Metilénkék és alvás: mit rögzítettek a vizsgálatok, és mit nem mért senki

Egy nemkívánatos eseményeket felsoroló táblázat egyetlen sora jelenti az alvással kapcsolatos legjelentősebb bizonyítékot ennél a gyógyszercsaládnál. Egy 52 hetes, a frontotemporális demencia viselkedési változatában végzett randomizált vizsgálatban a napi 8 mg-ot szedő 110 beteg közül 3, a napi 200 mg-ot szedő 108 beteg közül pedig 7 számolt be álmatlanságról. A szerzők az álmatlanságot az adaggal gyakoribbá váló nemkívánatos események közé sorolják, a vérszegénység, hasmenés, hányinger, fájdalmas vizelés, gyakori vizelés és hányás mellett.

A huszonötszörös adag mellett körülbelül két és félszer gyakoribb volt az álmatlanság. Ez egy kis táblázatban megjelenő gyenge jelzés, és éppen az ellenkező irányba mutat, mint amiért a legtöbben erre a témára keresnek.

A metilénkékkel vagy annak redukált formájával, a hidrometiltionin-meziláttal végzett egyetlen randomizált vizsgálat sem mérte az alvást kimenetelként. A cikkhez végzett keresések nem találtak olyan tanulmányt, amely alváskérdőívet, aktigráfiát vagy alváslaboratóriumban töltött éjszakát alkalmazott volna. Csak az áll rendelkezésre, amit egy beteg történetesen elmondott, és amit egy klinikus történetesen kódolt. Ez gyengébb mérőeszköz, mint amilyennek hangzik.

Mit rögzítettek a randomizált vizsgálati programok?

Három adathalmaz tartalmazza az összes megtalált, alvással kapcsolatos bejegyzést. Kettő a hidrometiltionin randomizált vizsgálata: ez ugyanannak a fenotiazinváznak a redukált, sóként stabilizált formája. A harmadik az intravénás készítmény amerikai alkalmazási előírása.

A második sor két részlete fontosabb a számoknál. Először is, a kontrollkar metiltioninium-kloridot kapott, vagyis ugyanazt a vegyületet, amelyet metilénkékként árulnak, hetente kétszer 4 mg adagban. Ezt inaktív vizeletszínezőként adták, hogy a résztvevők ne tudják a vécécsészébe nézve megkülönböztetni a két kart. Másodszor, az aktív karokban előforduló nyolc álmatlansági eset egyikét sem ítélte a vizsgáló a gyógyszerrel összefüggőnek. A 332 résztvevőnél előforduló aluszékonysági esetek közül hármat viszont igen.

A nemkívánatos esemény nem mérés. Olyasmi, amit valaki megemlített, és amit az olvasóétól eltérő szókészlettel rögzítettek egy neurodegeneratív betegségben szenvedő populációban, amelynek számos tagja nyugtatókat és antidepresszánsokat is szedett. A harmadik sorban a „nem szerepel” kifejezést úgy értelmezni, hogy „nem fordul elő”, az ellenkező okból lenne hiba: a 31 betegből álló minta elég kicsi ahhoz, hogy szinte bármi elkerülje a figyelmet, az alkalmazási előírás pedig egyértelműen kijelenti, hogy a gyógyszer expozíció–válasz és expozíció–biztonságosság összefüggése ismeretlen.

Honnan erednek az alvással kapcsolatos állítások?

Szinte minden cikk, videó és termékoldal, amely ezt a vegyületet az alvással kapcsolja össze, végül egyetlen eredményre hivatkozik. 2007-ben Oxenkrug és munkatársai megmérték a monoamin-oxidáz aktivitását és a patkányok tobozmirigyének indolvegyületeit egyetlen bőr alá adott adag után.

A metilénkék a monoamin-oxidáz A típusának reverzibilis kompetitív gátlója volt, körülbelül 180 nanomólos Ki-értékkel, a B típusnak pedig körülbelül 1,400 nanomólos értékkel; ez nagyjából nyolcszoros preferenciát jelent az A forma iránt. Csoportonként öt patkány, 10 mg/kg bőr alá, a tobozmirigyek eltávolítása 90 perccel később. A melatonin mennyisége mirigyenként 0.17-ről 0.71 nanogrammra nőtt. Az N-acetilszerotonin, a melatonin közvetlen előanyaga a kimutatási határ alatti értékről 0.86-ra emelkedett. A tobozmirigy szerotonintartalma 79-ről 118-ra nőtt, a lebomlási termék, az 5-HIAA pedig 10.9-ről 4.1-re csökkent.

Az ebből következő érvelés kémiailag megalapozott. A szerotonin a melatonin alapanyaga, a noradrenalin pedig serkenti azt az acetilációs lépést, amely a szerotonint N-acetilszerotoninná alakítja. Ha gátolják a mindkettőt lebontó enzimet, a tobozmirigyben több alapanyag marad a világos szakaszban, és több előanyag áll rendelkezésre a sötét szakasz kezdetén.

Ez azonban még nagyon messze van attól, hogy egy ember jobban aludjon. A mérés egy altatott állat mirigyének tartalmát mutatja egyetlen időpontban, és a kísérleti elrendezésben semmi nem rögzíti, mennyi ideig aludt a patkány, milyen gyorsan aludt el, vagy hogyan érezte magát másnap reggel. A tanulmány az antidepresszáns mechanizmusokról szólt, és a megbeszélésében felveti, hogy a nappali melatoninszint emelése korrigálhatná a depressziós betegek eltolódott cirkadián ritmusát. Ez egy hipotézis a megbeszélés részben, és ebből ered az alvással kapcsolatos állítás.

Az élénk álmokra vonatkozó állításnak nincs publikált forrása

A cikkhez végzett keresések nem találtak olyan esetismertetést, esetsorozatot, vizsgálati bejegyzést vagy tanulmányt, amelyben a metilénkéket élénk álmokkal, rémálmokkal vagy az álmok felidézésének változásával hozták volna összefüggésbe. Az állítás fórumokon létezik, nem a szakirodalomban.

A gyógyszercsoporttal kapcsolatos bizonyítékok a kezelés alatt az ellenkező irányba mutatnak. Amikor klorgilint és pargilint, a monoamin-oxidáz A és B típusának szelektív gátlóit négy héten át adták affektív zavarokban szenvedő betegeknek, a REM-alvás szinte teljesen elnyomódott, és a teljes alvásidő csökkent. Egy antidepresszánsokról és álmodásról szóló szisztematikus áttekintés, amely 21 klinikai vizsgálatot és 25 esetismertetést foglalt össze, azt találta, hogy a klasszikus monoamin-oxidáz-gátló fenelzin mellett csökken az álmok felidézésének gyakorisága. Ebben a szakirodalomban a rémálmok a gyógyszer elhagyásakor, a REM-alvás visszacsapásszerű fokozódásakor jelennek meg, nem a gyógyszer szedése alatt.

Az élénk álmok magyarázataként rendszerint idézett mechanizmus tehát a szokásos esetben kevesebb REM-alvást és ritkább álomfelidézést jelez előre, a kezelés leállításakor pedig kellemetlen visszacsapást. Nem vizsgálták, hogy a metilénkék okozza-e ezek bármelyikét emberben. Gátló hatása reverzibilis, a fenelzinnél jóval gyengébb gátló, és a kérdést megválaszoló humán vizsgálatokat soha nem végezték el.

Az időzóna-átlépéssel kapcsolatos állításnak valóban van forrása

Egyetlen tanulmány áll mögötte. Oxenkrug és Requintina patkánymodellt hozott létre az időzóna-átlépés okozta zavar vizsgálatára a fényciklus eltolásával, majd fluoreszcenciás detektálással végzett nagy teljesítményű folyadékkromatográfiával mérték a tobozmirigy szerotonin-, N-acetilszerotonin- és melatonintartalmát.

Két eredményt közöltek. Az új sötét szakasz kezdetén adott melatonininjekciók felgyorsították az N-acetilszerotonin és a melatonin ritmusának helyreállását. Az N-acetilszerotonin és a tanulmányban monoamin-oxidáz-A-gátlóként leírt metilénkék pedig mérsékelte az N-acetilszerotonin ritmusának fény által kiváltott zavarát, a melatoninét azonban nem.

Ezt érdemes figyelmesen elolvasni. Pontosan annak a helyzetnek az állatmodelljében, amelyre az állítás vonatkozik, a metilénkék egy előanyag markerét változtatta meg, a melatonin ritmusát viszont nem. A tanulmány saját következtetései arról szólnak, hogy kelet felé tartó repülőút esetén melyik érkezési idő előnyösebb, és hogyan érdemes időzíteni a melatonint. Nem javasolja a metilénkéket az időzóna-átlépés okozta zavar kezelésére, és egyetlen humán vizsgálat sem tesztelte ilyen célra.

Az egerek alvásmegvonása nem alvásmérés

A metilénkék alvásmegvonással szembeni kedvező hatásának bizonyítékaként leggyakrabban idézett kísérlet nem mért alvást. Marzabadi és munkatársai 60 hím BALB/c egeret helyeztek módosított, többplatformos kísérleti elrendezésbe, amelyben a keskeny platformra helyezett állat kénytelen ébren maradni. A széles platformon tartott kontrollcsoportot alvásmegvonásnak kitett állatokkal, önmagában metilénkéket, önmagában 810 nanométeres impulzuslézert, illetve a kettő kombinációját kapó állatokkal hasonlították össze.

A metilénkéket 0.5 mg/kg adagban injektálták az alvásmegvonás kezdete előtti tíz egymást követő napon, a lézert pedig minden második napon alkalmazták. A tanulást és a memóriát T-labirintussal, társas interakciós teszttel és ingadobozzal értékelték, majd megmérték a PSD-95, a GAP-43 és a szinaptofizin szintjét a hippokampuszban.

Az alvásmegvonás csökkentette a váltási arányt, a társas viselkedést, az új társas ingerek iránti érdeklődést és a memóriaindexet. Az önmagukban alkalmazott kezelések egyike sem fordította vissza e mutatók többségének változását. A kombináció viszont igen, és mindhárom szinaptikus marker szintjét megemelte. Az eredmény az, hogy a kombinált előkezelés védte a memóriát azoknál az állatoknál, amelyek alvását megzavarták. Ebben a kísérleti elrendezésben az alvásmegvonás a károsító tényező, nem a kimenetel. Sem az elalvási időt, sem az alvás időtartamát, sem az alvás szerkezetét nem rögzítették; ha a tanulmányt annak bizonyítékaként olvassuk, hogy valaki milyen jól alszik, éppen az ellenkezőjét tulajdonítjuk neki, mint amit mért.

Reggel vagy este: a számok nem döntik el

Az időzítésre vonatkozó tanácsokat magabiztosan ismétlik, pedig soha nem tesztelték őket. Egyetlen vizsgálat sem hasonlította össze a reggeli és az esti adagolást, egyetlen populációban, egyetlen alvási kimenetelre nézve sem.

Azt viszont megmérték, hogy milyen lassú a vegyület kinetikája. Egy egészséges önkénteseken végzett, egyszeri adagolásos vizsgálatban a bélelőkészítés után szájon át bevett 200 mg olyan vérkoncentrációt eredményezett, amely tizenkét órán át emelkedett, a csúcsot pedig medián 16 óra elteltével érte el. A felezési idő ennél az adagnál 14–27 óra, 400 mg esetén pedig 6–26 óra között volt. Az alkalmazási előírásban szereplő intravénás készítmény felezési ideje körülbelül 24 óra, és mintegy 40%-a változatlanul ürül a vizelettel; károsodott veseműködés esetén az expozíció jelentősen nő.

A reggelinél szájon át bevett adag tehát éjfél körül éri el a mért csúcskoncentrációját. Érdemes ezt átgondolni, mert két elterjedt tanács is arra épül, hogy ez nem igaz. A „vedd be reggel, hogy ne zavarja az alvást” tanács azt feltételezi, hogy a hatás lefekvésig elmúlik. A „vedd be este, mert gyorsan elmúlik a hatása” ennek az ellenkezőjét feltételezi. Az egyetlen rendelkezésre álló humán farmakokinetikai vizsgálat nem támasztja alá a rövid esti hatást, a melatoninról szóló állítás mögötti patkánykísérlet pedig egészen más okból szól a világos időszak kezdetén történő adagolás mellett: a nappali melatonin-előanyag szintjének emelése miatt. Ha az ürülési adatok érdeklik, külön útmutató foglalkozik azzal, meddig marad a vegyület a szervezetben.

Az időzítés kérdésére az őszinte válasz az, hogy senki sem tudja, és a mért koncentrációk alapján nem indokolt mást színlelni.

Az egyetlen humán beszámoló egy alvászavar változásáról

Pontosan egy olyan humán publikációt sikerült találni, amelyben alvászavarral élő személy kapott metilénkéket, és ez is egyetlen eset.

Egy 2021-es, a Cureus folyóiratban megjelent esetismertetés egy 15 éves, Kleine–Levin-szindrómában szenvedő fiút ír le. Ez egy ritka állapot, amelyben napokig vagy hetekig tartó, visszatérő hiperszomniás epizódok jelentkeznek, zavartsággal, derealizációval és megváltozott viselkedéssel. Három éven át lítiummal kezelték, a modafinil, a metilprednizolon, az atípusos antipszichotikumok és az amantadin pedig nem hoztak javulást. 18 évesen csaknem hat hónapig tartó epizódja kezdődött. Szülői beleegyezéssel szájon át 10 mg metilénkéket kapott, egy órával az éjszakánként alkalmazott, 25 perces, 633 nanométeres intranazális vörösfény-kezelés előtt, amelynek energiasűrűsége négyzetcentiméterenként 11.4 joule volt. Egy héten belül megszűnt a hiperszomnia és a viselkedési tünetek. Két évvel később nem volt visszaesése, és más gyógyszert nem szedett.

A szerzők maguk is megnevezik a korlátot: egyetlen vizsgálati személy, nem longitudinális vizsgálat, és a Kleine–Levin-epizódokról ismert, hogy az évek során ritkulnak, ezért lehetetlen a remissziót a kezelésnek tulajdonítani. Van egy második korlát is, amelyet nem hangsúlyoznak. Egyszerre két beavatkozást alkalmaztak, és az egyik az orrüregbe juttatott vörös fény volt, egy olyan vegyület mellett, amelynek teljes fotodinamikai alkalmazása a fény általi aktiváláson alapul. Az olvasó nem tudja elkülöníteni a festék, a fény és az idő múlásának hatását, és a beszámoló nem indok arra, hogy valaki alvásproblémára metilénkéket próbáljon ki.

A humán adatokkal alátámasztott irány a szedáció

Ahol rendelkezésre állnak a központi idegrendszerre vonatkozó humán mérések, azok többnyire inkább szedációra, mint éberségre utalnak.

Egy 2008-as, az Anaesthesia folyóiratban megjelent vizsgálat 11, metilénkékkel előkezelt beteget hasonlított össze 11 illesztett kontrollal az altatás bevezetése és a műtét alatt, bispektrális index és célvezérelt propofolinfúzió alkalmazásával. A propofol hatáshelyi koncentrációjának milliliterenként 2 mikrogrammos becsült értékénél a szedációs pontszámok és az indexértékek szignifikánsan alacsonyabbak voltak a kezelt csoportban. A műtét során az előkezelt betegeknek átlagosan 50%-kal kevesebb propofolra volt szükségük ugyanazon altatási mélység eléréséhez. A tanulmány azzal a megjegyzéssel kezdődik, hogy a műtét előtt metilénkéket kapó, mellékpajzsmirigy-műtéten áteső betegeknél korábban már beszámoltak az altatásból való késleltetett ébredésről és neurológiai zavarokról. Zárásként körültekintő dózistitrálást javasol minden olyan esetben, amikor a gyógyszert a műtét körüli időszakban infúzióban adják.

Az alkalmazási előírás más szavakkal ugyanezt mondja. A kezelés zavartságot, szédülést és látászavarokat okozhat, és a betegeknek azt tanácsolják, hogy ezek megszűnéséig kerüljék a vezetést és a veszélyes gépek használatát. Ennek az utasításnak nincs nyilvánvaló kapcsolata egy alvást segítőként árult vegyülettel.

Van aztán olyan alkalmazás is, amely valóban egy alvásszerű állapotot kezel. Az ifoszfamid nevű kemoterápiás gyógyszer encephalopathiát okozhat, amelynek meghatározó tünetei a súlyos aluszékonyság, agitáció és zavartság, és amely kómáig súlyosbodhat. A metilénkék az erre alkalmazott kezelések egyike. Az MD Anderson Cancer Center 24 esetét áttekintő tanulmányban 20 beteg kapott metilénkéket, és 19-nél megszűntek a tünetek. Az öt beteg közül, akik később ismét ifoszfamidot kaptak, miközben megelőzésként metilénkéket alkalmaztak náluk, háromnál kiújultak a tünetek.

Egy olyan gyógyszerről, amely mélyíti az altatást, szédülést és zavartságot okoz, ugyanakkor a kemoterápia által kiváltott kóros aluszékonyság visszafordítására használják, nem magától értetődő, hogy alvást segítő szer. Ez egy valódi központi idegrendszeri hatásokkal rendelkező gyógyszer, amelynek hatásiránya attól függ, milyen más szerek vannak jelen.

Éjszakai gyógyszerek és éjszakai légzés

Az alkalmazási előírás két bejegyzése figyelmet érdemel mindenkitől, aki este más szer mellett metilénkéket szed.

Az első a kölcsönhatások listája. Az előírás megnevezi az SSRI-ket, SNRI-ket, MAOI-ket, a bupropiont, buspiront, klomipramint, mirtazapint, linezolidot, opioidokat és dextrometorfánt, és azt tanácsolja, hogy az utolsó adag után 72 órán belül ne vegyenek be semmilyen szerotonerg gyógyszert. Ezek közül kettő gyakran az éjjeliszekrényen található. A mirtazapin szedatív hatású antidepresszáns, amelyet rendszerint este szednek. A dextrometorfán az éjszakai megfázás elleni készítmények köhögéscsillapító összetevője, és vény nélkül kapható. Egyik kombináció kockázata sem pusztán elméleti: az előírás metilénkék-típusú készítményekhez kapcsolódó szerotoninszindrómás eseteket rögzít, amelyek között halálos kimenetelűek is voltak. Egy publikált perioperatív eset egy 67 éves férfit ír le, akinél az agitáció, a klónus és a hipertermia csak az általános érzéstelenítésből való ébredéskor vált nyilvánvalóvá, miután a műtét alatt metilénkéket kapott.

A melatonin, a benzodiazepinek, a Z-szerek, például a zopiklon, valamint a difenhidramin nem szerotonerg szerek, ezért esetükben nem a szerotoninszindróma az aggály. Hanem az, amit az altatási vizsgálat mért: az összeadódó szedáció, olyan adagnál, amelyet senki sem jellemzett.

A második bejegyzés a légutakkal kapcsolatos. A metilénkék-típusú készítményeknél jelentett mellékhatások között az alkalmazási előírás orrdugulást, szájgarati fájdalmat, orrfolyást és tüsszögést sorol fel. Ezek spontán bejelentések, gyakorisági adatok és megadott alkalmazási út nélkül, és olyan változásokról szólnak, amelyek szájszárazsággal való ébredésként vagy az éjszakai orrlégzés megváltozásának érzeteként jelentkezhetnek. Egy olvasói beszámoló az alvás közbeni szájlégzésre való hirtelen áttérésről megtalálható egy fórumtémában, vizsgálat, gyógyszerszedési előzmények és bármiféle mérés nélkül. Ez csupán azt igazolja, hogy valaki beszámolt róla, semmi többet.

Akinek az alvásproblémája horkolás, mások által észlelt légzéskimaradás vagy olyan súlyos nappali álmosság, hogy vezetés közben elalszik, annak az alvási apnoé kérdésével kellene foglalkoznia, nem egy étrend-kiegészítővel. Az apnoé diagnosztizálható és kezelhető, a fenti bizonyítékok pedig egyáltalán nem vonatkoznak rá.

Az anyag minősége itt is változó

A fenti vizsgálatok mindegyikében gyógyszergyártótól származó, meghatározott vegyület kimért mennyiségét alkalmazták, analitikai bizonylattal alátámasztva. Egy nem ellenőrzött eladótól származó palack nem ilyen, és a különbség nem pusztán formai. Az USP minősítés olyan szabvány, amelyet a vásárló ellenőrizhet. Az ennek nem megfelelő anyag valószínűleg textilipari minőségű, és tartalmazhat szerves szennyezőket, például Azure B-t, maradék oldószereket és nehézfémeket olyan szinteken, amelyeket a gyógyszerészeti specifikáció korlátoz.

A terméküket független laboratóriumban bevizsgáltként leíró eladók többsége csak nehézfémekre vizsgál, és ezt az egyetlen vizsgálati panelt teljes megfelelőségként mutatja be. A Blupreme a teljes USP specifikációt ellenőrzi: azonosság, tisztaság, szerves szennyezők, maradék oldószerek, elemi szennyezők, izzítási maradék, mikrobiológiai határértékek és bakteriális endotoxinok. Minden tételhez analitikai bizonylat jár, és ennek helyes értelmezése azt jelenti, hogy a tételszámot és a laboratóriumot a kezében tartott palackkal egyezteti.

Mindez nem teremt alvással kapcsolatos előnyt, és nem indok a vegyület szedésére. Ha valaki mégis szedi, a minimum az, hogy tudja, mi van a kapszulában. A biztonságossági összefoglaló és a kölcsönhatásokról szóló útmutató azokat a kérdéseket tárgyalja, amelyeknek minden időzítésről szóló beszélgetést meg kell előzniük.

Összegzés

Egyetlen randomizált vizsgálat sem mérte az alvást metilénkék-kezelés alatt. A randomizált vizsgálatokban az alvásra vonatkozó egyetlen bejegyzések nemkívánatos eseményeket felsoroló sorok, és a rendelkezésre álló legnagyobb dózis-összehasonlításban az álmatlanság aránya napi 8 mg mellett 2.7%, napi 200 mg mellett pedig 6.5% volt.

Az élénk álmokra vonatkozó állításnak nincs publikált forrása, a monoamin-oxidázzal kapcsolatos szakirodalom pedig a kezelés alatt ennek az ellenkezőjét jelzi előre. A reggeli és esti alkalmazás kérdését soha nem vizsgálták, a szájon át bevett adag vérkoncentrációja pedig medián 16 óra elteltével éri el a csúcsát. Ez a reggelinél adagoló ember számára közelebb van az éjfélhez, mint az ebédidőhöz. A bizonyítékként terjedő alvásmegvonási kísérlet egy memóriavizsgálat, amelyben egyáltalán nem rögzítettek alvást, az alvászavar javulásáról szóló egyetlen humán beszámoló pedig egyetlen, nem vak elrendezésben kezelt betegről szól, aki egyszerre két kezelést kapott.

A humán bizonyítékok áttekintése összegyűjti, hogy mit állapítanak meg ténylegesen ezek a vizsgálatok, a memóriáról és a koncentrációról szóló áttekintés végigveszi azokat a kognitív végpontokat, amelyek ugyanezekben a vizsgálatokban a legközelebb állnak az alváshoz, a kutatási könyvtár pedig jegyzékbe rendezi az ezen az oldalon szereplő minden állítás mögötti tanulmányokat.