Metýlenblátt og svefn: hvað rannsóknirnar skráðu og hvað enginn mældi

Ein lína í töflu yfir aukaverkanatilvik er umfangsmesta vísbendingin um svefn sem til er fyrir þennan lyfjaflokk. Í 52 vikna slembirannsókn á framheilabilun af hegðunargerð tilkynntu 3 af 110 sjúklingum sem tóku 8 mg á dag um svefnleysi, samanborið við 7 af 108 sem tóku 200 mg á dag. Höfundarnir telja svefnleysi meðal aukaverkanatilvika sem jukust með skammti, ásamt blóðleysi, niðurgangi, ógleði, þvagtregðu, tíðum þvaglátum og uppköstum.

Tuttugu og fimm sinnum stærri skammtur leiddi til um tveggja og hálfs sinnum fleiri tilvika svefnleysis. Þetta er veik vísbending í lítilli töflu og hún bendir í gagnstæða átt við það sem flestir eru að leita að þegar þeir kynna sér þetta efni.

Engin slembirannsókn á metýlenbláu eða afoxuðu formi þess, hýdrómetýlþíónínmesýlati, hefur mælt svefn sem útkomu. Við heimildaleit fyrir þessa grein fannst engin rannsókn sem notaði svefnspurningalista, hreyfimælingar eða nótt á svefnrannsóknarstofu. Það sem til er byggist á því sem sjúklingur nefndi fyrir tilviljun og heilbrigðisstarfsmaður skráði fyrir tilviljun, en slíkt er veikari mæliaðferð en það kann að hljóma.

Hvað slembirannsóknirnar skráðu

Þrjú gagnasöfn innihalda allar svefntengdar skráningar sem fundust. Tvö eru slembirannsóknir á hýdrómetýlþíóníni, afoxuðu formi sama fenóþíasínkjarna, sem er gert stöðugt sem salt. Það þriðja er bandarískar ávísunarupplýsingar fyrir lyfið sem gefið er í bláæð.

Tvö atriði í annarri röð skipta meira máli en tölurnar. Í fyrsta lagi fékk viðmiðunarhópurinn metýlþíóníníumklóríð, sama efni og er selt sem metýlenblátt, í skammtinum 4 mg tvisvar í viku. Það var gefið sem óvirkt litarefni fyrir þvag svo að þátttakendur gætu ekki greint hópana tvo að með því að líta í salernisskálina. Í öðru lagi taldi rannsakandinn ekkert af átta tilvikum svefnleysis í virku hópunum tengjast lyfinu. Þrjú tilvik syfju af 332 voru hins vegar talin tengjast því.

Aukaverkanatilvik er ekki mæling. Það er eitthvað sem einhver nefndi, skráð með öðrum orðaforða en lesandinn notar, hjá fólki með taugahrörnunarsjúkdóm, þar sem margir tóku einnig róandi lyf og þunglyndislyf. Að túlka „ekki tilgreint“ í þriðju röð sem „kemur ekki fyrir“ væri mistök af gagnstæðri ástæðu: 31 sjúklingur er svo lítið úrtak að nánast hvað sem er gæti farið fram hjá rannsókninni. Ávísunarupplýsingarnar segja jafnframt skýrt að samband útsetningar við svörun og öryggi lyfsins sé óþekkt.

Hvaðan fullyrðingarnar um svefn koma

Nánast hver grein, myndband og vörusíða sem tengir þetta efni við svefn vísar að lokum í eina niðurstöðu. Árið 2007 mældu Oxenkrug og samstarfsfólk virkni mónóamínoxídasa og indól í heilaköngli rotta eftir einn skammt undir húð.

Metýlenblátt var afturkræfur samkeppnishemill á mónóamínoxídasa af gerð A með Ki um 180 nanómól og af gerð B við um 1,400 nanómól, sem samsvarar um áttfalt meiri sækni í A-formið. Fimm rottur voru í hverjum hópi, 10 mg/kg voru gefin undir húð og heilakönglar fjarlægðir 90 mínútum síðar. Melatónín jókst úr 0.17 í 0.71 nanógrömm á kirtil. N-asetýlserótónín, næsti forveri melatóníns, fór úr því að vera undir greiningarmörkum í 0.86. Serótónín í heilaköngli jókst úr 79 í 118 og 5-HIAA, niðurbrotsefnið, lækkaði úr 10.9 í 4.1.

Röksemdafærslan sem fylgir byggist á traustri efnafræði. Serótónín er hráefnið fyrir melatónín og noradrenalín knýr asetýleringarskrefið sem umbreytir serótóníni í N-asetýlserótónín. Ef ensímið sem brýtur bæði efnin niður er hindrað hefur heilaköngullinn meira hráefni á ljósaskeiðinu og meira af forvera tiltækt þegar myrkraskeiðið hefst.

Þetta er þó langt frá því að sýna að manneskja sofi betur. Mælingin sýnir innihald kirtils í svæfðu dýri á einu augnabliki og ekkert í rannsóknarsniðinu skráir hversu lengi rotta svaf, hversu fljótt hún sofnaði eða hvernig henni leið næsta morgun. Greinin fjallaði um verkunarhætti gegn þunglyndi og í umræðukaflanum er lagt til að aukið melatónín að degi til gæti leiðrétt hliðraðan dægursveiflutakt hjá sjúklingum með þunglyndi. Það er tilgáta í umræðukafla og hún er uppruni fullyrðingarinnar um svefn.

Fullyrðingin um líflega drauma á sér enga birta heimild

Við heimildaleit fyrir þessa grein fannst engin tilfellalýsing, engin tilfellaröð, engin skráning úr klínískri rannsókn og engin rannsókn þar sem metýlenblátt var tengt líflegum draumum, martröðum eða breyttu draumaminni. Fullyrðingin er til á umræðuþráðum, ekki í fræðiritum.

Gögn um lyfjaflokkinn benda í hina áttina meðan á meðferð stendur. Þegar klórgýlín og pargýlín, sértækir hemlar á mónóamínoxídasa af gerðum A og B, voru gefin í fjórar vikur sjúklingum með geðhrifaraskanir bældist REM-svefn nánast alveg og heildarsvefntími minnkaði. Kerfisbundið yfirlit um þunglyndislyf og drauma, sem náði yfir 21 klíníska rannsókn og 25 tilfellalýsingar, sýndi að fólk man sjaldnar drauma meðan það tekur fenelsín, hinn hefðbundna mónóamínoxídasahemil. Martraðir í þessum heimildum koma fram við fráhvarf, þegar REM-svefn tekur við sér á ný, ekki meðan lyfið er tekið.

Verkunarhátturinn sem yfirleitt er nefndur sem ástæða líflegra drauma spáir því venjulega fyrir um minni REM-svefn og minna draumaminni, með óþægilegu bakslagi þegar meðferð er hætt. Hvort metýlenblátt hafi önnur hvor þessara áhrifa hjá fólki hefur ekki verið prófað. Hömlun þess er afturkræf, það er mun veikari hemill en fenelsín og rannsóknirnar á fólki sem gætu svarað spurningunni voru aldrei gerðar.

Fullyrðingin um flugþreytu á sér raunverulegan uppruna

Ein grein liggur að baki henni. Oxenkrug og Requintina bjuggu til líkan af flugþreytu í rottum með því að hliðra ljósahringnum og mældu síðan serótónín, N-asetýlserótónín og melatónín í heilaköngli með háþrýstivökvaskiljun og flúrljómunargreiningu.

Tvær niðurstöður voru birtar. Melatónínsprautur við upphaf nýs myrkraskeiðs flýttu fyrir því að taktur N-asetýlserótóníns og melatóníns náði sér aftur. Jafnframt drógu N-asetýlserótónín og metýlenblátt, sem í greininni er lýst sem hemli á mónóamínoxídasa A, úr ljósaframkallaðri röskun á N-asetýlserótóníni en ekki melatóníni.

Lestu þetta vandlega. Í dýralíkani af nákvæmlega þeim aðstæðum sem fullyrðingin fjallar um breytti metýlenblátt einum forveramælikvarða en breytti ekki takti melatóníns. Niðurstöður greinarinnar sjálfrar fjalla um hvaða komutími sé æskilegri þegar flogið er austur og hvernig tímasetja eigi melatónín. Hún leggur ekki til metýlenblátt sem meðferð við flugþreytu og engin rannsókn á fólki hefur prófað það sem slíka meðferð.

Svefnsvipting hjá músum er ekki svefnmæling

Tilraunin sem oftast er vitnað í sem sönnun fyrir því að metýlenblátt hjálpi við svefnsviptingu mældi ekki svefn. Marzabadi og samstarfsfólk settu 60 karlkyns BALB/c mýs í breytt kerfi með mörgum pöllum, þar sem dýr á mjóum palli er neytt til að halda sér vakandi. Þau báru saman viðmiðunarhóp á breiðum palli við svefnsvipt dýr, metýlenblátt eitt og sér, púlsaðan 810 nanómetra leysi einan og sér og hvort tveggja saman.

Metýlenbláu var sprautað í skammtinum 0.5 mg/kg tíu daga í röð áður en svefnsviptingin hófst og leysirinn var notaður annan hvern dag. Nám og minni voru metin með T-völundarhúsi, prófi á félagslegum samskiptum og skutluboxi, og magn PSD-95, GAP-43 og sýnaptófýsíns í dreka var mælt á eftir.

Svefnsvipting dró úr víxltíðni, félagslyndi, áhuga á nýjum félagslegum kynnum og minnisstuðli. Hvorug meðferðin ein og sér sneri við flestum þessara mælikvarða. Samsetningin gerði það og jók alla þrjá taugamótavísa. Niðurstaðan er að samsett formeðferð verndaði minni hjá dýrum sem höfðu orðið fyrir svefnröskun. Svefnsviptingin er skaðinn í rannsóknarsniðinu, ekki útkoman. Hvorki tími þar til sofnað var, svefnlengd né svefnbygging voru skráð og að lesa greinina sem vísbendingu um hversu vel einhver sefur snýr því sem hún mældi á hvolf.

Morgunn eða kvöld: tölurnar skera ekki úr um það

Ráðleggingar um tímasetningu eru endurteknar af mikilli vissu en hafa aldrei verið prófaðar. Engin rannsókn hefur borið saman morgun- og kvöldgjöf, í neinum hópi, með neina svefntengda útkomu að markmiði.

Það sem hefur verið mælt er hversu hægt efnið fer um líkamann. Í rannsókn á einum skammti hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum leiddu 200 mg tekin um munn eftir þarmahreinsun til styrks í blóði sem jókst í tólf klukkustundir og náði hámarki eftir 16 klukkustundir að miðgildi. Helmingunartíminn var á bilinu 14 til 27 klukkustundir við þann skammt og 6 til 26 klukkustundir við 400 mg. Lyfið til gjafar í bláæð sem lýst er í ávísunarupplýsingunum hefur um 24 klukkustunda helmingunartíma og um 40% skiljast út óbreytt með þvagi. Útsetning eykst verulega við skerta nýrnastarfsemi.

Skammtur tekinn um munn með morgunmat nær því mældu hámarki um miðnætti. Það er þess virði að staldra við þetta, því tvær algengar ráðleggingar byggja á því að þetta sé ekki rétt. „Taktu það á morgnana svo það trufli ekki svefn“ gerir ráð fyrir áhrifum sem eru liðin hjá þegar háttatími kemur. „Taktu það á kvöldin því áhrifin ganga fljótt yfir“ gerir ráð fyrir hinu gagnstæða. Eina tiltæka rannsóknin á lyfjahvörfum í fólki styður ekki skammvinn áhrif að kvöldi. Rottutilraunin á bak við frásögnina um melatónín rökstyður hins vegar gjöf við upphaf ljósaskeiðsins af allt annarri ástæðu: til að auka forvera melatóníns að degi til. Hér er sérstök leiðarvísir um hversu lengi efnið helst í líkamanum ef þú ert að leita að tölunum um brotthvarf.

Heiðarlega svarið við spurningunni um tímasetningu er að enginn veit það og mældur styrkur mælir gegn því að láta sem annað sé raunin.

Eina lýsingin á breytingu á svefnröskun hjá manneskju

Nákvæmlega ein birt heimild fannst þar sem metýlenblátt var gefið manneskju með svefnröskun og hún fjallar um eitt tilfelli.

Tilfellalýsing frá 2021 í Cureus lýsir 15 ára pilti með Kleine-Levin-heilkenni, sjaldgæft ástand með endurteknum lotum ofsvefns sem vara frá dögum upp í vikur, ásamt rugli, óraunveruleikakennd og breyttri hegðun. Hann hafði verið meðhöndlaður með litíum í þrjú ár og módafíníl, metýlprednisólón, óhefðbundin geðrofslyf og amantadín höfðu ekki skilað bata. Þegar hann var 18 ára hófst lota sem stóð í næstum sex mánuði. Með samþykki foreldra fékk hann 10 mg af metýlenbláu um munn einni klukkustund áður en hann fékk rautt ljós í nef í 25 mínútur á hverju kvöldi, við 633 nanómetra og 11.4 júl á fersentímetra. Innan viku hurfu ofsvefninn og hegðunareinkennin. Tveimur árum síðar hafði hann ekki fengið bakslag og tók engin önnur lyf.

Höfundarnir tilgreina sjálfir takmörkunina: einn einstaklingur, engin langtímarannsókn, og vitað er að lotur Kleine-Levin verða sjaldgæfari með árunum, sem gerir ómögulegt að rekja sjúkdómshléið til meðferðarinnar. Það er önnur takmörkun sem þeir leggja ekki áherslu á. Tvær íhlutanir voru notaðar í einu og önnur þeirra var rautt ljós í nefhol samhliða efni sem öll ljósvirk notkun byggist á því að ljós virkji það. Lesandi getur ekki aðgreint áhrif litarefnisins, ljóssins og tímans sem leið og lýsingin er ekki ástæða til að prófa metýlenblátt við svefnvanda.

Gögnin úr rannsóknum á fólki benda til slævingar

Þar sem mælingar á miðtaugakerfinu í fólki eru til benda þær að mestu til slævingar fremur en árvekni.

Rannsókn frá 2008 í Anaesthesia bar saman 11 sjúklinga sem fengu metýlenblátt sem formeðferð við 11 samsvarandi viðmiðunarsjúklinga við innleiðslu svæfingar og í aðgerð. Notaður var Bispectral-stuðull og própófólinni­rennsli með markstyrksstýringu. Við áætlaðan própófólstyrk á verkunarstað upp á 2 míkrógrömm á millilítra voru slævingarstig og gildi stuðulsins marktækt lægri í meðferðarhópnum. Meðan á aðgerðinni stóð þurftu formeðhöndluðu sjúklingarnir að meðaltali 50% minna própófól til að ná sömu svæfingardýpt. Greinin hefst á því að nefna að þegar hafi verið greint frá seinkaðri vöknun úr svæfingu og taugatruflunum hjá sjúklingum sem gengust undir aðgerð á kalkkirtlum og fengu metýlenblátt áður. Hún endar á ráðleggingu um vandlega skammtaaðlögun þegar lyfið er gefið með innrennsli í tengslum við aðgerð.

Ávísunarupplýsingarnar segja það sama með öðrum orðum. Meðferð getur valdið rugli, svima og sjóntruflunum og sjúklingum er ráðlagt að forðast akstur eða hættulegar vélar þar til þau einkenni hafa gengið yfir. Sú fyrirmæli hafa engin augljós tengsl við efni sem er selt sem svefnhjálp.

Síðan er notkunin sem meðhöndlar í raun svefnlíkt ástand. Ífosfamíð, krabbameinslyf, getur valdið heilakvilla sem einkennist af mikilli syfju, æsingi og rugli og getur þróast yfir í dá. Metýlenblátt er ein þeirra meðferða sem eru gefnar við honum. Í yfirliti yfir 24 tilfelli hjá MD Anderson Cancer Center fengu 20 sjúklingar metýlenblátt og einkenni gengu yfir hjá 19. Þau komu aftur hjá þremur af fimm sem síðar fengu ífosfamíð aftur á meðan þeir fengu metýlenblátt í forvarnarskyni.

Lyf sem dýpkar svæfingu, veldur svima og rugli og er notað til að snúa við ástandi mikillar syfju af völdum krabbameinslyfjameðferðar er ekki augljós svefnhjálp. Það er lyf með raunveruleg áhrif á miðtaugakerfið og stefna þeirra áhrifa fer eftir því hvað annað er til staðar í líkamanum.

Kvöldlyf og öndun á nóttunni

Tvö atriði í ávísunarupplýsingunum eiga skilið athygli allra sem taka metýlenblátt á kvöldin samhliða einhverju öðru.

Það fyrra er milliverkanalistinn. Þar eru nefnd SSRI-lyf, SNRI-lyf, MAOI-lyf, búprópíon, búspírón, klómípramín, mirtazapín, línezólíð, ópíóíðar og dextrómetorfan og ráðlagt að taka ekkert serótónínvirkt lyf innan 72 klukkustunda frá síðasta skammti. Tvö þessara lyfja má finna á náttborðum. Mirtazapín er slævandi þunglyndislyf sem er oft tekið á kvöldin. Dextrómetorfan er hóstastillandi efnið í kveflyfjum til kvöldnotkunar og er selt án lyfseðils. Hvorug samsetningin er eingöngu fræðileg: ávísunarupplýsingarnar skrá tilvik serótónínheilkennis af völdum lyfja í metýlenbláa flokknum og sum þeirra voru banvæn. Birt tilfellalýsing í tengslum við aðgerð lýsir 67 ára karlmanni sem sýndi ekki augljós merki um æsing, klónus og ofurhita fyrr en hann vaknaði úr svæfingu, eftir að hafa fengið metýlenblátt í aðgerðinni.

Melatónín, benzódíazepín, Z-lyf á borð við zópíklón og dífenhýdramín eru ekki serótónínvirk, svo áhyggjuefnið þar er ekki serótónínheilkenni. Það er það sem svæfingarrannsóknin mældi: samverkandi slæving við skammt sem enginn hefur rannsakað með tilliti til þessa.

Seinna atriðið snýr að öndunarfærum. Meðal aukaverkana sem greint hefur verið frá fyrir lyf í metýlenbláa flokknum telja ávísunarupplýsingarnar upp nefstíflu, verki í munnkoki, nefrennsli og hnerra. Þetta eru sjálfsprottnar tilkynningar án upplýsinga um tíðni eða íkomuleið. Slíkar breytingar gætu birst sem það að vakna með munnþurrk og tilfinningu um að öndun um nefið hafi verið öðruvísi um nóttina. Ein frásögn lesanda af skyndilegri breytingu yfir í munnöndun í svefni er til á umræðuþræði, án skoðunar, lyfjasögu eða nokkurrar mælingar. Það staðfestir aðeins að frásögn hafi verið birt, ekkert meira.

Þeir sem eiga við hrotur að stríða, öndunarhlé sem aðrir hafa séð eða svo mikla dagsyfju að þeir sofna við akstur ættu að skoða spurninguna um kæfisvefn fremur en bætiefni. Kæfisvefn er hægt að greina og meðhöndla og engin gagnanna hér að ofan fjallar um hann.

Efnið sjálft er líka breyta hér

Skammtarnir í öllum rannsóknunum hér að ofan voru mælt magn af skilgreindu efni frá lyfjaframleiðanda, með greiningarvottorð að baki. Flaska frá seljanda sem ekki hefur verið sannreyndur er ekki það sama og munurinn er ekki yfirborðslegur. USP-merkingin vísar til staðals sem kaupandi getur kannað. Efni sem uppfyllir hann ekki er líklega af gæðum ætluðum textíliðnaði og getur innihaldið lífræn óhreinindi á borð við Azure B, leifar leysiefna og þungmálma í magni sem lyfjastaðall setur mörk á.

Flestir seljendur sem lýsa vöru sem prófaðri af óháðum aðila skima aðeins fyrir þungmálmum og kynna það eina prófasafn sem fulla staðlafylgni. Blupreme prófar samkvæmt öllum USP-kröfunum: auðkenni, hreinleika, lífræn óhreinindi, leifar leysiefna, frumefnaóhreinindi, glæðileifar, örverumörk og bakteríuendótoxín. Hver lota er afhent með greiningarvottorði og að lesa það rétt felur í sér að bera lotunúmerið og rannsóknarstofuna saman við flöskuna sem þú heldur á.

Ekkert af þessu skapar ávinning fyrir svefn og það er ekki ástæða til að taka þetta efni. Ef þú tekur það samt er lágmarkið að vita hvað er í hylkinu. Öryggisyfirlitið og leiðarvísirinn um milliverkanir fjalla um spurningarnar sem koma á undan allri umræðu um tímasetningu.

Niðurstaðan

Engin slembirannsókn hefur mælt svefn meðan á meðferð með metýlenbláu stendur. Einu svefntengdu skráningarnar í slembirannsóknargögnunum eru línur um aukaverkanatilvik. Í stærsta tiltæka skammtasamanburðinum var tíðni svefnleysis 2.7% við 8 mg á dag samanborið við 6.5% við 200 mg á dag.

Fullyrðingin um líflega drauma á sér enga birta heimild og heimildir um mónóamínoxídasa spá fyrir um hið gagnstæða meðan á meðferð stendur. Spurningin um morgun á móti kvöldi hefur aldrei verið prófuð og skammtur tekinn um munn nær hámarksstyrk í blóði eftir 16 klukkustundir að miðgildi. Það er nær miðnætti en hádegismat hjá þeim sem taka skammt með morgunmat. Svefnsviptingartilraunin sem er látin ganga sem sönnun er minnisrannsókn þar sem enginn svefn var skráður. Eina lýsingin á bata svefnröskunar hjá manneskju fjallar um einn sjúkling í óblindaðri meðferð sem fékk tvær meðferðir í einu.

Yfirlitið yfir rannsóknargögn úr fólki tekur saman hvað þessar rannsóknir staðfesta í raun, yfirlitið um minni og einbeitingu fer yfir þær vitsmunatengdu útkomur í sömu rannsóknum sem standa svefni næst og rannsóknasafnið skráir greinarnar á bak við hverja fullyrðingu á þessari síðu.