Метиленовото синьо и сънят: какво са отчели изпитванията и какво никой не е измерил

Един-единствен ред в таблица с нежелани събития е най-същественото налично доказателство за връзката между тази група лекарства и съня. В 52-седмично рандомизирано изпитване при поведенческия вариант на фронтотемпоралната деменция безсъние е съобщено от 3 от 110 пациенти, приемащи 8 mg дневно, и от 7 от 108, приемащи 200 mg дневно. Авторите включват безсънието сред нежеланите събития, които зачестяват с увеличаване на дозата, наред с анемия, диария, гадене, дизурия, полакиурия и повръщане.

Двадесет и пет пъти по-високата доза е довела до около два и половина пъти повече случаи на безсъние. Това е слаб сигнал в малка таблица и той сочи в посока, противоположна на причината повечето хора да търсят информация по тази тема.

Нито едно рандомизирано изпитване на метиленово синьо или на редуцираната му форма хидрометилтионин мезилат не е измервало съня като краен показател. При търсенето за тази статия не беше открито проучване, използващо въпросник за съня, актиграфия или нощ в лаборатория за изследване на съня. Наличното се свежда до онова, което пациентът е споменал и клиницистът е кодирал — по-слаб инструмент, отколкото звучи.

Какво са отчели рандомизираните програми

Три набора от данни съдържат всички открити записи, свързани със съня. Два са рандомизирани изпитвания на хидрометилтионин — редуцираната форма на същото фенотиазиново ядро, стабилизирана като сол. Третият е информацията за предписване на интравенозния продукт в САЩ.

Две подробности във втория ред са по-важни от числата. Първо, контролната група е получавала метилтиониниев хлорид — същото съединение, което се продава като метиленово синьо — по 4 mg два пъти седмично, като неактивен оцветител на урината, за да не могат участниците да различават двете групи по вида на водата в тоалетната чиния. Второ, изследователят не е оценил нито един от осемте случая на безсъние в групите с активно лечение като свързан с лекарството. За три случая на сънливост сред 332 участници такава връзка е била установена.

Нежеланото събитие не е измерване. То е нещо, което някой е споменал, записано с речник, различен от този на читателя, в популация от хора с невродегенеративно заболяване, много от които приемат също успокоителни и антидепресанти. Да се прочете „не е посочено“ в третия ред като „не се случва“ би било грешка по противоположната причина: 31 пациенти са достатъчно малка извадка, за да се пропусне почти всичко, а информацията за предписване ясно заявява, че връзките експозиция–отговор и експозиция–безопасност за лекарството са неизвестни.

Откъде идват твърденията за съня

Почти всяка статия, видеоклип и продуктова страница, които свързват това съединение със съня, в крайна сметка препращат към един резултат. През 2007 г. Оксенкруг и колегите му измерват активността на моноаминооксидазата и индолите в епифизата на плъхове след еднократна подкожна доза.

Метиленовото синьо е обратим конкурентен инхибитор на моноаминооксидаза тип A при Ki от около 180 наномола и на тип B при около 1,400 наномола — приблизително осемкратно предпочитание към формата A. Пет плъха във всяка група, 10 mg/kg подкожно, епифизите са отстранени 90 минути по-късно. Мелатонинът се е повишил от 0.17 до 0.71 нанограма на жлеза. N-ацетилсеротонинът, непосредственият прекурсор на мелатонина, се е повишил от стойност под границата на откриване до 0.86. Серотонинът в епифизата се е повишил от 79 до 118, а 5-HIAA, продуктът на разграждането, е спаднал от 10.9 до 4.1.

Последващата логика е химически обоснована. Серотонинът е изходният материал за мелатонина, а норадреналинът стимулира етапа на ацетилиране, който превръща серотонина в N-ацетилсеротонин. Когато се блокира ензимът, разграждащ и двете вещества, епифизата разполага с повече изходен материал през светлата фаза и с повече прекурсор при настъпването на тъмната фаза.

Това обаче е далеч от доказателство, че човек спи по-добре. Измерено е съдържанието на жлеза в анестезирано животно в един конкретен момент и нищо в този дизайн не отчита колко дълго е спал плъхът, колко бързо е заспал или как се е чувствал на следващата сутрин. Статията е написана за антидепресантни механизми, а в обсъждането ѝ се предполага, че повишаването на дневния мелатонин би могло да коригира изместен циркаден ритъм при пациенти с депресия. Това е хипотеза в раздела за обсъждане и именно тя е източникът на твърдението за съня.

Твърдението за ярки сънища няма публикуван източник

При търсенето за тази статия не беше открито нито описание на случай, нито серия от случаи, нито запис от изпитване, нито проучване, в което метиленовото синьо да е свързано с ярки сънища, кошмари или промяна в запомнянето на сънищата. Твърдението съществува в дискусионни теми, не в научната литература.

Данните за този клас лекарства сочат в обратната посока по време на лечението. Когато клоргилин и паргилин, селективни инхибитори на моноаминооксидаза тип A и B, са давани в продължение на четири седмици на пациенти с афективни разстройства, REM сънят е бил почти напълно потиснат, а общото време на сън е намаляло. Систематичен преглед на антидепресантите и сънуването, обхващащ 21 клинични проучвания и 25 описания на случаи, установява, че честотата на запомняне на сънищата намалява при прием на фенелзин, класическия инхибитор на моноаминооксидазата. Кошмарите в тази литература се появяват при спиране, когато REM сънят се възстановява с усилване, а не докато лекарството се приема.

Следователно механизмът, който обикновено се цитира като причина за ярки сънища, в обичайния случай предсказва по-малко REM сън и по-слабо запомняне на сънищата, с неприятен обратен ефект при спиране. Дали метиленовото синьо предизвиква някой от тези ефекти при човек, не е проверявано. Инхибирането му е обратимо, то е много по-слаб инхибитор от фенелзина, а проучванията при хора, които биха отговорили на този въпрос, никога не са провеждани.

Твърдението за джетлаг има реален източник

Зад него стои една статия. Оксенкруг и Реквинтина създават модел на джетлаг при плъхове, като изместват светлинния цикъл, след което измерват серотонина, N-ацетилсеротонина и мелатонина в епифизата чрез високоефективна течна хроматография с флуоресцентна детекция.

Съобщени са две находки. Инжекциите с мелатонин в началото на нов тъмен период ускоряват възстановяването на ритмите на N-ацетилсеротонина и мелатонина. А N-ацетилсеротонинът и метиленовото синьо, описано в статията като инхибитор на моноаминооксидаза A, отслабват предизвиканото от светлина нарушение на N-ацетилсеротонина, но не и на мелатонина.

Прочетете това внимателно. В животинския модел на точно онази ситуация, за която се отнася твърдението, метиленовото синьо е променило един прекурсорен маркер, но не е променило ритъма на мелатонина. Заключенията на самата статия се отнасят до предпочитаното време на пристигане при полет на изток и до времето за прием на мелатонин. Тя не предлага метиленовото синьо като лечение за джетлаг и нито едно проучване при хора не го е проверявало като такова.

Лишаването от сън при мишки не е измерване на съня

Експериментът, който най-често се цитира като доказателство, че метиленовото синьо помага при лишаване от сън, не е измервал съня. Марзабади и колегите му поставят 60 мъжки мишки BALB/c в модифицирана система с множество платформи, в която животното върху тясна платформа е принудено да остава будно, и сравняват контролна група върху широки платформи с животни, лишени от сън, с метиленово синьо самостоятелно, с импулсен лазер с дължина на вълната 810 нанометра самостоятелно и с комбинацията от двете.

Метиленовото синьо е инжектирано по 0.5 mg/kg в десет последователни дни преди началото на лишаването от сън, а лазерът е прилаган през ден. Ученето и паметта са оценявани с T-лабиринт, тест за социално взаимодействие и камера за активно избягване, а след това са измерени нивата на PSD-95, GAP-43 и синаптофизин в хипокампа.

Лишаването от сън е намалило честотата на редуване, общителността, предпочитанието към социална новост и индекса на паметта. Нито една от самостоятелните интервенции не е възстановила повечето от тези показатели. Комбинацията го е направила и е повишила и трите синаптични маркера. Резултатът е, че предварително приложената комбинация е предпазила паметта на животни, чийто сън е бил нарушен. В този дизайн лишаването от сън е увреждащият фактор, а не крайният показател. Не са отчитани време до заспиване, продължителност или архитектура на съня и прочитът на статията като доказателство за това колко добре спи някой обръща смисъла на измереното.

Сутрин или вечер: числата не решават въпроса

Съветите за времето на прием се повтарят уверено, но никога не са проверявани. Нито едно изпитване не е сравнявало сутрешен с вечерен прием, в която и да е популация, за който и да е показател на съня.

Измерено е колко бавно се движи съединението в организма. В проучване с еднократна доза при здрави доброволци 200 mg, приети през устата след подготовка на червата, са довели до концентрации в кръвта, които са се покачвали в продължение на дванадесет часа и са достигнали пик при медиана от 16 часа. Полуживотът е варирал от 14 до 27 часа при тази доза и от 6 до 26 часа при 400 mg. Според информацията за предписване интравенозният продукт има полуживот от около 24 часа, а около 40% се отделят непроменени с урината, като експозицията се увеличава значително при нарушена бъбречна функция.

Следователно перорална доза, приета на закуска, достига измерения си пик около полунощ. Струва си да се замислим над това, защото два широко разпространени съвета зависят от предположението, че то не е вярно. „Приемайте го сутрин, за да не нарушава съня“ предполага ефект, който е отминал до времето за лягане. „Приемайте го вечер, защото действието му отшумява бързо“ предполага обратното. Единственото налично фармакокинетично проучване при хора не подкрепя краткотраен вечерен ефект, а експериментът с плъхове, от който идва историята за мелатонина, дава аргумент за прием в началото на светлия период по съвсем друга причина — за повишаване на дневния прекурсор на мелатонина. Има отделно ръководство за това колко дълго съединението остава в организма, ако търсите числата за елиминирането му.

Честният отговор на въпроса за времето на прием е, че никой не знае, а измерените концентрации не позволяват да се преструваме на обратното.

Единственото описание при човек на промяна в нарушение на съня

Открита е точно една публикация при хора, в която метиленово синьо е давано на човек с нарушение на съня, и тя описва единичен случай.

Описание на случай от 2021 г. в Cureus представя 15-годишно момче със синдром на Клайн–Левин — рядко състояние с повтарящи се епизоди на хиперсомния, продължаващи от дни до седмици, придружени от обърканост, дереализация и променено поведение. То е било лекувано три години с литий, а модафинил, метилпреднизолон, атипични антипсихотици и амантадин не са довели до подобрение. На 18 години е навлязло в епизод, продължил почти шест месеца. С родителско съгласие са му давани 10 mg метиленово синьо през устата един час преди 25 минути вечерно интраназално облъчване с червена светлина при 633 нанометра, 11.4 джаула на квадратен сантиметър. В рамките на седмица хиперсомнията и поведенческите симптоми са отзвучали. Две години по-късно не е имало рецидив и пациентът не е приемал други лекарства.

Самите автори посочват ограничението: един участник, без надлъжно проследяване, а епизодите при синдрома на Клайн–Левин са известни с това, че стават по-редки с годините, което прави невъзможно ремисията да се припише на лечението. Има и второ ограничение, което те не подчертават. Приложени са две интервенции едновременно и едната е червена светлина, доставена в носната кухина, наред със съединение, чиято фотодинамична употреба изцяло зависи от активирането му чрез светлина. Читателят не може да разграничи ефекта на багрилото от този на светлината и от изминалото време, а описанието не е основание да се пробва метиленово синьо при проблем със съня.

Посоката, за която има данни при хора, е седацията

Когато има измервания на централната нервна система при хора, те предимно сочат към седация, а не към повишена бодрост.

Проучване от 2008 г. в Anaesthesia сравнява 11 пациенти, предварително получили метиленово синьо, с 11 съпоставими контроли по време на въвеждането в анестезия и операцията, като използва биспектралния индекс и инфузия на пропофол с контролирана целева концентрация. При прогнозирана концентрация на пропофол на мястото на действие от 2 микрограма на милилитър оценките за седация и стойностите на индекса са били значително по-ниски в третираната група. По време на операцията предварително третираните пациенти са се нуждаели средно от 50% по-малко пропофол, за да достигнат същата дълбочина на анестезия. Статията започва с отбелязването, че при пациенти, подложени на операция на паращитовидните жлези и получили предварително метиленово синьо, вече са били съобщавани забавено събуждане от анестезия и неврологични нарушения, и завършва със съвет за внимателно титриране при всяка периоперативна инфузия на лекарството.

Информацията за предписване казва същото с други думи. Лечението може да причини обърканост, замайване и зрителни нарушения, а пациентите са съветвани да избягват шофиране или работа с опасни машини, докато те не отзвучат — указание без очевидна връзка със съединение, продавано като средство за сън.

Има и употреба, при която действително се лекува състояние, наподобяващо сън. Ифосфамидът, лекарство за химиотерапия, може да причини енцефалопатия, чиито характерни признаци са тежка сънливост, възбуда и обърканост, прогресиращи до кома. Метиленовото синьо е едно от прилаганите лечения за нея. В преглед на 24 случая в онкологичния център MD Anderson 20 пациенти са получили метиленово синьо и симптомите са отзвучали при 19, с повторна поява при трима от петимата, които по-късно отново са получили ифосфамид, докато са приемали метиленово синьо профилактично.

Лекарство, което задълбочава анестезията, причинява замайване и обърканост и се използва за преодоляване на предизвикано от химиотерапия състояние на прекомерна сънливост, не е очевидно средство за сън. То е лекарство с реални ефекти върху централната нервна система, чиято посока зависи от това какво друго е прието.

Вечерните лекарства и дишането през нощта

Два записа в информацията за предписване заслужават вниманието на всеки, който приема метиленово синьо вечер заедно с нещо друго.

Първият е списъкът с взаимодействия. Информацията изброява SSRIs, SNRIs, MAOIs, бупропион, буспирон, кломипрамин, миртазапин, линезолид, опиоиди и декстрометорфан и препоръчва да не се приема никакво серотонинергично лекарство в рамките на 72 часа след последната доза. Две от тези вещества често стоят на нощното шкафче. Миртазапинът е седативен антидепресант, обикновено приеман вечер. Декстрометорфанът е потискащото кашлицата вещество в нощните препарати за настинка и се продава без рецепта. Нито една от двете комбинации не е теоретичен риск: информацията отчита случаи на серотонинов синдром при продукти от групата на метиленовото синьо и някои от тях са били фатални. Публикуван периоперативен случай описва 67-годишен мъж, при когото възбудата, клонусът и хипертермията са станали очевидни едва при събуждането от обща анестезия, след като по време на операцията е било приложено метиленово синьо.

Мелатонинът, бензодиазепините, Z-препаратите като зопиклон и дифенхидраминът не са серотонинергични, така че опасението при тях не е серотонинов синдром. То е онова, което е измерило проучването на анестезията: адитивна седация при доза, която никой не е характеризирал.

Вторият запис е свързан с дишането. Сред нежеланите реакции, съобщени за продукти от групата на метиленовото синьо, информацията за предписване изброява запушен нос, орофарингеална болка, ринорея и кихане. Това са спонтанни съобщения без данни за честотата и без посочен начин на приложение — промени от типа, който би могъл да се прояви като събуждане със сухота в устата и усещане, че дишането през носа през нощта е било различно. Един читателски разказ за внезапна промяна към дишане през устата по време на сън съществува във форумна тема без преглед, лекарствена анамнеза или каквото и да е измерване, което установява единствено, че е направено такова съобщение.

Всеки, чийто проблем със съня е хъркане, наблюдавани паузи в дишането или дневна сънливост, достатъчно тежка, за да заспи при шофиране, трябва да разгледа въпроса за сънната апнея, а не да търси добавка. Апнеята може да се диагностицира и лекува, а нито едно от горните доказателства не се отнася до нея.

Самото вещество също е променлива

Дозите във всяко от горните проучвания са били измерени количества от конкретно съединение от фармацевтичен производител, подкрепени със сертификат за анализ. Бутилка от непроверен продавач не е същото и разликата не е козметична. Обозначението USP е стандартът, който купувачът може да провери, а вещество, което не съответства на него, вероятно е с качество за текстилната промишленост и може да съдържа органични примеси като Azure B, остатъчни разтворители и тежки метали в количества, които фармацевтичната спецификация ограничава.

Повечето продавачи, които описват продукта като тестван от независима трета страна, проверяват само за тежки метали и представят този единствен набор от тестове като пълно съответствие. Blupreme тества по пълната спецификация на USP: идентичност, чистота, органични примеси, остатъчни разтворители, елементни примеси, остатък след накаляване, микробни граници и бактериални ендотоксини. Всяка партида се доставя със сертификат за анализ, а правилното му разчитане означава да съпоставите номера на партидата и лабораторията с бутилката в ръката си.

Нищо от това не създава полза за съня и не е основание да приемате това съединение. Ако все пак го приемате, да знаете какво има в капсулата е минимумът, а справочникът за безопасност и ръководството за взаимодействия разглеждат въпросите, които предхождат всяко обсъждане на времето за прием.

Извод

Нито едно рандомизирано изпитване не е измервало съня по време на лечение с метиленово синьо. Единствените записи за съня в рандомизираните данни са редове с нежелани събития, а в най-голямото налично сравнение на дози честотата на безсънието е била 2.7% при 8 mg дневно срещу 6.5% при 200 mg дневно.

Твърдението за ярки сънища няма публикуван източник, а литературата за моноаминооксидазата предсказва обратното по време на лечението. Въпросът за сутрешен спрямо вечерен прием никога не е проверяван, а перорална доза достига пик в кръвта при медиана от 16 часа — по-близо до полунощ, отколкото до обяд за всеки, който я приема на закуска. Експериментът с лишаване от сън, разпространяван като доказателство, е проучване на паметта, в което сънят не е отчитан, а единственото описание при човек на подобрение на нарушение на съня се отнася до един пациент без заслепяване, получавал две лечения едновременно.

Обзорът на доказателствата при хора обобщава какво всъщност установяват тези изпитвания, прегледът за паметта и концентрацията разглежда когнитивните крайни показатели, най-близки до съня в същите проучвания, а изследователската библиотека предоставя указател на публикациите зад всяко твърдение на тази страница.