Metilensko modrilo in spanje: kaj so zabeležili v preskušanjih in česa ni izmeril nihče

Ena sama vrstica v tabeli neželenih dogodkov je najobsežnejši dokaz o spanju, ki obstaja za to skupino zdravil. V 52-tedenskem randomiziranem preskušanju pri vedenjski različici frontotemporalne demence so o nespečnosti poročali 3 od 110 bolnikov, ki so jemali 8 mg na dan, in 7 od 108 bolnikov, ki so jemali 200 mg na dan. Avtorji nespečnost uvrščajo med neželene dogodke, ki so naraščali z odmerkom, skupaj z anemijo, drisko, slabostjo, disurijo, polakisurijo in bruhanjem.

Petindvajsetkrat večji odmerek je povzročil približno dva in pol krat toliko nespečnosti. To je šibek signal v majhni tabeli, ki kaže v nasprotno smer od razloga, zaradi katerega večina ljudi išče informacije o tej temi.

Nobeno randomizirano preskušanje metilenskega modrila ali njegove reducirane oblike, hidrometiltioninijevega mesilata, ni merilo spanja kot izida. Pri iskanju za ta članek nismo našli nobene študije, ki bi uporabljala vprašalnik o spanju, aktigrafijo ali noč v laboratoriju za spanje. Obstaja le tisto, kar je bolnik slučajno omenil in kar je zdravnik slučajno kodiral, kar je šibkejši merilni pristop, kot se morda zdi.

Kaj so zabeležili randomizirani raziskovalni programi

Trije nabori podatkov vsebujejo vse najdene zapise, povezane s spanjem. Dva sta randomizirani preskušanji hidrometiltionina, reducirane oblike istega fenotiazinskega jedra, stabilizirane v obliki soli. Tretji so ameriške informacije za predpisovanje intravenskega izdelka.

Dve podrobnosti v drugi vrstici sta pomembnejši od številk. Prvič, kontrolna skupina je prejemala metiltioninijev klorid, isto spojino, ki se prodaja kot metilensko modrilo, v odmerku 4 mg dvakrat tedensko. Dajali so ga kot neaktivno barvilo za urin, da udeleženci z opazovanjem straniščne školjke ne bi mogli razlikovati med skupinama. Drugič, raziskovalec nobenega od osmih primerov nespečnosti v skupinah z aktivnim zdravilom ni ocenil kot povezanega z zdravilom. Pri treh primerih somnolence med 332 bolniki pa je povezavo ocenil kot prisotno.

Neželeni dogodek ni meritev. Je nekaj, kar je nekdo omenil in je bilo zabeleženo z drugačnim besediščem od tistega, ki ga uporablja bralec, v populaciji ljudi z nevrodegenerativno boleznijo, med katerimi številni jemljejo tudi pomirjevala in antidepresive. Če bi »ni navedeno« v tretji vrstici razumeli kot »se ne pojavlja«, bi bila to napaka iz nasprotnega razloga: 31 bolnikov je dovolj majhen vzorec, da lahko spregleda skoraj karkoli, informacije za predpisovanje pa jasno navajajo, da razmerji med izpostavljenostjo in odzivom ter med izpostavljenostjo in varnostjo zdravila nista znani.

Od kod izvirajo trditve o spanju

Skoraj vsak članek, videoposnetek in stran izdelka, ki to spojino povezuje s spanjem, na koncu napoti na en rezultat. Leta 2007 so Oxenkrug in sodelavci merili aktivnost monoaminooksidaze in indole v epifizi podgan po enkratnem podkožnem odmerku.

Metilensko modrilo je bilo reverzibilen kompetitivni zaviralec monoaminooksidaze tipa A pri Ki približno 180 nanomolov in tipa B pri približno 1,400 nanomolih, kar pomeni približno osemkrat večjo afiniteto do oblike A. Pet podgan na skupino, 10 mg/kg pod kožo, epifize odstranjene 90 minut pozneje. Melatonin je narasel z 0.17 na 0.71 nanograma na žlezo. N-acetilserotonin, neposredni predhodnik melatonina, je narasel z vrednosti pod mejo zaznavnosti na 0.86. Serotonin v epifizi je narasel z 79 na 118, 5-HIAA, razgradni produkt, pa je padel z 10.9 na 4.1.

Sklepanje, ki sledi, je kemijsko utemeljeno. Serotonin je izhodiščna snov za melatonin, noradrenalin pa spodbuja korak acetilacije, ki serotonin pretvori v N-acetilserotonin. Če zavremo encim, ki razgrajuje oba, ima epifiza med svetlo fazo več izhodiščne snovi in ob nastopu temne faze na voljo več predhodnika.

Vendar je to tudi zelo daleč od tega, da bi človek bolje spal. Meritev prikazuje vsebnost žleze pri anestezirani živali v enem samem trenutku, nič v tej zasnovi pa ne beleži, kako dolgo je podgana spala, kako hitro je zaspala ali kako se je počutila naslednje jutro. Članek je bil napisan o antidepresivnih mehanizmih, njegova razprava pa predlaga, da bi zvišanje dnevnega melatonina lahko popravilo zamaknjen cirkadiani ritem pri bolnikih z depresijo. To je hipoteza v razdelku z razpravo in prav od tod izvira trditev o spanju.

Trditev o živih sanjah nima objavljenega vira

Pri iskanju za ta članek nismo našli nobenega poročila o primeru, nobene serije primerov, nobenega zapisa v preskušanju in nobene študije, v kateri bi bilo metilensko modrilo povezano z živimi sanjami, nočnimi morami ali spremenjenim priklicem sanj. Trditev obstaja v razpravah na forumih, ne v strokovni literaturi.

Dokazi za to skupino zdravil med zdravljenjem kažejo v nasprotno smer. Ko so bolnikom z afektivnimi motnjami štiri tedne dajali klorgilin in pargilin, selektivna zaviralca monoaminooksidaze tipov A in B, je bilo spanje REM skoraj povsem zavrto, skupni čas spanja pa se je skrajšal. Sistematični pregled antidepresivov in sanjanja, ki je zajel 21 kliničnih študij in 25 poročil o primerih, je ugotovil, da se pogostost priklica sanj ob fenelzinu, klasičnem zaviralcu monoaminooksidaze, zmanjša. Nočne more se v tej literaturi pojavljajo ob ukinitvi zdravila, ko se spanje REM povratno poveča, ne med jemanjem zdravila.

Mehanizem, ki se običajno navaja kot razlog za žive sanje, torej v običajnem primeru napoveduje manj spanja REM in manj priklica sanj, ob prenehanju pa neprijeten povratni učinek. Ali metilensko modrilo pri človeku povzroči karkoli od tega, ni bilo preverjeno. Njegovo zaviranje je reverzibilno, je precej šibkejši zaviralec od fenelzina, študije pri ljudeh, ki bi odgovorile na to vprašanje, pa niso bile nikoli izvedene.

Trditev o motnjah zaradi časovne razlike ima dejanski izvor

Za njo stoji en članek. Oxenkrug in Requintina sta ustvarila podganji model motenj zaradi časovne razlike s premikom svetlobnega cikla, nato pa z visokoločljivostno tekočinsko kromatografijo s fluorescenčnim zaznavanjem izmerila serotonin, N-acetilserotonin in melatonin v epifizi.

Poročala sta o dveh ugotovitvah. Injekcije melatonina na začetku novega temnega obdobja so pospešile obnovo ritmov N-acetilserotonina in melatonina. N-acetilserotonin in metilensko modrilo, ki je v članku opisano kot zaviralec monoaminooksidaze A, pa sta ublažila motnjo N-acetilserotonina, povzročeno s svetlobo, ne pa motnje melatonina.

To preberite pozorno. V živalskem modelu prav tistega položaja, na katerega se trditev nanaša, je metilensko modrilo spremenilo en označevalec predhodnika, ni pa spremenilo ritma melatonina. Sklepi samega članka govorijo o tem, kateri čas prihoda je primernejši pri letu proti vzhodu in kako časovno razporediti melatonin. Metilenskega modrila ne predlaga kot zdravljenje motenj zaradi časovne razlike in nobena študija pri ljudeh ga ni preverila v tej vlogi.

Pomanjkanje spanja pri miših ni meritev spanja

Poskus, ki se najpogosteje navaja kot dokaz, da metilensko modrilo pomaga pri pomanjkanju spanja, spanja ni meril. Marzabadi in sodelavci so 60 samcev miši BALB/c namestili v prilagojen sistem z več ploščadmi, v katerem mora žival na ozki ploščadi ostati budna. Kontrolno skupino na široki ploščadi so primerjali z živalmi, prikrajšanimi za spanje, s samim metilenskim modrilom, s samim 810-nanometrskim pulznim laserjem in s kombinacijo obeh.

Metilensko modrilo so injicirali v odmerku 0.5 mg/kg deset zaporednih dni pred začetkom prikrajšanja za spanje, laser pa so uporabljali vsak drugi dan. Učenje in spomin so ocenjevali z labirintom v obliki črke T, testom socialne interakcije in komoro za prehajanje med predelkoma, nato pa izmerili ravni PSD-95, GAP-43 in sinaptofizina v hipokampusu.

Prikrajšanje za spanje je zmanjšalo delež izmeničnih izbir, družabnost, odziv na socialno novost in spominski indeks. Nobena od posameznih obravnav ni odpravila večine teh sprememb. Kombinacija jih je in zvišala vse tri sinaptične označevalce. Ugotovitev je, da je kombinacija predhodnih obravnav zaščitila spomin pri živalih, katerih spanje je bilo moteno. V zasnovi poskusa je prikrajšanje za spanje škodljivi poseg, ne izid. Niso beležili časa do uspavanja, trajanja spanja ali arhitekture spanja; če članek razumemo kot dokaz o tem, kako dobro kdo spi, obrnemo pomen tega, kar je meril.

Zjutraj ali zvečer: številke tega ne razrešijo

Nasveti o času jemanja se ponavljajo z gotovostjo, vendar niso bili nikoli preverjeni. Nobeno preskušanje ni primerjalo jutranjega in večernega odmerjanja v nobeni populaciji za noben izid, povezan s spanjem.

Izmerjeno pa je bilo, kako počasi se spojina giblje v telesu. V študiji enkratnega odmerka pri zdravih prostovoljcih je 200 mg, zaužitih po pripravi črevesja, povzročilo koncentracije v krvi, ki so naraščale dvanajst ur in dosegle vrh pri mediani 16 ur. Razpolovni čas je pri tem odmerku znašal od 14 do 27 ur, pri 400 mg pa od 6 do 26 ur. Intravenski izdelek v informacijah za predpisovanje ima razpolovni čas približno 24 ur, približno 40% pa se ga izloči nespremenjenega z urinom, pri čemer se izpostavljenost ob okvarjenem delovanju ledvic znatno poveča.

Peroralni odmerek, zaužit pri zajtrku, torej doseže izmerjeni vrh okoli polnoči. O tem velja razmisliti, saj dva pogosto ponavljana nasveta temeljita na predpostavki, da to ne drži. »Vzemite ga zjutraj, da ne moti spanja« predpostavlja učinek, ki je do časa za spanje že minil. »Vzemite ga zvečer, ker njegov učinek hitro izzveni« predpostavlja nasprotno. Edina razpoložljiva farmakokinetična študija pri ljudeh ne podpira kratkega večernega učinka, poskus na podganah, iz katerega izvira zgodba o melatoninu, pa govori v prid odmerjanju na začetku svetlega obdobja iz povsem drugega razloga: za zvišanje dnevne ravni predhodnika melatonina. Če vas zanimajo podatki o izločanju, je na voljo ločen vodnik o tem, kako dolgo spojina ostane v telesu.

Pošten odgovor na vprašanje o času jemanja je, da tega ne ve nihče, izmerjene koncentracije pa ne dopuščajo pretvarjanja, da je drugače.

Edino poročilo pri človeku o spremembi motnje spanja

Našli smo natanko eno objavo o človeku, ki je prejel metilensko modrilo in imel motnjo spanja, in gre za en sam primer.

Poročilo o primeru iz leta 2021 v reviji Cureus opisuje 15-letnega fanta s Kleine-Levinovim sindromom, redkim stanjem s ponavljajočimi se epizodami hipersomnije, ki trajajo od nekaj dni do nekaj tednov ter jih spremljajo zmedenost, derealizacija in spremenjeno vedenje. Tri leta so ga zdravili z litijem, modafinil, metilprednizolon, atipični antipsihotiki in amantadin pa niso prinesli izboljšanja. Pri 18 letih se je začela epizoda, ki je trajala skoraj šest mesecev. S soglasjem staršev je prejemal 10 mg metilenskega modrila peroralno eno uro pred 25 minutami vsakovečernega intranazalnega obsevanja z rdečo svetlobo pri 633 nanometrih, 11.4 džula na kvadratni centimeter. V enem tednu so hipersomnija in vedenjski simptomi izzveneli. Dve leti pozneje se stanje ni ponovilo in ni jemal nobenih drugih zdravil.

Avtorji omejitev navedejo sami: en preiskovanec, brez longitudinalne zasnove, epizode Kleine-Levinovega sindroma pa z leti dokazano postajajo redkejše, zato remisije ni mogoče pripisati zdravljenju. Obstaja še druga omejitev, ki je ne poudarijo. Hkrati je bil izpostavljen dvema posegoma, eden od njiju pa je bila rdeča svetloba, usmerjena v nosno votlino, ob spojini, katere celotna fotodinamična uporaba temelji na aktivaciji s svetlobo. Bralec ne more ločiti učinka barvila od učinka svetlobe in od poteka časa, poročilo pa ni razlog za preizkušanje metilenskega modrila pri težavah s spanjem.

Smer, za katero obstajajo podatki pri ljudeh, je sedacija

Kjer obstajajo meritve osrednjega živčevja pri ljudeh, večinoma kažejo na sedacijo, ne na budnost.

Študija iz leta 2008 v reviji Anaesthesia je med uvajanjem v anestezijo in operacijo primerjala 11 bolnikov, ki so predhodno prejeli metilensko modrilo, z 11 primerljivimi kontrolnimi bolniki, pri čemer je uporabila bispektralni indeks in ciljno nadzorovano infuzijo propofola. Pri napovedani koncentraciji propofola na mestu učinka 2 mikrograma na mililiter so bile ocene sedacije in vrednosti indeksa v obravnavani skupini značilno nižje. Med operacijo so bolniki, ki so predhodno prejeli metilensko modrilo, za enako globino anestezije potrebovali v povprečju 50% manj propofola. Članek se začne z navedbo, da so pri bolnikih med operacijo obščitničnih žlez, ki so predhodno prejeli metilensko modrilo, že poročali o zakasnelem prebujanju iz anestezije in nevroloških motnjah, konča pa se z nasvetom o previdnem titriranju vedno, kadar se zdravilo infundira v perioperativnem obdobju.

Informacije za predpisovanje z drugimi besedami povedo isto. Zdravljenje lahko povzroči zmedenost, omotico in motnje vida, bolnikom pa svetujejo, naj se do njihovega izzvenenja izogibajo vožnji ali delu z nevarnimi stroji. To navodilo nima očitne povezave s spojino, ki se prodaja kot pripomoček za spanje.

Potem je tu uporaba, pri kateri se dejansko zdravi spanju podobno stanje. Ifosfamid, kemoterapevtsko zdravilo, lahko povzroči encefalopatijo, katere značilnosti so huda somnolenca, vznemirjenost in zmedenost z napredovanjem do kome. Metilensko modrilo je eno od zdravil, ki se uporabljajo zanjo. V pregledu 24 primerov v centru MD Anderson Cancer Center je metilensko modrilo prejelo 20 bolnikov, simptomi pa so izzveneli pri 19. Pri treh od petih bolnikov, ki so bili pozneje ponovno izpostavljeni ifosfamidu ob preventivnem prejemanju metilenskega modrila, so se simptomi ponovili.

Zdravilo, ki poglablja anestezijo, povzroča omotico in zmedenost ter se uporablja za odpravljanje stanja prekomerne zaspanosti, povzročenega s kemoterapijo, ni očiten pripomoček za spanje. Je zdravilo z dejanskimi učinki na osrednje živčevje, katerih smer je odvisna od tega, kaj je še prisotno v telesu.

Večerna zdravila in dihanje ponoči

Dve navedbi v informacijah za predpisovanje si zaslužita pozornost vsakogar, ki metilensko modrilo jemlje zvečer skupaj s čim drugim.

Prva je seznam interakcij. Informacije navajajo SSRI, SNRI, MAOI, bupropion, buspiron, klomipramin, mirtazapin, linezolid, opioide in dekstrometorfan ter odsvetujejo jemanje katerega koli serotoninergičnega zdravila v 72 urah po zadnjem odmerku. Dve od teh zdravil pogosto najdemo na nočnih omaricah. Mirtazapin je sedativni antidepresiv, ki se običajno jemlje zvečer. Dekstrometorfan je zaviralec kašlja v nočnih pripravkih proti prehladu in se prodaja brez recepta. Nobena od teh kombinacij ni zgolj teoretična: informacije beležijo primere serotoninskega sindroma pri izdelkih iz skupine metilenskega modrila, nekateri pa so bili smrtni. Objavljen perioperativni primer opisuje 67-letnega moškega, pri katerem so vznemirjenost, klonus in hipertermija postali očitni šele med prebujanjem iz splošne anestezije, potem ko je med operacijo prejel metilensko modrilo.

Melatonin, benzodiazepini, zdravila skupine Z, kot je zopiklon, in difenhidramin niso serotoninergični, zato skrb pri njih ni serotoninski sindrom. Gre za tisto, kar je izmerila anesteziološka študija: seštevanje sedativnih učinkov pri odmerku, ki ga ni opredelil nihče.

Druga navedba zadeva dihala. Med neželenimi učinki, o katerih so poročali pri izdelkih iz skupine metilenskega modrila, informacije za predpisovanje navajajo zamašen nos, bolečino v ustnem delu žrela, izcedek iz nosu in kihanje. To so spontana poročila brez podatkov o pojavnosti in brez navedene poti uporabe. Gre za vrsto sprememb, ki bi se lahko pokazale kot prebujanje s suhimi usti in občutkom, da je bilo dihanje skozi nos ponoči drugačno. Eno poročilo bralca o nenadnem prehodu na dihanje skozi usta med spanjem obstaja v forumski razpravi brez pregleda, podatkov o jemanju zdravil ali kakršne koli meritve. To dokazuje le, da je nekdo podal poročilo, in nič več.

Vsakdo, čigar težava s spanjem so smrčanje, opaženi premori v dihanju ali dnevna zaspanost, ki je tako huda, da zaspi med vožnjo, bi se moral posvetiti vprašanju spalne apneje, ne pa prehranskemu dopolnilu. Apnejo je mogoče diagnosticirati in zdraviti, nobeden od zgornjih dokazov pa je ne obravnava.

Tudi material je tu spremenljivka

Odmerki v vseh zgornjih študijah so bili izmerjene količine določene spojine farmacevtskega proizvajalca, podprte s certifikatom analize. Steklenička nepreverjenega prodajalca ni enakovredna temu in razlika ni zgolj kozmetična. Oznaka USP je standard, ki ga kupec lahko preveri. Material, ki mu ne ustreza, je verjetno tekstilne kakovosti in lahko vsebuje organske nečistote, kot je Azure B, ostanke topil in težke kovine v količinah, ki jih farmacevtska specifikacija omejuje.

Večina prodajalcev, ki izdelek opisujejo kot testiran pri neodvisni tretji strani, preverja le težke kovine in ta posamezni sklop testov predstavlja kot popolno skladnost. Blupreme preverja celotno specifikacijo USP: identiteto, čistost, organske nečistote, ostanke topil, elementne nečistote, ostanek po žarenju, mikrobiološke mejne vrednosti in bakterijske endotoksine. Vsaka serija je dobavljena s certifikatom analize, pravilno branje certifikata pa pomeni preverjanje, ali se številka serije in laboratorij ujemata s stekleničko v vaši roki.

Nič od tega ne ustvarja koristi za spanje in ni razlog za jemanje te spojine. Če jo vseeno jemljete, je poznavanje vsebine kapsule minimum, pregled varnosti in vodnik po interakcijah pa obravnavata vprašanja, ki pridejo pred kakršno koli razpravo o času jemanja.

Sklep

Nobeno randomizirano preskušanje ni merilo spanja med zdravljenjem z metilenskim modrilom. Edini zapisi o spanju v randomiziranih podatkih so vrstice neželenih dogodkov, v največji razpoložljivi primerjavi odmerkov pa je bila pojavnost nespečnosti 2.7% pri 8 mg na dan v primerjavi s 6.5% pri 200 mg na dan.

Trditev o živih sanjah nima objavljenega vira, literatura o monoaminooksidazi pa med zdravljenjem napoveduje nasprotno. Vprašanje jutranjega ali večernega jemanja ni bilo nikoli preverjeno, peroralni odmerek pa doseže vrh v krvi pri mediani 16 ur, kar je za vsakogar, ki ga vzame pri zajtrku, bližje polnoči kot času kosila. Poskus s prikrajšanjem za spanje, ki kroži kot dokaz, je študija spomina, v kateri spanja niso beležili, edino poročilo pri človeku o izboljšanju motnje spanja pa opisuje enega bolnika brez zaslepitve, ki je hkrati prejemal dve obravnavi.

Pregled dokazov pri ljudeh združuje tisto, kar ta preskušanja dejansko potrjujejo, pregled spomina in zbranosti obravnava kognitivne izide, ki so v istih študijah najbližje spanju, raziskovalna knjižnica pa vsebuje kazalo člankov, na katerih temelji vsaka trditev na tej strani.