Metylenblått och sömn: vad prövningarna registrerade och vad ingen mätte

En enda rad i en tabell över oönskade händelser är det största sömnrelaterade evidensunderlag som finns för denna läkemedelsfamilj. I en 52 veckor lång randomiserad prövning vid beteendevarianten av frontotemporal demens rapporterades sömnlöshet av 3 av 110 patienter som tog 8 mg per dag och av 7 av 108 som tog 200 mg per dag. Författarna listar sömnlöshet bland de oönskade händelser som ökade med dosen, tillsammans med anemi, diarré, illamående, dysuri, pollakisuri och kräkningar.

Tjugofem gånger högre dos gav ungefär två och en halv gånger så mycket sömnlöshet. Det är en liten signal i en liten tabell, och den pekar i motsatt riktning mot anledningen till att de flesta söker efter detta ämne.

Ingen randomiserad prövning av metylenblått, eller av dess reducerade form hydrometyltioninmesylat, har mätt sömn som utfall. Sökningarna inför denna artikel hittade ingen studie som använde ett sömnformulär, aktigrafi eller en natt i ett sömnlaboratorium. Det som finns är vad en patient råkade rapportera och en kliniker råkade koda, vilket är ett svagare mätinstrument än det låter.

Vad de randomiserade studieprogrammen registrerade

Tre datamaterial innehåller samtliga sömnrelaterade uppgifter som hittades. Två är randomiserade prövningar av hydrometyltionin, den reducerade formen av samma fenotiazinkärna stabiliserad som ett salt. Det tredje är den amerikanska förskrivningsinformationen för den intravenösa produkten.

Två detaljer i den andra raden är viktigare än siffrorna. För det första fick kontrollarmen metyltioniniumklorid, samma förening som säljs som metylenblått, i dosen 4 mg två gånger i veckan. Det gavs som ett inaktivt urinfärgämne så att deltagarna inte kunde skilja de två armarna åt genom att titta i toalettstolen. För det andra bedömde prövaren att inget av de åtta fallen av sömnlöshet i de aktiva armarna hade samband med läkemedlet. Tre fall av somnolens av 332 bedömdes däremot ha det.

En oönskad händelse är inte en mätning. Det är något som någon nämnde, registrerat med en annan terminologi än den läsaren använder, i en grupp människor med en neurodegenerativ sjukdom där många också tog lugnande medel och antidepressiva läkemedel. Att läsa ”inte angivet” i den tredje raden som ”förekommer inte” vore ett misstag av motsatt anledning: 31 patienter är ett så litet urval att nästan vad som helst kan missas, och förskrivningsinformationen anger tydligt att sambanden mellan exponering och respons respektive exponering och säkerhet för läkemedlet är okända.

Varifrån sömnpåståendena kommer

Nästan varje artikel, video och produktsida som kopplar denna förening till sömn hänvisar till slut till ett enda resultat. År 2007 mätte Oxenkrug och kollegor monoaminoxidasaktivitet och indoler i råttors tallkottkörtel efter en enda subkutan dos.

Metylenblått var en reversibel kompetitiv hämmare av monoaminoxidas typ A med ett Ki på ungefär 180 nanomol, och av typ B vid ungefär 1,400 nanomol, vilket motsvarar ungefär åtta gånger större preferens för A-formen. Fem råttor per grupp, 10 mg/kg under huden, tallkottkörtlarna avlägsnade 90 minuter senare. Melatonin ökade från 0.17 till 0.71 nanogram per körtel. N-acetylserotonin, den omedelbara föregångaren till melatonin, gick från under detektionsgränsen till 0.86. Serotonin i tallkottkörteln ökade från 79 till 118, och 5-HIAA, nedbrytningsprodukten, minskade från 10.9 till 4.1.

Resonemanget som följer är kemiskt välgrundat. Serotonin är råmaterialet för melatonin, och noradrenalin driver acetyleringssteget som omvandlar serotonin till N-acetylserotonin. Om enzymet som bryter ned båda blockeras får tallkottkörteln mer råmaterial under ljusfasen och mer föregångarämne tillgängligt när mörkerfasen börjar.

Det är också långt ifrån att en människa sover bättre. Mätningen gäller innehållet i en körtel hos ett sövt djur vid ett enda tillfälle, och inget i den studiedesignen registrerar hur länge en råtta sov, hur snabbt den somnade eller hur den mådde nästa morgon. Artikeln handlade om antidepressiva mekanismer, och i diskussionen föreslås att höjda melatoninnivåer dagtid skulle kunna korrigera en förskjuten dygnsrytm hos patienter med depression. Det är en hypotes i ett diskussionsavsnitt, och det är källan till sömnpåståendet.

Påståendet om livliga drömmar saknar publicerad källa

Sökningarna inför denna artikel hittade ingen fallrapport, ingen fallserie, ingen registrerad uppgift i en prövning och ingen studie där metylenblått kopplades till livliga drömmar, mardrömmar eller förändrad förmåga att minnas drömmar. Påståendet finns i diskussionstrådar, inte i litteraturen.

Evidensen för läkemedelsklassen pekar åt andra hållet under behandling. När klorgylin och pargylin, selektiva hämmare av monoaminoxidas typ A och B, gavs i fyra veckor till patienter med affektiva störningar undertrycktes REM-sömnen nästan helt och den totala sömntiden minskade. En systematisk översikt om antidepressiva läkemedel och drömmar, som omfattade 21 kliniska studier och 25 fallrapporter, fann att frekvensen av ihågkomna drömmar minskar vid behandling med fenelzin, den klassiska monoaminoxidashämmaren. Mardrömmar i den litteraturen förekommer vid utsättning, när REM-sömnen återhämtar sig kraftigt, inte medan läkemedlet tas.

Mekanismen som vanligtvis anges som orsak till livliga drömmar förutsäger alltså i normalfallet mindre REM-sömn och färre ihågkomna drömmar, med en obehaglig rekyleffekt när behandlingen upphör. Om metylenblått gör något av detta hos en människa har inte testats. Dess hämning är reversibel, det är en betydligt svagare hämmare än fenelzin, och de studier på människor som skulle kunna besvara frågan har aldrig genomförts.

Påståendet om jetlag har faktiskt ett verkligt ursprung

En enda artikel ligger bakom det. Oxenkrug och Requintina skapade en råttmodell för jetlag genom att förskjuta ljuscykeln och mätte sedan serotonin, N-acetylserotonin och melatonin i tallkottkörteln med högpresterande vätskekromatografi med fluorescensdetektion.

Två fynd rapporterades. Melatonininjektioner i början av en ny mörkerperiod påskyndade återhämtningen av rytmerna för N-acetylserotonin och melatonin. Dessutom dämpade N-acetylserotonin och metylenblått, som i artikeln beskrevs som en hämmare av monoaminoxidas A, den ljusinducerade störningen av N-acetylserotonin, men inte av melatonin.

Läs det noga. I djurmodellen för exakt den situation som påståendet gäller förändrade metylenblått en markör för ett föregångarämne men inte melatoninrytmen. Artikelns egna slutsatser handlar om vilken ankomsttid som är att föredra vid en flygresa österut och om när melatonin bör tas. Den föreslår inte metylenblått som behandling för jetlag, och ingen studie på människor har testat det som sådan.

Sömnbrist hos möss är inte en sömnmätning

Det experiment som oftast citeras som belägg för att metylenblått hjälper vid sömnbrist mätte inte sömn. Marzabadi och kollegor placerade 60 BALB/c-hanmöss i en modifierad uppställning med flera plattformar, där ett djur på en smal plattform tvingas hålla sig vaket, och jämförde en kontrollgrupp på breda plattformar med sömnberövade djur, enbart metylenblått, enbart en pulsad laser på 810 nanometer och de två i kombination.

Metylenblått injicerades i dosen 0.5 mg/kg under tio dagar i följd innan sömnberövandet började, och lasern användes varannan dag. Inlärning och minne bedömdes med en T-labyrint, ett test av social interaktion och en shuttle-box, och nivåerna av PSD-95, GAP-43 och synaptofysin i hippocampus mättes efteråt.

Sömnberövandet minskade alterneringsfrekvens, socialitet, intresse för social nyhet och minnesindex. Ingen av de enskilda behandlingarna återställde de flesta av dessa mått. Kombinationen gjorde det och höjde alla tre synaptiska markörerna. Fyndet är att en kombination av förbehandlingar skyddade minnet hos djur vars sömn hade störts. Sömnberövandet är skadefaktorn i studiedesignen, inte utfallet. Varken insomningstid, sömnlängd eller sömnarkitektur registrerades, och att läsa artikeln som belägg för hur bra någon sover vänder på vad den faktiskt mätte.

Morgon eller kväll: siffrorna avgör inte frågan

Råd om tidpunkten upprepas med stor säkerhet men har aldrig testats. Ingen prövning har jämfört morgon- och kvällsdosering i någon population eller för något sömnutfall.

Det som har mätts är hur långsamt föreningen omsätts i kroppen. I en engångsdosstudie på friska frivilliga gav 200 mg via munnen efter tarmförberedelse blodkoncentrationer som steg under tolv timmar och nådde sin topp efter en mediantid på 16 timmar. Halveringstiden varierade mellan 14 och 27 timmar vid den dosen och mellan 6 och 26 timmar vid 400 mg. Den intravenösa produkten i förskrivningsinformationen har en halveringstid på ungefär 24 timmar, och ungefär 40% utsöndras oförändrat i urinen. Exponeringen ökar avsevärt vid nedsatt njurfunktion.

En oral dos som tas vid frukost når därför sin uppmätta topp omkring midnatt. Det är värt att stanna upp inför, eftersom två vanliga råd förutsätter att detta inte stämmer. ”Ta det på morgonen så att det inte stör sömnen” förutsätter en effekt som har gått över vid läggdags. ”Ta det på kvällen eftersom effekten snabbt avtar” förutsätter motsatsen. Den enda tillgängliga farmakokinetiska studien på människor stöder inte en kortvarig kvällseffekt, och råttförsöket bakom melatoninberättelsen talar för dosering i början av ljusperioden av en helt annan anledning: att höja nivån av melatoninets föregångarämne dagtid. Det finns en separat guide om hur länge föreningen stannar i kroppen om det var uppgifterna om elimination som du sökte.

Det ärliga svaret på frågan om tidpunkt är att ingen vet, och de uppmätta koncentrationerna talar emot att låtsas något annat.

Den enda rapporten om en förändrad sömnstörning hos en människa

Exakt en publikation om människor hittades där metylenblått gavs till någon med en sömnstörning, och den gäller ett enda fall.

En fallrapport från 2021 i Cureus beskriver en 15-årig pojke med Kleine-Levins syndrom, ett sällsynt tillstånd med återkommande episoder av hypersomni som varar från dagar till veckor och åtföljs av förvirring, derealisation och förändrat beteende. Han hade behandlats med litium i tre år, och modafinil, metylprednisolon, atypiska antipsykotika och amantadin hade inte gett någon förbättring. Vid 18 års ålder fick han en episod som varade nästan sex månader. Med föräldrarnas samtycke fick han 10 mg metylenblått via munnen en timme före 25 minuters nattlig intranasal behandling med rött ljus på 633 nanometer, 11.4 joule per kvadratcentimeter. Inom en vecka upphörde hypersomnin och beteendesymtomen. Två år senare hade han inte fått något återfall och tog inga andra läkemedel.

Författarna anger själva begränsningen: en enda person, ingen longitudinell studie, och episoder vid Kleine-Levins syndrom är kända för att bli mindre frekventa med åren, vilket gör det omöjligt att tillskriva behandlingen remissionen. Det finns en andra begränsning som de inte betonar. Exponeringen bestod av två insatser samtidigt, och en av dem var rött ljus som tillfördes näshålan tillsammans med en förening vars hela fotodynamiska användning bygger på att ljus aktiverar den. En läsare kan inte skilja färgämnets effekt från ljusets eller tidens gång, och rapporten är inte ett skäl att prova metylenblått för ett sömnproblem.

Den riktning som faktiskt har data från människor är sedering

Där mätningar av centrala nervsystemet hos människor finns pekar de främst mot sedering snarare än vakenhet.

En studie från 2008 i Anaesthesia jämförde 11 patienter som förbehandlats med metylenblått med 11 matchade kontroller under narkosinduktion och operation, med hjälp av bispektralt index och en målkoncentrationsstyrd propofolinfusion. Vid en beräknad propofolkoncentration på effektstället på 2 mikrogram per milliliter var sederingspoäng och indexvärden signifikant lägre i den behandlade gruppen. Under operationen behövde de förbehandlade patienterna i genomsnitt 50% mindre propofol för att nå samma narkosdjup. Artikeln inleds med att konstatera att fördröjt uppvaknande ur narkos och neurologiska störningar redan hade rapporterats hos patienter som genomgick bisköldkörtelkirurgi och hade fått metylenblått i förväg. Den avslutas med rådet att titrera noggrant när läkemedlet ges som infusion i samband med operation.

Förskrivningsinformationen säger samma sak med andra ord. Behandlingen kan orsaka förvirring, yrsel och synstörningar, och patienter rekommenderas att undvika bilkörning eller farliga maskiner tills dessa har gått över, en instruktion utan någon uppenbar koppling till en förening som säljs som sömnhjälpmedel.

Sedan finns användningen som faktiskt behandlar ett sömnliknande tillstånd. Ifosfamid, ett cytostatikum, kan orsaka en encefalopati vars utmärkande drag är svår somnolens, agitation och förvirring, med utveckling till koma. Metylenblått är en av de behandlingar som ges mot detta. I en genomgång av 24 fall vid MD Anderson Cancer Center fick 20 patienter metylenblått och symtomen upphörde hos 19. Återfall inträffade hos tre av fem som senare åter fick ifosfamid samtidigt som de fick metylenblått förebyggande.

Ett läkemedel som fördjupar narkos, orsakar yrsel och förvirring och används för att häva ett cytostatikainducerat tillstånd av överdriven sömnighet är inte något självklart sömnhjälpmedel. Det är ett läkemedel med verkliga effekter på centrala nervsystemet vars riktning beror på vad som annars finns i kroppen.

Läkemedel till natten och andning på natten

Två uppgifter i förskrivningsinformationen förtjänar uppmärksamhet från alla som tar metylenblått på kvällen tillsammans med något annat.

Den första är interaktionslistan. Produktinformationen nämner SSRI, SNRI, MAO-hämmare, bupropion, buspiron, klomipramin, mirtazapin, linezolid, opioider och dextrometorfan, och avråder från att ta något serotonergt läkemedel inom 72 timmar efter den sista dosen. Två av dessa finns på nattduksbord. Mirtazapin är ett sederande antidepressivt läkemedel som ofta tas på kvällen. Dextrometorfan är det hostdämpande ämnet i förkylningspreparat för nattbruk och säljs receptfritt. Ingen av kombinationerna är teoretisk: produktinformationen redovisar fall av serotonergt syndrom från produkter i metylenblåttklassen, och några av dem var dödliga. Ett publicerat perioperativt fall beskriver en 67-årig man vars agitation, klonus och hypertermi blev uppenbara först när han vaknade ur narkos, efter att metylenblått hade givits under operationen.

Melatonin, bensodiazepiner, Z-läkemedel som zopiklon och difenhydramin är inte serotonerga, så oron där gäller inte serotonergt syndrom. Den gäller det som narkosstudien mätte: additiv sedering vid en dos som ingen har karakteriserat.

Den andra uppgiften gäller luftvägarna. Bland rapporterade biverkningar för produkter i metylenblåttklassen listar förskrivningsinformationen nästäppa, orofaryngeal smärta, rinnsnuva och nysningar. Det är spontana rapporter utan uppgifter om förekomst eller angiven administreringsväg, och de beskriver den typ av förändring som skulle kunna märkas genom att man vaknar med torr mun och en känsla av att ha andats annorlunda genom näsan under natten. En läsares berättelse om en plötslig övergång till munandning under sömn finns i en forumtråd utan undersökning, läkemedelshistorik eller någon mätning. Det visar att en rapport lämnades, och inget mer.

Den vars sömnproblem är snarkning, bevittnade andningsuppehåll eller sömnighet dagtid som är så svår att personen somnar vid bilkörning bör titta på frågan om sömnapné snarare än på ett kosttillskott. Apné går att diagnostisera och behandla, och inget av evidensunderlaget ovan berör den.

Även materialet är en variabel här

Doserna i varje studie ovan var uppmätta mängder av en specificerad förening från en läkemedelstillverkare, med ett analyscertifikat som underlag. En flaska från en overifierad säljare är inte samma sak, och skillnaden är inte kosmetisk. USP-beteckningen är den standard som en köpare kan kontrollera, och material som inte uppfyller den är sannolikt av textilkvalitet. Det kan innehålla organiska föroreningar som Azure B, kvarvarande lösningsmedel och tungmetaller i halter som begränsas av en läkemedelsspecifikation.

De flesta säljare som beskriver en produkt som tredjepartstestad analyserar bara tungmetaller och presenterar den enda analyspanelen som fullständig överensstämmelse. Blupreme testar hela USP-specifikationen: identitet, renhet, organiska föroreningar, kvarvarande lösningsmedel, elementära föroreningar, glödgningsrest, mikrobiella gränsvärden och bakteriella endotoxiner. Varje parti levereras med ett analyscertifikat, och att läsa ett sådant korrekt innebär att matcha partinumret och laboratoriet mot flaskan du håller i handen.

Inget av detta skapar någon sömnfördel, och det är inte ett skäl att ta denna förening. Om du ändå tar den är det ett minimikrav att veta vad kapseln innehåller, och säkerhetsöversikten och interaktionsguiden behandlar de frågor som kommer före varje diskussion om tidpunkt.

Slutsats

Ingen randomiserad prövning har mätt sömn under behandling med metylenblått. De enda sömnrelaterade uppgifterna i det randomiserade underlaget är rader om oönskade händelser, och i den största tillgängliga dosjämförelsen var andelen med sömnlöshet 2.7% vid 8 mg per dag jämfört med 6.5% vid 200 mg per dag.

Påståendet om livliga drömmar saknar publicerad källa, och litteraturen om monoaminoxidas förutsäger motsatsen under behandling. Frågan om morgon jämfört med kväll har aldrig testats, och en oral dos når sin topp i blodet efter en mediantid på 16 timmar, vilket är närmare midnatt än lunch för den som tar dosen vid frukost. Sömnberövandeexperimentet som cirkulerar som belägg är en minnesstudie där ingen sömn registrerades, och den enda rapporten om en förbättrad sömnstörning hos en människa gäller en enda oblindad patient som fick två behandlingar samtidigt.

Översikten över evidens från människor samlar vad dessa prövningar faktiskt visar, genomgången av minne och fokus går igenom de kognitiva utfallsmått som ligger närmast sömn i samma studier, och forskningsbiblioteket förtecknar artiklarna bakom varje påstående på denna sida.