Methylenblåt til træning og restitution: hvad der faktisk er blevet målt

I marts 2022 offentliggjorde en elitemaratonløber en sponsoreret anbefaling af en sugetablet med methylenblåt. Hun sagde, at den "kan hjælpe med at forbedre fokus, udholdenhed og søvn", og at hun brugte den før hårde træningspas. Samme uge beskrev læger, der blev citeret i den landsdækkende presse, den bredere tendens som influencere, der indtog akvarierens. Ingen af de to synspunkter besvarer det spørgsmål, en løber faktisk har.

Har nogen givet methylenblåt til mennesker og målt, hvor langt eller hurtigt de præsterede, eller hvor godt de restituerede? Søgningerne til denne artikel fandt ikke en eneste kontrolleret undersøgelse på mennesker med et resultatmål for fysisk præstation eller restitution. Sporet af kildehenvisninger indeholder tre dyrearter, flere laboratoriepræparater og ét stof, som slet ikke er methylenblåt.

Udholdenhed, restitution og mekanisme er forskellige påstande

En markør kan ændre sig i modsat retning af præstationen eller ændre sig, uden at præstationen overhovedet ændrer sig. Det er ikke en teknikalitet: Det er netop mønstret i den mest citerede træningsundersøgelse af methylenblåt.

Hundeundersøgelsen brugte et andet farvestof

Den artikel, der oftest citeres om methylenblåt og træning, er Imai og kollegers løbebåndsundersøgelse fra 1986 med vågne hunde. Den undersøgte, om stigningen i hjertets minutvolumen under fysisk aktivitet afhænger af vævets redoxtilstand, ved hjælp af det, metodeafsnittet beskriver som "4 mg/kg nyt methylenblåt 3,7-bis(ethylamino)-2,8-dimethylphenazothoniumchlorid, Eastman Kodak Company". Nyt methylenblåt er et særskilt thiazinfarvestof med to ethylaminogrupper, hvor methylenblåt har to dimethylaminogrupper, og er bedst kendt som et farvestof til retikulocytter. Et resultat opnået med dette stof er ikke et resultat opnået med methylenblåt.

Undersøgelsen er stadig relevant, fordi den er den tydeligste demonstration af, at en markør og fysiologien kan ændre sig uafhængigt af hinanden. Hundene løb to etaper på 20 minutter ved først 2.5 og derefter 5.0 mph på en stigning på 6 procent. Aktiviteten fordoblede hjertets minutvolumen og øgede hele kroppens iltforbrug til det tre- til firedobbelte i begge grupper. I saltvandsgruppen steg det arterielle laktat-pyruvat-forhold fra 6.0 til 9.97. I den behandlede gruppe steg det ikke.

Alle funktionelle mål var uændrede. Puls, arterielt tryk, venstre ventrikels kontraktilitet og katekolaminer i plasma steg ens i begge grupper, og sammenhængen mellem hjertets minutvolumen og hele kroppens iltforbrug var statistisk set ikke til at skelne. Forfatterne konkluderer, at ændringerne i forholdet "ikke har en årsagssammenhæng med den kredsløbsstimulation, der forekommer under let til moderat fysisk aktivitet."

Forholdet er et svagere mål, end det ser ud til. Det faldt, fordi pyruvat steg fra 0.14 til 0.38 mmol pr. liter, mens laktat også steg fra 1.05 til 2.85 mmol pr. liter. Hos hunde, der fik farvestoffet i hvile, steg iltforbruget lidt, arterielt pH steg, og kuldioxid faldt. Forfatterne kalder disse ændringer "lignende" dem, der ses med 2,4-dinitrophenol, en mitokondriel afkobler. Hastigheden var fastlagt i protokollen, så ingen hund blev løbet til udmattelse.

Svømmeundersøgelsen med rotter og dens dosis

Det stærkeste resultat for fysisk præstation hos dyr kommer fra Peng og kollegers forsøg fra 2025 i Frontiers in Behavioral Neuroscience. Rotter svømmede ti nætter i træk med vægte svarende til 3 procent af kropsvægten bundet til halerne, mindst to timer pr. nat, indtil de nåede et endepunkt for udmattelse baseret på en vurderingsskala. Efter hver session fik én gruppe methylenblåt intranasalt, og en anden fik saltvand på samme måde. De behandlede rotter svømmede længere, før de opfyldte udmattelseskriterierne, bevægede sig mere i en åbenfelttest dagen efter, udviste mindre angstlignende adfærd og havde mindre tab af neuroner, beskadigelse af myelin og mitokondriel fragmentering i hippocampus og striatum.

Dosis udelades ofte, når undersøgelsen gengives. En opløsning på 1 procent er 10 mg/mL; ti mikroliter blev givet i hvert næsebor, så den samlede mængde var omkring 20 mikroliter eller 0.2 mg pr. rotte pr. session. Intranasal administration vælges for at nå hjernen via lugtenerve- og trigeminusbanerne, og forfatterne anfører, at deres undersøgelse "ikke målte oxidative reaktioner, inflammation eller hormonniveauer i hjernen og plasma." Deres anbefalede næste skridt er at undersøge "de samlede virkninger af tilskud med MB før fysisk aktivitet."

Det er det, en løber ville ønske undersøgt. Denne protokol gav stoffet efter arbejdet for at begrænse skader. Længere svømning dagen efter i en model med udmattede rotter er et fund om restitution, ikke et fund om et trænet menneske, der tager en dosis før et træningspas.

Hvor ordet "udholdenhed" kom fra

Museundersøgelsen, der normalt beskrives som dokumentation for forbedret udholdenhed, er Gureev og kollegers arbejde fra 2016 i Neuroscience Research. Mus drak vand med methylenblåt i en dosis på 15 mg/kg pr. dag i 60 dage. Den "fysiske udholdenhed" er en snortest eller test med vandrette stænger, som samlet vurderer gribestyrke, motorisk koordination og balance. Midaldrende, ubehandlede mus fik en score på 1.17; behandlede mus fik 2.23, tæt på niveauet hos voksne mus. Voksne mus viste ingen forbedringer.

Iltforbruget i hvile steg omkring 15 procent. Produktionen af hydrogenperoxid i hjernens mitokondrier steg fra 94.9 til 176.7 pmol pr. minut pr. milligram protein. Mængden af mitokondrielt DNA steg til det 2.3-dobbelte. Det viser øget mitokondriel omsætning hos aldrende dyr sammen med den oxidative signalering, der driver den. Det demonstrerer ikke, at en rask atlet ville præstere hurtigere.

Celleforsøg og deres begrænsninger

Louters og kolleger rapporterede i 2005, at methylenblåt aktiverer glukosetransport gennem GLUT1 i L929-fibroblastceller med op til 800 procent ved 50 mikromolar. En opfølgning fra 2008 viste, at methyl-beta-cyclodextrin binder methylenblåt direkte og blokerer virkningen. Det er et fund i en cellelinje, som aldrig er blevet påvist i skeletmuskulatur.

Selve mekanismen er omstridt

I Tretter og kollegers undersøgelse fra 2014 af isolerede mitokondrier fra marsvinehjerner øgede methylenblåt ved 100 nanomolar til 1 mikromolar iltforbruget i hvile, genoprettede membranpotentialet og ATP-produktionen, når kompleks I eller kompleks III var hæmmet, og øgede produktionen af hydrogenperoxid. Afgørende var, at "den ADP-stimulerede respiration ikke blev påvirket af MB med nogen af de" testede substrater. Den maksimale koblede respiration, som en påstand om fysisk præstation bygger på, steg ikke.

I Gureev og kollegers opfølgning fra 2019 fandt det samme laboratorium, som havde frembragt museresultatet, at methylenblåt "ikke genopretter membranpotentialet og respirationen, der er hæmmet af antimycin" i mitokondrier fra musehjerner. De konkluderede, at elektronacceptoren er Qo-stedet i kompleks III frem for noget længere fremme i kæden. Det enkle billede af farvestoffet, der transporterer elektroner forbi en blokeret respirationskæde, holder ikke i alle præparater.

Intet af dette udelukker en virkning hos mennesker. Det betyder dog, at argumentet, som alene bygger på mekanismen og behandler plausibel mitokondriel kemi som et resultat, har problemer inden for selve mekanismen.

To designproblemer, som et forsøg på mennesker skulle løse

Methylenblåt er svært at blinde. Det farver urinen blågrøn, og det bemærker folk. Overkrydsningsforsøget fra 2017 ved bipolar lidelse sagde det direkte: "Vi valgte dette design, fordi methylenblåt misfarver urinen, og derfor kunne vi ikke bruge et traditionelt placebo." Forsøget sammenlignede en lav dosis med en høj dosis frem for med en inaktiv tablet.

Problemet er større i træningsforskning end næsten noget andet sted, fordi oplevet anstrengelse og præstation i test på tid påvirkes stærkt af forventninger. Et forsøg, der ikke kan blinde deltagerne, har målt en overbevisning lige så meget som et lægemiddel.

Der findes en dokumenteret løsning. Det randomiserede billeddannelsesforsøg fra 2016 med 26 raske voksne gav 280 mg methylenblåt af USP-kvalitet, omkring 4 mg/kg, eller et placebo bestående af fødevarefarvestoffet FD&C blue no. 2 i identiske, uigennemsigtige kapsler. Deltagerne blev bedt om at lade vandet før dosering, men ikke igen, "for at undgå at kompromittere blindingen som følge af eventuel farvning af urinen."

Det andet problem er dosis og administrationsvej. Oralt indtaget methylenblåt udskilles delvist i urinen, og hjernens eksponering efter oral dosering er omtrent halvdelen af eksponeringen efter intravenøs dosering, som Gureevs gruppe bemærker, når de henviser til Peter og kollegers farmakokinetiske arbejde. Intranasal administration hos en rotte kan ikke direkte overføres til en kapsel, og dosisintervallet til mennesker i de publicerede arbejder er 0.5 til 4 mg/kg. Billeddannelsesforsøget fra 2016 bemærker, at virkningen er den modsatte over 10 mg/kg.

Undersøgelserne på mennesker måler noget andet

To kontrollerede forsøg på mennesker optræder i gengivelser af dette emne, og ingen af dem målte fysisk aktivitet. I billeddannelsesforsøget fra 2016 viste reaktionstiden i en test af vedvarende opmærksomhed ingen signifikant interaktion mellem lægemiddel og tid: Med placebo var den først 230 og derefter 220 millisekunder, og med methylenblåt først 230 og derefter 230 millisekunder, P = .43. I en intravenøs undersøgelse fra 2023 med otte raske kvinder faldt både hjernens blodgennemstrømning og dens iltomsætningshastighed frem for at stige. Evidensguiden om energi og træthed gennemgår begge undersøgelser.

Hvis du alligevel beslutter dig for at prøve det

Et selvforsøg kan ikke dokumentere effekt, men det kan registreres godt nok til at undgå at narre dig selv. Notér produkt og batch, administrationsvej, tidspunktet før træning, det præcise træningspas med distance eller belastning, oplevet anstrengelse på en numerisk skala, søvn, koffein og eventuel medicin samt ømhed dagen efter og præstation efter 48 timer i samme type træningspas. Gentag derefter de samme træningspas uden stoffet.

Én person, der følger én variabel, kan ikke skelne en lægemiddelvirkning fra form, motivation, vejr og de almindelige udsving i træningen. Den subjektive del er den, der med størst sandsynlighed vildleder.

Methylenblåt indebærer også risici, som ikke har noget med præstation at gøre. Det hæmmer monoaminoxidase A, hvilket gør samtidig brug med ordinerede antidepressiva og andre serotonerge lægemidler relevant, og det er kontraindiceret ved G6PD-mangel på grund af risikoen for hæmolytisk anæmi. Sikkerhedsguiden gennemgår begge forhold, og guiden om lægemiddelinteraktioner organiserer spørgsmålene om medicin efter lægemiddelklasse. Hvis du konkurrerer under antidopingregler, så tjek reglerne frem for at stole på en forhandlers påstand.

Materialet er en variabel i alle undersøgelserne ovenfor

Hver dosis beskrevet her var en afmålt mængde af et specificeret stof. En flaske fra en ubekræftet sælger er ikke det samme. Overensstemmelse med USP-monografien er den standard, en køber kan kontrollere. Materiale, der ikke overholder den, er sandsynligvis af tekstilkvalitet og kan indeholde organiske urenheder som Azure B, restopløsningsmidler og tungmetaller i mængder, som en farmaceutisk specifikation sætter grænser for. Hvad USP-betegnelsen dokumenterer og ikke dokumenterer gennemgår kvaliteten, og testmetoderne for urenheder gennemgår, hvad et laboratorium leder efter.

De fleste sælgere, som beskriver et produkt som tredjepartstestet, undersøger kun for tungmetaller og præsenterer derefter dette ene analysepanel, som om det opfyldte hele specifikationen. Blupreme tester efter den komplette USP-specifikation: identitet, renhed, organiske urenheder, restopløsningsmidler, elementære urenheder, gløderest, mikrobiologiske grænseværdier og bakterielle endotoksiner. Hvert batch leveres med et analysecertifikat, og at læse det korrekt indebærer at kontrollere batchnummeret og laboratoriet i forhold til den flaske, du står med.

Konklusion

Ingen kontrolleret undersøgelse på mennesker har målt methylenblåts virkning på udholdenhed, hastighed, styrke eller restitution. Hundeundersøgelsen, der citeres for en laktatvirkning, brugte et andet farvestof og fandt ingen forskel i præstation. Svømmeundersøgelsen med rotter gav 0.2 mg intranasalt efter arbejdet. Museundersøgelsen bag ordet "udholdenhed" brugte en test af greb og koordination hos aldrende dyr, og mekanismen er omstridt i litteraturen om mitokondrier.

Tilbage står en plausibel mekanisme, en række mindre resultater fra dyreforsøg, ét problem med forsøgsdesign med en dokumenteret løsning og ingen præstationsdata fra mennesker. Gennemgangen af evidens for gavnlige virkninger hos mennesker sætter påstande om fysisk præstation i sammenhæng med resten af litteraturen om mennesker, og forskningsbiblioteket indekserer undersøgelserne bag hver påstand.

Hvis du træner hen imod noget, er variablen med den stærkeste evidens bag sig selve træningen.