Metylenblått og søvn: hva studiene registrerte, og hva ingen målte

En enkelt linje i en tabell over uønskede hendelser er det mest omfattende søvnrelaterte datagrunnlaget som finnes for denne legemiddelfamilien. I en 52 uker lang randomisert studie av atferdsvarianten av frontotemporal demens ble søvnløshet rapportert av 3 av 110 pasienter som tok 8 mg per dag, og av 7 av 108 som tok 200 mg per dag. Forfatterne fører opp søvnløshet blant de uønskede hendelsene som økte med dosen, sammen med anemi, diaré, kvalme, dysuri, pollakisuri og oppkast.

En tjuefem ganger høyere dose ga omtrent to og en halv gang så mye søvnløshet. Det er et lite signal i en liten tabell, og det peker i motsatt retning av det de fleste som søker på dette temaet, er ute etter.

Ingen randomisert studie av metylenblått, eller av den reduserte formen hydrometyltioninmesylat, har målt søvn som utfall. Søkene til denne artikkelen fant ingen studie som brukte et søvnspørreskjema, aktigrafi eller en natt i et søvnlaboratorium. Det som finnes, er det en pasient tilfeldigvis rapporterte og en kliniker tilfeldigvis kodet, og det er et svakere måleverktøy enn det høres ut som.

Hva de randomiserte studieprogrammene registrerte

Tre datasett inneholder alle de søvnrelaterte registreringene som ble funnet. To er randomiserte studier av hydrometyltionin, den reduserte formen av den samme fenotiazinkjernen, stabilisert som et salt. Det tredje er den amerikanske preparatomtalen for det intravenøse produktet.

To detaljer i den andre raden er viktigere enn tallene. For det første fikk kontrollgruppen methyltioniniumklorid, det samme stoffet som selges som metylenblått, i en dose på 4 mg to ganger ukentlig. Det ble gitt som et inaktivt fargestoff for urinen, slik at deltakerne ikke skulle kunne skille de to gruppene fra hverandre ved å se i toalettskålen. For det andre vurderte utprøveren ingen av de åtte tilfellene av søvnløshet i de aktive gruppene som legemiddelrelaterte. Tre tilfeller av søvnighet blant 332 deltakere ble vurdert slik.

En uønsket hendelse er ikke en måling. Det er noe noen nevnte, registrert med et annet ordforråd enn leseren bruker, i en gruppe mennesker med en nevrodegenerativ sykdom, der mange også tok beroligende midler og antidepressiva. Å lese «ikke oppført» i den tredje raden som «forekommer ikke» ville være feil av motsatt grunn: 31 pasienter er et så lite utvalg at nesten hva som helst kan bli oversett, og preparatomtalen sier uttrykkelig at sammenhengen mellom eksponering og respons, og mellom eksponering og sikkerhet, er ukjent for legemidlet.

Hvor søvnpåstandene kommer fra

Nesten hver artikkel, video og produktside som knytter dette stoffet til søvn, viser til slutt til ett resultat. I 2007 målte Oxenkrug og kolleger monoaminoksidaseaktivitet og indoler i rotters epifyse etter en enkelt subkutan dose.

Metylenblått var en reversibel, kompetitiv hemmer av monoaminoksidase type A med en Ki på omtrent 180 nanomol, og av type B ved omtrent 1,400 nanomol, altså omtrent åtte ganger sterkere hemming av A-formen. Fem rotter per gruppe, 10 mg/kg under huden, epifysene fjernet 90 minutter senere. Melatonin økte fra 0.17 til 0.71 nanogram per kjertel. N-acetylserotonin, den umiddelbare forløperen til melatonin, gikk fra under deteksjonsgrensen til 0.86. Serotonin i epifysen økte fra 79 til 118, og 5-HIAA, nedbrytningsproduktet, falt fra 10.9 til 4.1.

Resonnementet som følger, er kjemisk velbegrunnet. Serotonin er råstoffet for melatonin, og noradrenalin driver acetyleringstrinnet som omdanner serotonin til N-acetylserotonin. Blokker enzymet som bryter ned begge, og epifysen får mer råstoff i lysfasen og mer tilgjengelig forløper når mørkefasen begynner.

Det er også langt derfra til at et menneske sover bedre. Målingen viser innholdet i en kjertel hos et bedøvet dyr på ett enkelt tidspunkt, og ingenting i forsøksoppsettet registrerer hvor lenge en rotte sov, hvor raskt den sovnet, eller hvordan den følte seg neste morgen. Artikkelen handlet om antidepressive mekanismer, og i diskusjonen foreslås det at økt melatonin på dagtid kan korrigere en forskjøvet døgnrytme hos pasienter med depresjon. Det er en hypotese i en diskusjonsdel, og det er kilden til søvnpåstanden.

Påstanden om livaktige drømmer har ingen publisert kilde

Søkene til denne artikkelen fant ingen kasuistikk, ingen kasusserie, ingen registrering i en studie og ingen undersøkelse der metylenblått var forbundet med livaktige drømmer, mareritt eller endret evne til å huske drømmer. Påstanden finnes i diskusjonstråder, ikke i faglitteraturen.

Dokumentasjonen for legemiddelklassen peker i motsatt retning under behandling. Da klorgylin og pargylin, selektive hemmere av monoaminoksidase type A og B, ble gitt i fire uker til pasienter med affektive lidelser, ble REM-søvn nesten fullstendig undertrykt, og den totale søvntiden gikk ned. En systematisk oversikt over antidepressiva og drømmer, som omfattet 21 kliniske studier og 25 kasuistikker, fant at man husker drømmer sjeldnere under behandling med fenelzin, den klassiske monoaminoksidasehemmeren. Mareritt i denne litteraturen opptrer ved seponering, når REM-søvnen øker igjen, ikke mens legemidlet tas.

Mekanismen som vanligvis trekkes frem som forklaring på livaktige drømmer, tilsier altså mindre REM-søvn og færre huskede drømmer i det vanlige tilfellet, med en ubehagelig rebound-effekt når behandlingen avsluttes. Om metylenblått gjør noe av dette hos mennesker, er ikke undersøkt. Hemmingen er reversibel, stoffet er en langt svakere hemmer enn fenelzin, og studiene på mennesker som kunne besvart spørsmålet, ble aldri gjennomført.

Påstanden om jetlag har et reelt opphav

Én artikkel ligger bak. Oxenkrug og Requintina laget en rottemodell for jetlag ved å forskyve lyssyklusen, og målte deretter serotonin, N-acetylserotonin og melatonin i epifysen med høyytelses væskekromatografi med fluorescensdeteksjon.

To funn ble rapportert. Melatonininjeksjoner ved starten av en ny mørkeperiode fremskyndet gjenopprettingen av rytmene for N-acetylserotonin og melatonin. Og N-acetylserotonin og metylenblått, beskrevet i artikkelen som en hemmer av monoaminoksidase A, dempet den lysutløste forstyrrelsen av N-acetylserotonin, men ikke av melatonin.

Les det nøye. I dyremodellen for akkurat den situasjonen påstanden gjelder, endret metylenblått én forløpermarkør, men ikke melatoninrytmen. Artikkelens egne konklusjoner handler om hvilket ankomsttidspunkt som er å foretrekke ved en flyreise østover, og om når melatonin bør tas. Den foreslår ikke metylenblått som behandling for jetlag, og ingen studie på mennesker har testet det som en slik behandling.

Søvnmangel hos mus er ikke en søvnmåling

Forsøket som oftest siteres som dokumentasjon på at metylenblått hjelper ved søvnmangel, målte ikke søvn. Marzabadi og kolleger plasserte 60 BALB/c-hannmus i et modifisert oppsett med flere plattformer, der et dyr på en smal plattform tvinges til å holde seg våkent. De sammenlignet en kontrollgruppe på brede plattformer med søvndepriverte dyr, metylenblått alene, en pulset laser på 810 nanometer alene og de to i kombinasjon.

Metylenblått ble injisert i en dose på 0.5 mg/kg på ti påfølgende dager før søvndeprivasjonen begynte, mens laseren ble brukt annenhver dag. Læring og hukommelse ble vurdert med en T-labyrint, en test av sosial samhandling og en skyttelboks, og nivåene av PSD-95, GAP-43 og synaptofysin i hippocampus ble målt etterpå.

Søvndeprivasjon reduserte vekslingsrater, sosialitet, interesse for nye sosiale kontakter og hukommelsesindeksen. Ingen av enkeltbehandlingene reverserte de fleste av disse endringene. Kombinasjonen gjorde det, og økte alle de tre synaptiske markørene. Funnet er at en kombinasjon gitt på forhånd beskyttet hukommelsen hos dyr som fikk søvnen forstyrret. Søvndeprivasjonen er belastningen i forsøksoppsettet, ikke utfallet. Verken innsovningstid, søvnvarighet eller søvnarkitektur ble registrert, og å lese artikkelen som dokumentasjon på hvor godt noen sover, snur opp ned på det den målte.

Morgen eller kveld: tallene avgjør det ikke

Råd om tidspunkt gjentas med stor sikkerhet, men har aldri blitt testet. Ingen studie har sammenlignet morgen- og kveldsdosering, i noen befolkningsgruppe, for noe søvnutfall.

Det som er målt, er hvor langsomt stoffet beveger seg gjennom kroppen. I en enkeltdosestudie hos friske frivillige ga 200 mg tatt oralt etter tarmtømming blodkonsentrasjoner som steg i tolv timer og nådde toppen ved en median på 16 timer. Halveringstiden varierte fra 14 til 27 timer ved denne dosen og fra 6 til 26 timer ved 400 mg. Det intravenøse produktet i preparatomtalen har en halveringstid på omtrent 24 timer, og omtrent 40% skilles ut uendret i urinen. Eksponeringen øker betydelig ved nedsatt nyrefunksjon.

En oral dose tatt til frokost når derfor sin målte topp rundt midnatt. Det er verdt å tenke over, fordi to vanlige råd forutsetter at dette ikke stemmer. «Ta det om morgenen så det ikke forstyrrer søvnen» forutsetter en virkning som har gått over ved leggetid. «Ta det om kvelden fordi virkningen går raskt over» forutsetter det motsatte. Den ene tilgjengelige farmakokinetiske studien på mennesker støtter ikke en kortvarig kveldsvirkning, og rotteforsøket bak melatoninfortellingen taler for dosering ved starten av lysperioden av en helt annen grunn: å øke melatoninforløperen på dagtid. Det finnes en egen guide til hvor lenge stoffet blir i kroppen hvis det er tallene for utskillelse du er ute etter.

Det ærlige svaret på spørsmålet om tidspunkt er at ingen vet, og de målte konsentrasjonene taler mot å late som noe annet.

Den ene rapporten om endring i en søvnforstyrrelse hos et menneske

Det ble funnet nøyaktig én publikasjon om mennesker der metylenblått ble gitt til noen med en søvnforstyrrelse, og det er ett enkelt tilfelle.

En kasuistikk fra 2021 i Cureus beskriver en 15 år gammel gutt med Kleine-Levin-syndrom, en sjelden tilstand med tilbakevendende episoder av hypersomni som varer fra dager til uker, ledsaget av forvirring, derealisasjon og endret atferd. Han hadde blitt behandlet med litium i tre år, og modafinil, metylprednisolon, atypiske antipsykotika og amantadin hadde ikke gitt noen bedring. Som 18-åring fikk han en episode som varte nesten seks måneder. Med foreldrenes samtykke fikk han 10 mg metylenblått oralt én time før 25 minutter med rødt lys inne i nesen hver kveld, ved 633 nanometer og 11.4 joule per kvadratcentimeter. I løpet av en uke opphørte hypersomnien og atferdssymptomene. To år senere hadde han ikke fått tilbakefall og tok ingen andre legemidler.

Forfatterne oppgir selv begrensningene: én forsøksperson, ikke en longitudinell studie, og det er kjent at Kleine-Levin-episoder blir sjeldnere over tid. Det gjør det umulig å tilskrive remisjonen behandlingen. Det finnes en annen begrensning de ikke fremhever. Eksponeringen besto av to tiltak samtidig, og ett av dem var rødt lys tilført nesehulen sammen med et stoff der all fotodynamisk bruk bygger på at lys aktiverer det. En leser kan ikke skille fargestoffet fra lyset eller fra tiden som gikk, og rapporten er ikke en grunn til å prøve metylenblått mot et søvnproblem.

Retningen det finnes data fra mennesker for, er sedasjon

Der det finnes målinger av sentralnervesystemet hos mennesker, peker de for det meste mot sedasjon snarere enn våkenhet.

En studie fra 2008 i Anaesthesia sammenlignet 11 pasienter som var forhåndsbehandlet med metylenblått, med 11 matchede kontrollpasienter under innledning av anestesi og operasjon. Forskerne brukte bispektral indeks og en målstyrt propofolinfusjon. Ved en beregnet propofolkonsentrasjon på virkningsstedet på 2 mikrogram per milliliter var sedasjonsskårer og indeksverdier signifikant lavere i den behandlede gruppen. Gjennom operasjonen trengte de forhåndsbehandlede pasientene i gjennomsnitt 50% mindre propofol for å oppnå samme anestesidybde. Artikkelen innleder med å påpeke at forsinket oppvåkning fra anestesi og nevrologiske forstyrrelser allerede var rapportert hos pasienter som hadde fått metylenblått før operasjon av biskjoldbruskkjertlene. Den avslutter med å anbefale forsiktig titrering når legemidlet infunderes perioperativt.

Preparatomtalen sier det samme med andre ord. Behandlingen kan gi forvirring, svimmelhet og synsforstyrrelser, og pasienter rådes til å unngå bilkjøring eller farlige maskiner til disse har gått over. Det er en instruksjon som ikke har noen åpenbar sammenheng med et stoff som selges som søvnmiddel.

Så finnes det en bruk som faktisk behandler en søvnlignende tilstand. Cellegiften ifosfamid kan gi en encefalopati kjennetegnet av alvorlig søvnighet, uro og forvirring, som kan utvikle seg til koma. Metylenblått er en av behandlingene som gis mot dette. I en gjennomgang av 24 tilfeller ved MD Anderson Cancer Center fikk 20 pasienter metylenblått, og symptomene opphørte hos 19. Tilstanden kom tilbake hos tre av fem som senere fikk ifosfamid på nytt mens de fikk metylenblått forebyggende.

Et legemiddel som gjør anestesi dypere, som gir svimmelhet og forvirring, og som brukes til å reversere en cellegiftutløst tilstand med overdreven søvnighet, er ikke åpenbart et søvnmiddel. Det er et legemiddel med reelle virkninger på sentralnervesystemet, der retningen avhenger av hva annet som er i kroppen.

Legemidler om kvelden, og pust om natten

To punkter i preparatomtalen fortjener oppmerksomhet fra alle som tar metylenblått om kvelden sammen med noe annet.

Det første er interaksjonslisten. Preparatomtalen nevner SSRI-er, SNRI-er, MAO-hemmere, bupropion, buspiron, klomipramin, mirtazapin, linezolid, opioider og dekstrometorfan, og fraråder bruk av serotonerge legemidler innen 72 timer etter siste dose. To av disse finnes på nattbord. Mirtazapin er et sederende antidepressivum som vanligvis tas om kvelden. Dekstrometorfan er det hostedempende stoffet i forkjølelsesmidler for nattbruk, og selges reseptfritt. Ingen av kombinasjonene er bare teoretiske: preparatomtalen omtaler tilfeller av serotonergt syndrom etter bruk av produkter i metylenblåttklassen, og noen av dem var dødelige. Et publisert perioperativt tilfelle beskriver en 67 år gammel mann der uro, klonus og hypertermi først ble tydelige da han våknet fra generell anestesi, etter at metylenblått var gitt under operasjonen.

Melatonin, benzodiazepiner, z-hypnotika som zopiklon og difenhydramin er ikke serotonerge, så bekymringen der gjelder ikke serotonergt syndrom. Den gjelder det anestesistudien målte: additiv sedasjon ved en dose ingen har karakterisert.

Det andre punktet gjelder luftveiene. Blant bivirkningene rapportert for produkter i metylenblåttklassen fører preparatomtalen opp nesetetthet, smerter i munn og svelg, rennende nese og nysing. Dette er spontane rapporter uten angitt forekomst eller administrasjonsvei, og slike endringer kan merkes som at man våkner med tørr munn og en følelse av å ha pustet annerledes gjennom nesen i løpet av natten. Én leserberetning om en brå overgang til munnpusting under søvn finnes i en forumtråd uten undersøkelse, legemiddelhistorikk eller noen måling. Det dokumenterer at en rapport ble lagt ut, og ingenting mer.

Alle som har søvnproblemer i form av snorking, pustepauser observert av andre eller søvnighet på dagtid som er så alvorlig at de sovner under bilkjøring, bør se på spørsmålet om søvnapné fremfor et kosttilskudd. Apné kan diagnostiseres og behandles, og ingen av funnene ovenfor sier noe om det.

Stoffkvaliteten er også en variabel her

Dosene i alle studiene ovenfor var målte mengder av et spesifisert stoff fra en legemiddelprodusent, med et analysesertifikat som dokumentasjon. En flaske fra en uverifisert selger er ikke det samme, og forskjellen er ikke kosmetisk. USP-betegnelsen viser til standarden en kjøper kan kontrollere, og materiale som ikke oppfyller den, er sannsynligvis av tekstilkvalitet. Det kan inneholde organiske urenheter som Azure B, restløsemidler og tungmetaller på nivåer som en farmasøytisk spesifikasjon setter grenser for.

De fleste selgere som beskriver et produkt som tredjepartstestet, undersøker bare tungmetaller og presenterer dette ene analysepanelet som fullstendig samsvar. Blupreme tester hele USP-spesifikasjonen: identitet, renhet, organiske urenheter, restløsemidler, elementære urenheter, gløderest, mikrobielle grenser og bakterielle endotoksiner. Hvert parti leveres med et analysesertifikat, og å lese det riktig innebærer å kontrollere partinummeret og laboratoriet opp mot flasken du holder i hånden.

Ingenting av dette skaper en søvnfordel, og det er ikke grunnen til å ta dette stoffet. Hvis du tar det likevel, er det å vite hva kapselen inneholder, et minimum. Sikkerhetsreferansen og interaksjonsguiden dekker spørsmålene som kommer før enhver diskusjon om tidspunkt.

Kort oppsummert

Ingen randomisert studie har målt søvn under behandling med metylenblått. De eneste søvnrelaterte registreringene i det randomiserte datagrunnlaget er linjer om uønskede hendelser, og i den største tilgjengelige dosesammenligningen var forekomsten av søvnløshet 2.7% ved 8 mg per dag mot 6.5% ved 200 mg per dag.

Påstanden om livaktige drømmer har ingen publisert kilde, og litteraturen om monoaminoksidase tilsier det motsatte under behandling. Spørsmålet om morgen kontra kveld har aldri blitt testet, og en oral dose når sin topp i blodet ved en median på 16 timer. Det er nærmere midnatt enn lunsjtid for alle som tar dosen til frokost. Søvndeprivasjonsforsøket som sirkulerer som dokumentasjon, er en hukommelsesstudie der ingen søvn ble registrert, og den ene rapporten om bedring av en søvnforstyrrelse hos et menneske gjelder én ublindet pasient som fikk to behandlinger samtidig.

Oversikten over dokumentasjon fra mennesker samler det disse studiene faktisk viser, gjennomgangen av hukommelse og konsentrasjon går gjennom de kognitive endepunktene som ligger nærmest søvn i de samme studiene, og forskningsbiblioteket gir en oversikt over artiklene bak hver påstand på denne siden.