Metilensko modrilo i spavanje: što su ispitivanja zabilježila, a što nitko nije mjerio

Jedan redak u tablici štetnih događaja najveći je postojeći dokaz o spavanju za ovu skupinu lijekova. U randomiziranom ispitivanju bihevioralne varijante frontotemporalne demencije koje je trajalo 52 tjedna, nesanicu je prijavilo 3 od 110 bolesnika koji su uzimali 8 mg dnevno i 7 od 108 koji su uzimali 200 mg dnevno. Autori navode nesanicu među štetnim događajima čija se učestalost povećavala s dozom, uz anemiju, proljev, mučninu, dizuriju, polakiuriju i povraćanje.

Dvadeset i pet puta veća doza dovela je do otprilike dva i pol puta veće učestalosti nesanice. To je mali signal u maloj tablici, a upućuje u suprotnom smjeru od razloga zbog kojeg većina ljudi pretražuje ovu temu.

Nijedno randomizirano ispitivanje metilenskog modrila ili njegova reduciranog oblika, hidrometiltionin mesilata, nije mjerilo spavanje kao ishod. Pretragama za ovaj članak nije pronađeno nijedno istraživanje koje je koristilo upitnik o spavanju, aktigrafiju ili noć u laboratoriju za spavanje. Postoje samo podaci koje je bolesnik usput prijavio, a kliničar usput kodirao, što je slabiji mjerni instrument nego što zvuči.

Što su zabilježili randomizirani programi ispitivanja

Tri skupa podataka sadržavaju sve pronađene zapise povezane sa spavanjem. Dva su randomizirana ispitivanja hidrometiltionina, reduciranog oblika iste fenotiazinske jezgre stabiliziranog u obliku soli. Treći su američke informacije za propisivanje intravenskog pripravka.

Dvije pojedinosti u drugom retku važnije su od samih brojki. Prvo, kontrolna skupina primala je metiltioninijev klorid, isti spoj koji se prodaje kao metilensko modrilo, u dozi od 4 mg dvaput tjedno, kao neaktivno sredstvo za bojenje mokraće kako sudionici ne bi mogli razlikovati dvije skupine pogledom u zahodsku školjku. Drugo, istraživač nijedan od osam slučajeva nesanice u skupinama koje su primale aktivni lijek nije procijenio kao povezan s lijekom. Tri slučaja somnolencije među 332 sudionika jesu procijenjena kao povezana.

Štetni događaj nije mjerenje. To je nešto što je netko spomenuo, zabilježeno drukčijim rječnikom od onoga kojim se čitatelj služi, u populaciji osoba s neurodegenerativnom bolešću, od kojih mnoge uzimaju i sedative i antidepresive. Tumačiti „nije navedeno” u trećem retku kao „ne pojavljuje se” bila bi pogreška iz suprotnog razloga: 31 bolesnik dovoljno je malen uzorak da se gotovo bilo što može propustiti, a informacije za propisivanje jasno navode da odnos između izloženosti i odgovora, kao i između izloženosti i sigurnosti lijeka, nije poznat.

Odakle potječu tvrdnje o spavanju

Gotovo svaki članak, videozapis i stranica proizvoda koji povezuju ovaj spoj sa spavanjem na kraju upućuju na jedan rezultat. Godine 2007. Oxenkrug i suradnici mjerili su aktivnost monoaminooksidaze i indole u epifizi štakora nakon jedne supkutane doze.

Metilensko modrilo bilo je reverzibilni kompetitivni inhibitor monoaminooksidaze tipa A uz Ki od približno 180 nanomola, a tipa B uz približno 1,400 nanomola, što znači otprilike osmerostruku sklonost obliku A. Pet štakora po skupini, 10 mg/kg pod kožu, epifize uklonjene 90 minuta poslije. Melatonin je porastao s 0.17 na 0.71 nanograma po žlijezdi. N-acetilserotonin, neposredni prethodnik melatonina, porastao je s vrijednosti ispod granice detekcije na 0.86. Serotonin u epifizi porastao je sa 79 na 118, a 5-HIAA, produkt razgradnje, pao je s 10.9 na 4.1.

Obrazloženje koje slijedi kemijski je utemeljeno. Serotonin je sirovina za melatonin, a noradrenalin potiče korak acetilacije kojim se serotonin pretvara u N-acetilserotonin. Blokira li se enzim koji razgrađuje oba spoja, epifiza tijekom svjetlosne faze ima više sirovine, a dolaskom tamne faze više dostupnog prethodnika.

No to je još uvijek daleko od boljeg spavanja kod čovjeka. Mjeri se sadržaj žlijezde anestezirane životinje u jednom trenutku, a ništa u tom ustroju pokusa ne bilježi koliko je dugo štakor spavao, koliko je brzo zaspao ili kako se osjećao sljedećeg jutra. Rad je napisan o antidepresivnim mehanizmima, a u raspravi se predlaže da bi povećanje dnevne razine melatonina moglo ispraviti pomaknuti cirkadijani ritam u bolesnika s depresijom. To je hipoteza iz odjeljka rasprave i upravo je ona izvor tvrdnje o spavanju.

Tvrdnja o živopisnim snovima nema objavljen izvor

Pretragama za ovaj članak nije pronađen nijedan prikaz slučaja, serija slučajeva, zapis iz ispitivanja ni istraživanje u kojem je metilensko modrilo povezano sa živopisnim snovima, noćnim morama ili promijenjenim prisjećanjem snova. Tvrdnja postoji u raspravama na internetu, ne u literaturi.

Dokazi za ovu skupinu lijekova tijekom liječenja upućuju u suprotnom smjeru. Kada su klorgilin i pargilin, selektivni inhibitori monoaminooksidaze tipa A i B, davani tijekom četiri tjedna bolesnicima s afektivnim poremećajima, REM spavanje bilo je gotovo potpuno potisnuto, a ukupno vrijeme spavanja smanjilo se. Sustavni pregled antidepresiva i sanjanja, koji je obuhvatio 21 kliničko istraživanje i 25 prikaza slučajeva, utvrdio je da se učestalost prisjećanja snova smanjuje uz fenelzin, klasični inhibitor monoaminooksidaze. Noćne more u toj literaturi pojavljuju se pri prestanku uzimanja, kada dolazi do povratnog porasta REM spavanja, a ne tijekom uzimanja lijeka.

Dakle, mehanizam koji se obično navodi kao razlog za živopisne snove u uobičajenom slučaju predviđa manje REM spavanja i slabije prisjećanje snova, uz neugodan povratni učinak nakon prestanka. Nije ispitano uzrokuje li metilensko modrilo išta od toga kod čovjeka. Njegova je inhibicija reverzibilna, znatno je slabiji inhibitor od fenelzina, a istraživanja na ljudima koja bi odgovorila na to pitanje nikada nisu provedena.

Tvrdnja o jet lagu doista ima izvor

Iza nje stoji jedan rad. Oxenkrug i Requintina izradili su štakorski model jet laga pomicanjem svjetlosnog ciklusa, a zatim su mjerili serotonin, N-acetilserotonin i melatonin u epifizi tekućinskom kromatografijom visoke djelotvornosti s fluorescentnom detekcijom.

Prijavljena su dva nalaza. Injekcije melatonina na početku novog razdoblja tame ubrzale su oporavak ritmova N-acetilserotonina i melatonina. A N-acetilserotonin i metilensko modrilo, u radu opisano kao inhibitor monoaminooksidaze A, ublažili su svjetlošću izazvan poremećaj N-acetilserotonina, ali ne i melatonina.

Pročitajte to pažljivo. U životinjskom modelu upravo one situacije na koju se tvrdnja odnosi, metilensko modrilo promijenilo je jedan pokazatelj prethodnika, ali nije promijenilo ritam melatonina. Zaključci samog rada odnose se na poželjno vrijeme dolaska pri letu prema istoku i na vremensko usklađivanje primjene melatonina. Rad ne predlaže metilensko modrilo kao liječenje jet laga, a nijedno istraživanje na ljudima nije ga ispitalo u tu svrhu.

Uskraćivanje sna miševima nije mjerenje spavanja

Pokus koji se najčešće navodi kao dokaz da metilensko modrilo pomaže kod uskraćivanja sna nije mjerio spavanje. Marzabadi i suradnici smjestili su 60 mužjaka miševa BALB/c u modificirani sustav s više platformi, u kojem je životinja postavljena na usku platformu prisiljena ostati budna, te su usporedili kontrolnu skupinu na širokoj platformi sa životinjama kojima je uskraćen san, skupinom koja je primala samo metilensko modrilo, skupinom izloženom samo pulsirajućem laseru valne duljine 810 nanometara te skupinom s kombinacijom tih dvaju postupaka.

Metilensko modrilo ubrizgavano je u dozi od 0.5 mg/kg tijekom deset uzastopnih dana prije početka uskraćivanja sna, a laser je primjenjivan svaki drugi dan. Učenje i pamćenje ocjenjivani su T-labirintom, testom socijalne interakcije i kutijom za testiranje izbjegavanja, a nakon toga mjerene su hipokampalne razine PSD-95, GAP-43 i sinaptofizina.

Uskraćivanje sna smanjilo je stope alternacije, društvenost, sklonost socijalnoj novosti i indeks pamćenja. Nijedan pojedinačni postupak nije poništio većinu tih promjena. Kombinacija jest, a povećala je i sva tri sinaptička biljega. Nalaz pokazuje da je kombinacija primijenjena prije uskraćivanja sna zaštitila pamćenje životinja kojima je spavanje bilo poremećeno. Uskraćivanje sna u tom je ustroju štetni podražaj, a ne ishod. Nisu zabilježeni latencija uspavljivanja, trajanje spavanja ni arhitektura spavanja, pa tumačenje rada kao dokaza o tome koliko dobro netko spava izvrće ono što je u njemu mjereno.

Ujutro ili navečer: brojke ne daju odgovor

Savjeti o vremenu uzimanja samouvjereno se ponavljaju, a nikada nisu ispitani. Nijedno ispitivanje nije usporedilo jutarnje i večernje doziranje, ni u jednoj populaciji, ni za jedan ishod povezan sa spavanjem.

Izmjereno je koliko se sporo spoj kreće kroz organizam. U istraživanju jednokratne doze na zdravim dobrovoljcima, 200 mg uzetih oralno nakon pripreme crijeva dovelo je do koncentracija u krvi koje su rasle tijekom dvanaest sati, a medijan vremena do vršne koncentracije bio je 16 sati. Poluvijek se pri toj dozi kretao od 14 do 27 sati, a pri 400 mg od 6 do 26 sati. Intravenski pripravak iz informacija za propisivanje ima poluvijek od približno 24 sata, a oko 40% izlučuje se nepromijenjeno mokraćom, uz znatno povećanje izloženosti pri oštećenoj bubrežnoj funkciji.

Oralna doza uzeta uz doručak stoga doseže izmjereni vrhunac oko ponoći. O tome vrijedi zastati i razmisliti jer dva uobičajena savjeta ovise o pretpostavci da to nije točno. „Uzmite ga ujutro kako ne bi ometao spavanje” pretpostavlja učinak koji je do odlaska na spavanje već prošao. „Uzmite ga navečer jer brzo prestaje djelovati” pretpostavlja suprotno. Jedino dostupno farmakokinetičko istraživanje na ljudima ne podupire kratkotrajan večernji učinak, a pokus na štakorima iz kojeg potječe priča o melatoninu zagovara doziranje na početku svjetlosnog razdoblja iz posve drukčijeg razloga: radi povećanja dnevne razine prethodnika melatonina. Postoji zaseban vodič o tome koliko dugo spoj ostaje u tijelu ako su vas ovamo doveli podaci o eliminaciji.

Pošten odgovor na pitanje o vremenu uzimanja jest da nitko ne zna, a izmjerene koncentracije ne opravdavaju pretvaranje da je drukčije.

Jedini prikaz promjene poremećaja spavanja kod čovjeka

Pronađena je točno jedna publikacija o primjeni metilenskog modrila kod osobe s poremećajem spavanja, a riječ je o jednom slučaju.

Prikaz slučaja iz 2021. u časopisu Cureus opisuje 15-godišnjeg mladića s Kleine-Levinovim sindromom, rijetkim stanjem ponavljajućih epizoda hipersomnije koje traju od nekoliko dana do nekoliko tjedana, uz zbunjenost, derealizaciju i promijenjeno ponašanje. Tri godine liječen je litijem, a modafinil, metilprednizolon, atipični antipsihotici i amantadin nisu doveli do poboljšanja. U dobi od 18 godina započela je epizoda koja je trajala gotovo šest mjeseci. Uz pristanak roditelja, dobivao je 10 mg metilenskog modrila oralno jedan sat prije 25 minuta svake večeri primijenjenog intranazalnog crvenog svjetla valne duljine 633 nanometra, 11.4 džula po četvornom centimetru. Unutar tjedan dana hipersomnija i simptomi u ponašanju povukli su se. Dvije godine poslije nije imao recidiv i nije uzimao druge lijekove.

Autori sami navode ograničenje: jedan ispitanik, bez longitudinalnog praćenja, a poznato je da epizode Kleine-Levinova sindroma s godinama postaju rjeđe, zbog čega je remisiju nemoguće pripisati liječenju. Postoji i drugo ograničenje koje ne naglašavaju. Primijenjena su dva postupka istodobno, a jedan od njih bio je crveno svjetlo uvedeno u nosnu šupljinu uz spoj čija cjelokupna fotodinamička primjena ovisi o njegovoj aktivaciji svjetlom. Čitatelj ne može razdvojiti učinak bojila od učinka svjetla i protoka vremena, a taj prikaz nije razlog za isprobavanje metilenskog modrila zbog problema sa spavanjem.

Podaci na ljudima postoje za sedaciju

Ondje gdje postoje mjerenja učinaka na središnji živčani sustav kod ljudi, ona uglavnom upućuju na sedaciju, a ne na budnost.

Istraživanje iz 2008. u časopisu Anaesthesia usporedilo je 11 bolesnika koji su prethodno primili metilensko modrilo s 11 usporedivih kontrolnih bolesnika tijekom uvoda u anesteziju i operacije, koristeći bispektralni indeks i ciljno kontroliranu infuziju propofola. Pri predviđenoj koncentraciji propofola na mjestu djelovanja od 2 mikrograma po mililitru, rezultati procjene sedacije i vrijednosti indeksa bili su značajno niži u liječenoj skupini. Tijekom operacije bolesnicima koji su prethodno primili metilensko modrilo u prosjeku je trebalo 50% manje propofola za postizanje iste dubine anestezije. Rad započinje napomenom da su odgođeno buđenje iz anestezije i neurološke smetnje već bili prijavljeni u bolesnika podvrgnutih operaciji doštitnih žlijezda koji su prethodno primili metilensko modrilo, a završava savjetom o pažljivoj titraciji kad god se lijek daje infuzijom u perioperacijskom razdoblju.

Informacije za propisivanje govore isto drugim riječima. Liječenje može izazvati zbunjenost, omaglicu i smetnje vida, a bolesnicima se savjetuje izbjegavanje vožnje i rada s opasnim strojevima dok te smetnje ne prođu, što je uputa bez očite povezanosti sa spojem koji se prodaje kao pomoć za spavanje.

Zatim postoji primjena kojom se doista liječi stanje nalik spavanju. Ifosfamid, kemoterapijski lijek, može izazvati encefalopatiju čija su glavna obilježja jaka pospanost, agitacija i zbunjenost, uz napredovanje do kome. Metilensko modrilo jedan je od postupaka liječenja koji se pritom primjenjuju. U pregledu 24 slučaja u centru MD Anderson Cancer Center, 20 bolesnika primilo je metilensko modrilo, a simptomi su se povukli u njih 19, uz ponovnu pojavu u troje od petero koji su kasnije ponovno primili ifosfamid uz preventivnu primjenu metilenskog modrila.

Lijek koji produbljuje anesteziju, izaziva omaglicu i zbunjenost te se koristi za poništavanje stanja prekomjerne pospanosti izazvanog kemoterapijom nije očito sredstvo za spavanje. To je lijek sa stvarnim učincima na središnji živčani sustav čiji smjer ovisi o tome što je još prisutno u organizmu.

Lijekovi koji se uzimaju navečer i disanje tijekom noći

Dvije stavke u informacijama za propisivanje zaslužuju pozornost svakoga tko metilensko modrilo uzima navečer uz nešto drugo.

Prva je popis interakcija. U informacijama se navode SSRI, SNRI, MAOI, bupropion, buspiron, klomipramin, mirtazapin, linezolid, opioidi i dekstrometorfan te se savjetuje da se nijedan serotonergički lijek ne uzima unutar 72 sata nakon posljednje doze. Dva od njih nalaze se na noćnim ormarićima. Mirtazapin je sedirajući antidepresiv koji se često uzima navečer. Dekstrometorfan je sredstvo za suzbijanje kašlja u noćnim pripravcima protiv prehlade i prodaje se bez recepta. Nijedna kombinacija nije samo teorijska: informacije bilježe slučajeve serotoninskog sindroma povezane s pripravcima iz skupine metilenskog modrila, a neki su bili smrtonosni. Objavljen perioperacijski prikaz slučaja opisuje 67-godišnjeg muškarca kod kojeg su agitacija, klonus i hipertermija postali očiti tek tijekom buđenja iz opće anestezije, nakon što je metilensko modrilo primijenjeno tijekom operacije.

Melatonin, benzodiazepini, Z-lijekovi poput zopiklona i difenhidramin nisu serotonergički, pa zabrinutost u tom slučaju nije vezana uz serotoninski sindrom. Riječ je o onome što je mjerilo istraživanje anestezije: aditivnoj sedaciji pri dozi koju nitko nije okarakterizirao.

Druga stavka odnosi se na dišni sustav. Među nuspojavama prijavljenima za pripravke iz skupine metilenskog modrila, informacije za propisivanje navode začepljenost nosa, orofaringealnu bol, rinoreju i kihanje. To su spontane prijave bez podataka o učestalosti i bez navedenog puta primjene, a takve bi se promjene mogle očitovati buđenjem sa suhim ustima i dojmom da ste tijekom noći drukčije disali kroz nos. Jedan čitateljski opis naglog prelaska na disanje kroz usta tijekom spavanja postoji u forumskoj raspravi bez pregleda, povijesti uzimanja lijekova ili bilo kakvog mjerenja, što potvrđuje samo da je netko to prijavio, ništa više.

Svatko čiji su problemi sa spavanjem hrkanje, zamijećeni prekidi disanja ili dnevna pospanost dovoljno jaka da zaspi za upravljačem trebao bi razmotriti pitanje apneje u spavanju, a ne dodatak prehrani. Apneja se može dijagnosticirati i liječiti, a nijedan od navedenih dokaza ne odnosi se na nju.

I sam je materijal ovdje varijabla

Doze u svakom prethodno navedenom istraživanju bile su izmjerene količine točno određenog spoja farmaceutskog proizvođača, potkrijepljene certifikatom analize. Bočica neprovjerenog prodavača nije isto, a razlika nije površinska. Oznaka USP standard je koji kupac može provjeriti, a materijal koji mu ne odgovara vjerojatno je tekstilne kvalitete i može sadržavati organske nečistoće poput Azure B, ostatna otapala i teške metale u količinama koje farmaceutska specifikacija ograničava.

Većina prodavača koji proizvod opisuju kao ispitan u neovisnom laboratoriju provjerava samo teške metale i taj jedan panel prikazuje kao potpunu sukladnost. Blupreme ispituje cjelokupnu specifikaciju USP: identitet, čistoću, organske nečistoće, ostatna otapala, elementarne nečistoće, ostatak nakon žarenja, mikrobiološke granice i bakterijske endotoksine. Svaka serija isporučuje se s certifikatom analize, a njegovo pravilno čitanje znači povezivanje broja serije i laboratorija s bočicom koju držite u ruci.

Ništa od toga ne stvara korist za spavanje i nije razlog za uzimanje ovog spoja. Ako ga ipak uzimate, znati što je u kapsuli minimum je, a pregled sigurnosti i vodič za interakcije obrađuju pitanja koja dolaze prije bilo kakve rasprave o vremenu uzimanja.

Zaključak

Nijedno randomizirano ispitivanje nije mjerilo spavanje tijekom liječenja metilenskim modrilom. Jedini zapisi o spavanju u randomiziranim ispitivanjima retci su o štetnim događajima, a u najvećoj dostupnoj usporedbi doza učestalost nesanice bila je 2.7% pri 8 mg dnevno naspram 6.5% pri 200 mg dnevno.

Tvrdnja o živopisnim snovima nema objavljen izvor, a literatura o monoaminooksidazi predviđa suprotno tijekom liječenja. Pitanje jutarnjeg naspram večernjeg uzimanja nikada nije ispitano, a medijan vremena do vršne koncentracije oralne doze u krvi iznosi 16 sati, što je za svakoga tko dozu uzima uz doručak bliže ponoći nego ručku. Pokus s uskraćivanjem sna koji kruži kao dokaz istraživanje je pamćenja u kojem spavanje nije bilježeno, a jedini prikaz poboljšanja poremećaja spavanja kod čovjeka odnosi se na jednog bolesnika bez zasljepljivanja koji je istodobno primao dva postupka liječenja.

Pregled dokaza na ljudima objedinjuje ono što ta ispitivanja doista utvrđuju, pregled pamćenja i koncentracije razmatra kognitivne ishode koji su u istim istraživanjima najbliže povezani sa spavanjem, a biblioteka istraživanja popisuje radove na kojima se temelji svaka tvrdnja na ovoj stranici.