola, a tipa B pri približno 1,400 nanomola, uz otprilike osam puta veći afinitet prema obliku A. Pet štakora po grupi, 10 mg/kg potkožno, epifize uklonjene 90 minuta kasnije. Melatonin je porastao s 0.17 na 0.71 nanograma po žlijezdi. N-acetilserotonin, neposredni prekursor melatonina, porastao je s vrijednosti ispod granice detekcije na 0.86. Serotonin u epifizi porastao je sa 79 na 118, a 5-HIAA, proizvod razgradnje, pao je s 10.9 na 4.1.

Obrazloženje koje slijedi hemijski je utemeljeno. Serotonin je sirovina za melatonin, a noradrenalin potiče korak acetilacije kojim se serotonin pretvara u N-acetilserotonin. Blokiranjem enzima koji razgrađuje oba spoja epifiza dobija više sirovine tokom svijetle faze i više dostupnog prekursora kada nastupi tamna faza.

To je također daleko od dokaza da osoba bolje spava. Mjeri se sadržaj žlijezde u anesteziranoj životinji u jednom trenutku, a takav dizajn ne bilježi koliko je dugo štakor spavao, koliko je brzo zaspao ili kako se osjećao sljedećeg jutra. Rad je napisan o antidepresivnim mehanizmima, a u njegovoj raspravi predlaže se da bi povećanje dnevnog melatonina moglo korigirati pomjereni cirkadijalni ritam kod pacijenata s depresijom. To je hipoteza u odjeljku rasprave i upravo je ona izvor tvrdnje o snu.

Tvrdnja o živopisnim snovima nema objavljen izvor

Pretragama za ovaj članak nije pronađen nijedan prikaz slučaja, serija slučajeva, podatak iz ispitivanja niti studija u kojoj je metilensko plavilo povezano sa živopisnim snovima, noćnim morama ili promijenjenim prisjećanjem snova. Tvrdnja postoji u temama na forumima, a ne u naučnoj literaturi.

Dokazi za ovu klasu lijekova tokom liječenja upućuju u suprotnom smjeru. Kada su klorgilin i pargilin, selektivni inhibitori monoamin-oksidaze tipa A i B, davani četiri sedmice pacijentima s afektivnim poremećajima, REM san bio je gotovo potpuno potisnut, a ukupno vrijeme spavanja smanjilo se. Sistematski pregled antidepresiva i sanjanja, koji obuhvata 21 kliničku studiju i 25 prikaza slučajeva, utvrdio je da se učestalost prisjećanja snova smanjuje pri uzimanju fenelzina, klasičnog inhibitora monoamin-oksidaze. Noćne more u toj literaturi pojavljuju se tokom prekida uzimanja, kada se REM san povratno pojačava, a ne dok se lijek uzima.

Dakle, mehanizam koji se obično navodi kao razlog za živopisne snove u uobičajenom slučaju predviđa manje REM sna i manje prisjećanja snova, uz neugodno povratno pojačavanje nakon prestanka uzimanja. Nije ispitano izaziva li metilensko plavilo bilo koji od tih efekata kod ljudi. Njegova inhibicija je reverzibilna, znatno je slabiji inhibitor od fenelzina, a studije na ljudima koje bi odgovorile na to pitanje nikada nisu provedene.

Tvrdnja o tegobama zbog promjene vremenskih zona ima stvaran izvor

Iza nje stoji jedan rad. Oxenkrug i Requintina napravili su model tegoba zbog promjene vremenskih zona na štakorima pomjeranjem ciklusa svjetlosti, a zatim su mjerili serotonin, N-acetilserotonin i melatonin u epifizi tečnom hromatografijom visoke efikasnosti s fluorescentnom detekcijom.

Prijavljena su dva nalaza. Injekcije melatonina na početku novog tamnog perioda ubrzale su oporavak ritmova N-acetilserotonina i melatonina. A N-acetilserotonin i metilensko plavilo, u radu opisano kao inhibitor monoamin-oksidaze A, ublažili su svjetlošću izazvan poremećaj N-acetilserotonina, ali ne i melatonina.

Pročitajte to pažljivo. U životinjskom modelu upravo one situacije na koju se tvrdnja odnosi, metilensko plavilo promijenilo je jedan prekursorski marker, a nije promijenilo ritam melatonina. Zaključci samog rada odnose se na to koje je vrijeme dolaska poželjnije pri letu prema istoku i kako treba vremenski uskladiti melatonin. Rad ne predlaže metilensko plavilo kao terapiju za tegobe zbog promjene vremenskih zona, a nijedna studija na ljudima nije ga ispitala u tu svrhu.

Uskraćivanje sna miševima nije mjerenje sna

Eksperiment koji se najčešće navodi kao dokaz da metilensko plavilo pomaže kod uskraćivanja sna nije mjerio san. Marzabadi i saradnici smjestili su 60 mužjaka miševa BALB/c u modificiranu postavku s više platformi, u kojoj životinja postavljena na usku platformu mora ostati budna. Uporedili su kontrolnu grupu na širokim platformama sa životinjama kojima je uskraćen san, grupom koja je primala samo metilensko plavilo, grupom tretiranom samo pulsnim laserom od 810 nanometara i grupom koja je primala oba tretmana.

Metilensko plavilo ubrizgavano je u dozi od 0.5 mg/kg deset uzastopnih dana prije početka uskraćivanja sna, a laser je primjenjivan svaki drugi dan. Učenje i pamćenje ocjenjivani su pomoću T-labirinta, testa socijalne interakcije i kutije s odjeljcima za testiranje izbjegavanja, a nakon toga mjerene su hipokampalne koncentracije PSD-95, GAP-43 i sinaptofizina.

Uskraćivanje sna smanjilo je stope alternacije, društvenost, sklonost socijalnoj novini i indeks pamćenja. Nijedan pojedinačni tretman nije preokrenuo većinu tih promjena. Kombinacija jeste i povećala je sva tri sinaptička markera. Nalaz pokazuje da je kombinacija tretmana primijenjena unaprijed zaštitila pamćenje kod životinja čiji je san bio poremećen. Uskraćivanje sna predstavlja štetni utjecaj u dizajnu studije, a ne ishod. Nisu zabilježeni latencija uspavljivanja, trajanje sna niti arhitektura sna, a tumačenje rada kao dokaza o tome koliko dobro neko spava izvrće ono što je zapravo mjereno.

Ujutro ili navečer: brojevi ne daju odgovor

Savjeti o vremenu uzimanja ponavljaju se sa sigurnošću, a nikada nisu ispitani. Nijedno ispitivanje nije uporedilo jutarnje i večernje uzimanje, ni u jednoj populaciji, ni za jedan ishod povezan sa snom.

Ono što je izmjereno jeste koliko se sporo spoj kreće kroz organizam. U studiji jedne doze na zdravim dobrovoljcima, 200 mg uzetih oralno nakon pripreme crijeva dovelo je do koncentracija u krvi koje su rasle dvanaest sati, a medijan vremena do vršne koncentracije bio je 16 sati. Poluvrijeme eliminacije kretalo se od 14 do 27 sati pri toj dozi i od 6 do 26 sati pri dozi od 400 mg. Intravenski proizvod iz informacija za propisivanje ima poluvrijeme eliminacije od približno 24 sata, a oko 40% izlučuje se nepromijenjeno mokraćom, pri čemu izloženost značajno raste kod oslabljene funkcije bubrega.

Oralna doza uzeta uz doručak stoga dostiže svoj izmjereni vrhunac oko ponoći. O tome treba razmisliti, jer dva široko rasprostranjena savjeta ovise o pretpostavci da to nije tačno. „Uzmite ga ujutro kako ne bi ometao san” pretpostavlja da je efekt prošao do odlaska na spavanje. „Uzmite ga navečer jer brzo prestaje djelovati” pretpostavlja suprotno. Jedina dostupna farmakokinetička studija na ljudima ne podržava kratkotrajan večernji efekt, a eksperiment na štakorima koji stoji iza priče o melatoninu upućuje na uzimanje na početku svijetlog perioda iz sasvim drugačijeg razloga: radi povećanja dnevne koncentracije prekursora melatonina. Postoji zaseban vodič o tome koliko dugo spoj ostaje u tijelu ako vas zanimaju podaci o eliminaciji.

Iskren odgovor na pitanje o vremenu uzimanja jeste da niko ne zna, a izmjerene koncentracije ne opravdavaju pretvaranje da je odgovor poznat.

Jedini izvještaj na ljudima o promjeni poremećaja spavanja

Pronađena je tačno jedna publikacija na ljudima u kojoj je metilensko plavilo dato nekome s poremećajem spavanja, a riječ je o jednom slučaju.

Prikaz slučaja iz 2021. u časopisu Cureus opisuje 15-godišnjeg mladića s Kleine-Levinovim sindromom, rijetkim stanjem ponavljajućih epizoda hipersomnije koje traju danima do sedmicama, praćenih zbunjenošću, derealizacijom i promjenama ponašanja. Tri godine liječen je litijem, a modafinil, metilprednizolon, atipični antipsihotici i amantadin nisu doveli do poboljšanja. U dobi od 18 godina počela je epizoda koja je trajala gotovo šest mjeseci. Uz saglasnost roditelja dobio je 10 mg metilenskog plavila oralno, jedan sat prije 25 minuta intranazalne primjene crvenog svjetla svake večeri, pri 633 nanometra i 11.4 džula po kvadratnom centimetru. U roku od sedmice hipersomnija i simptomi u ponašanju povukli su se. Dvije godine kasnije nije imao recidiv i nije uzimao druge lijekove.

Autori sami navode ograničenje: jedan ispitanik, bez longitudinalnog dizajna, uz poznatu činjenicu da epizode Kleine-Levinovog sindroma s godinama postaju rjeđe, zbog čega se remisija ne može pripisati tretmanu. Postoji i drugo ograničenje koje ne naglašavaju. Istovremeno su primijenjene dvije intervencije, a jedna od njih bilo je crveno svjetlo usmjereno u nosnu šupljinu uz spoj čija cjelokupna fotodinamička primjena ovisi o aktivaciji svjetlošću. Čitalac ne može razdvojiti utjecaj bojila, svjetla i protoka vremena, a ovaj izvještaj nije razlog da se metilensko plavilo isproba za problem sa spavanjem.

Efekt za koji postoje podaci na ljudima jeste sedacija

Tamo gdje postoje mjerenja centralnog nervnog sistema kod ljudi, ona uglavnom upućuju na sedaciju, a ne na budnost.

Studija iz 2008. u časopisu Anaesthesia uporedila je 11 pacijenata koji su prethodno primili metilensko plavilo s 11 odgovarajućih kontrolnih pacijenata tokom uvođenja u anesteziju i operacije, koristeći bispektralni indeks i infuziju propofola s ciljano kontroliranom koncentracijom. Pri predviđenoj koncentraciji propofola na mjestu djelovanja od 2 mikrograma po mililitru, ocjene sedacije i vrijednosti indeksa bile su značajno niže u tretiranoj grupi. Tokom operacije pacijentima koji su prethodno primili metilensko plavilo trebalo je u prosjeku 50% manje propofola da dostignu istu dubinu anestezije. Rad počinje napomenom da su odgođeno buđenje iz anestezije i neurološki poremećaji već bili prijavljeni kod pacijenata koji su operirali paratireoidne žlijezde i prethodno primili metilensko plavilo, a završava savjetom o pažljivoj titraciji kad god se lijek daje infuzijom perioperativno.

Informacije za propisivanje govore isto drugim riječima. Liječenje može izazvati zbunjenost, vrtoglavicu i smetnje vida, a pacijentima se savjetuje da izbjegavaju vožnju ili rad s opasnim mašinama dok se ti simptomi ne povuku. Ta uputa nema očiglednu vezu sa spojem koji se prodaje kao pomoć za spavanje.

Zatim postoji primjena koja zaista liječi stanje nalik snu. Ifosfamid, hemoterapijski lijek, može izazvati encefalopatiju čija su glavna obilježja teška somnolencija, agitacija i zbunjenost, uz napredovanje do kome. Metilensko plavilo jedan je od tretmana koji se daju za to stanje. U pregledu 24 slučaja u MD Anderson Cancer Centeru, 20 pacijenata primilo je metilensko plavilo, a simptomi su se povukli kod 19. Ponovo su se javili kod tri od pet pacijenata koji su kasnije ponovo primili ifosfamid dok su preventivno primali metilensko plavilo.

Lijek koji produbljuje anesteziju, izaziva vrtoglavicu i zbunjenost te se koristi za poništavanje stanja pretjerane pospanosti izazvanog hemoterapijom nije očigledno sredstvo za pomoć pri spavanju. To je lijek sa stvarnim efektima na centralni nervni sistem, čiji smjer ovisi o tome šta je još prisutno u organizmu.

Lijekovi koji se uzimaju navečer i disanje tokom noći

Dvije stavke u informacijama za propisivanje zaslužuju pažnju svakoga ko metilensko plavilo uzima navečer zajedno s nečim drugim.

Prva je lista interakcija. U informacijama se navode SSRI, SNRI, MAOI, bupropion, buspiron, klomipramin, mirtazapin, linezolid, opioidi i dekstrometorfan te se savjetuje da se nijedan serotonergički lijek ne uzima unutar 72 sata nakon posljednje doze. Dva od njih često se nalaze na noćnim ormarićima. Mirtazapin je sedirajući antidepresiv koji se često uzima navečer. Dekstrometorfan je sredstvo za suzbijanje kašlja u preparatima protiv prehlade za noćnu upotrebu i prodaje se bez recepta. Nijedna kombinacija nije samo teorijska: informacije bilježe slučajeve serotoninskog sindroma izazvanog proizvodima iz klase metilenskog plavila, a neki su bili smrtni. Objavljeni perioperativni slučaj opisuje 67-godišnjeg muškarca kod kojeg su agitacija, klonus i hipertermija postali uočljivi tek pri buđenju iz opće anestezije, nakon što je metilensko plavilo dato tokom operacije.

Melatonin, benzodiazepini, Z-lijekovi poput zopiklona i difenhidramin nisu serotonergički, pa zabrinutost u tim slučajevima nije serotoninski sindrom. Riječ je o onome što je izmjerila studija anestezije: aditivnoj sedaciji pri dozi koju niko nije karakterizirao.

Druga stavka odnosi se na disanje. Među neželjenim reakcijama prijavljenim za proizvode iz klase metilenskog plavila, informacije za propisivanje navode začepljenost nosa, orofaringealnu bol, rinoreju i kihanje. To su spontane prijave bez podataka o učestalosti i bez navedenog puta primjene, a riječ je o promjenama koje bi se mogle manifestirati kao buđenje sa suhim ustima i osjećajem da se tokom noći drugačije disalo kroz nos. Jedno iskustvo čitaoca o iznenadnom prelasku na disanje na usta tokom spavanja postoji u temi na forumu, bez pregleda, historije uzimanja lijekova ili bilo kakvog mjerenja, što potvrđuje samo da je neko to prijavio i ništa više.

Svako čiji je problem sa spavanjem hrkanje, zapažene pauze u disanju ili dnevna pospanost dovoljno teška da zaspi za volanom trebao bi razmotriti pitanje apneje u snu, a ne dodatak prehrani. Apneja se može dijagnosticirati i liječiti, a nijedan od prethodno navedenih dokaza ne odnosi se na nju.

I kvalitet materijala je ovdje varijabla

Doze u svakoj navedenoj studiji bile su izmjerene količine određenog spoja farmaceutskog proizvođača, potkrijepljene certifikatom analize. Bočica od neprovjerenog prodavača nije isto, a razlika nije kozmetička. Oznaka USP predstavlja standard koji kupac može provjeriti, a materijal koji mu ne odgovara vjerovatno je kvaliteta namijenjenog tekstilnoj industriji. Takav materijal može sadržavati organske nečistoće kao što je Azure B, ostatke otapala i teške metale u količinama koje farmaceutska specifikacija ograničava.

Većina prodavača koji proizvod opisuju kao testiran kod nezavisne treće strane provjerava samo teške metale i taj jedan panel analiza predstavlja kao dokaz potpune usklađenosti. Blupreme ispituje cjelokupnu USP specifikaciju: identitet, čistoću, organske nečistoće, ostatke otapala, elementarne nečistoće, ostatak nakon žarenja, mikrobiološke granice i bakterijske endotoksine. Svaka serija isporučuje se s certifikatom analize, a njegovo pravilno čitanje znači provjeru da broj serije i laboratorij odgovaraju bočici koju držite u ruci.

Ništa od toga ne stvara korist za san i nije razlog za uzimanje ovog spoja. Ako ga ipak uzimate, znati šta je u kapsuli predstavlja minimum, a pregled sigurnosti i vodič o interakcijama obrađuju pitanja koja prethode svakoj raspravi o vremenu uzimanja.

Zaključak

Nijedno randomizirano ispitivanje nije mjerilo san tokom liječenja metilenskim plavilom. Jedini podaci o snu u randomiziranim ispitivanjima jesu redovi o neželjenim događajima, a u najvećem dostupnom poređenju doza učestalost nesanice iznosila je 2.7% pri 8 mg dnevno naspram 6.5% pri 200 mg dnevno.

Tvrdnja o živopisnim snovima nema objavljen izvor, a literatura o monoamin-oksidazi predviđa suprotno tokom liječenja. Pitanje jutarnjeg naspram večernjeg uzimanja nikada nije ispitano, a medijan vremena do vršne koncentracije oralne doze u krvi iznosi 16 sati, što je bliže ponoći nego ručku za svakoga ko dozu uzima uz doručak. Eksperiment s uskraćivanjem sna koji kruži kao dokaz zapravo je studija pamćenja u kojoj san uopće nije bilježen, a jedini izvještaj na ljudima o poboljšanju poremećaja spavanja odnosi se na jednog pacijenta koji je znao koje tretmane prima i istovremeno primao dva tretmana.

Pregled dokaza na ljudima objedinjuje ono što ova ispitivanja zaista utvrđuju, pregled pamćenja i koncentracije razmatra kognitivne ishode koji su u istim studijama najbliži snu, a istraživačka biblioteka daje popis radova na kojima se temelji svaka tvrdnja na ovoj stranici.