Methylenblåt og søvn: hvad forsøgene registrerede, og hvad ingen målte

En enkelt linje i en tabel over uønskede hændelser er det største stykke søvnevidens, der findes for denne lægemiddelfamilie. I et 52-ugers randomiseret forsøg med den adfærdsprægede variant af frontotemporal demens blev søvnløshed rapporteret af 3 af 110 patienter, der tog 8 mg om dagen, og af 7 af 108, der tog 200 mg om dagen. Forfatterne nævner søvnløshed blandt de uønskede hændelser, der steg med dosis, sammen med anæmi, diarré, kvalme, dysuri, pollakisuri og opkastning.

En dosis, der var femogtyve gange større, gav omkring to og en halv gange så meget søvnløshed. Det er et lille signal i en lille tabel, og det peger i den modsatte retning af grunden til, at de fleste søger efter dette emne.

Intet randomiseret forsøg med methylenblåt eller dets reducerede form, hydromethylthioninmesylat, har målt søvn som udfaldsmål. Søgningerne til denne artikel fandt ingen undersøgelse, der brugte et søvnspørgeskema, aktigrafi eller en nat i et søvnlaboratorium. Det, der findes, er, hvad en patient tilfældigvis rapporterede, og en kliniker tilfældigvis kodede, hvilket er et svagere redskab, end det lyder som.

Hvad de randomiserede forsøgsprogrammer registrerede

Tre datasæt indeholder alle de søvnrelaterede oplysninger, der blev fundet. To er randomiserede forsøg med hydromethylthionin, den reducerede form af den samme phenothiazinkerne, stabiliseret som et salt. Det tredje er den amerikanske produktinformation for det intravenøse produkt.

To detaljer i den anden række betyder mere end tallene. For det første fik kontrolgruppen methylthioniniumchlorid, det samme stof, der sælges som methylenblåt, i en dosis på 4 mg to gange ugentligt. Det blev givet som et inaktivt farvestof til urinen, så deltagerne ikke kunne skelne mellem de to grupper ved at kigge i toiletkummen. For det andet blev ingen af de otte tilfælde af søvnløshed i de aktive grupper vurderet af investigator som relateret til lægemidlet. Det blev tre tilfælde af somnolens blandt 332 deltagere derimod.

En uønsket hændelse er ikke en måling. Det er noget, nogen nævnte, registreret med et andet ordforråd end det, læseren bruger, i en population af mennesker med en neurodegenerativ sygdom, hvoraf mange også tog beroligende midler og antidepressiva. At læse »ikke anført« i den tredje række som »forekommer ikke« ville være en fejl af den modsatte grund: 31 patienter er en stikprøve, der er lille nok til at overse næsten hvad som helst, og produktinformationen siger klart, at lægemidlets eksponerings-respons- og eksponerings-sikkerhedsforhold er ukendte.

Hvor påstandene om søvn kommer fra

Næsten alle artikler, videoer og produktsider, der forbinder dette stof med søvn, ender med at henvise til ét resultat. I 2007 målte Oxenkrug og kolleger monoaminoxidaseaktivitet og indoler i rotters koglekirtel efter en enkelt subkutan dosis.

Methylenblåt var en reversibel kompetitiv hæmmer af monoaminoxidase type A ved en Ki på omkring 180 nanomol og af type B ved omkring 1,400 nanomol, altså omtrent otte gange større præference for A-formen. Fem rotter pr. gruppe, 10 mg/kg under huden, koglekirtlerne fjernet 90 minutter senere. Melatonin steg fra 0.17 til 0.71 nanogram pr. kirtel. N-acetylserotonin, det umiddelbare forstadie til melatonin, gik fra under detektionsgrænsen til 0.86. Serotonin i koglekirtlen steg fra 79 til 118, og 5-HIAA, nedbrydningsproduktet, faldt fra 10.9 til 4.1.

Det efterfølgende ræsonnement bygger på solid kemi. Serotonin er råmaterialet til melatonin, og noradrenalin driver acetyleringstrinnet, der omdanner serotonin til N-acetylserotonin. Blokeres enzymet, der nedbryder begge, har koglekirtlen mere råmateriale i lysfasen og mere tilgængeligt forstadie, når mørkefasen begynder.

Der er også langt fra det til, at et menneske sover bedre. Målingen er indholdet i en kirtel hos et bedøvet dyr på ét bestemt tidspunkt, og intet i forsøgsdesignet registrerer, hvor længe en rotte sov, hvor hurtigt den faldt i søvn, eller hvordan den havde det næste morgen. Artiklen handlede om antidepressive mekanismer, og i diskussionen foreslås det, at øget melatonin om dagen kunne korrigere en forskudt døgnrytme hos patienter med depression. Det er en hypotese i et diskussionsafsnit, og den er kilden til påstanden om søvn.

Påstanden om livagtige drømme har ingen offentliggjort kilde

Søgningerne til denne artikel fandt ingen kasuistik, ingen serie af patienttilfælde, ingen registrering i et forsøg og ingen undersøgelse, hvor methylenblåt var forbundet med livagtige drømme, mareridt eller ændret evne til at huske drømme. Påstanden findes i diskussionstråde, ikke i litteraturen.

Evidensen for lægemiddelklassen peger i den anden retning under behandling. Da clorgylin og pargylin, selektive hæmmere af monoaminoxidase type A og B, blev givet i fire uger til patienter med affektive lidelser, blev REM-søvnen næsten fuldstændigt undertrykt, og den samlede søvntid faldt. En systematisk oversigt over antidepressiva og drømme, der omfattede 21 kliniske undersøgelser og 25 kasuistikker, fandt, at hyppigheden af erindrede drømme falder ved behandling med phenelzin, den klassiske monoaminoxidasehæmmer. Mareridt i den litteratur forekommer ved seponering, når REM-søvnen vender tilbage i øget omfang, ikke mens lægemidlet tages.

Den mekanisme, der normalt nævnes som årsag til livagtige drømme, forudsiger altså i det almindelige tilfælde mindre REM-søvn og færre erindrede drømme, med en ubehagelig reboundeffekt, når behandlingen ophører. Om methylenblåt gør noget af dette hos et menneske, er ikke blevet undersøgt. Hæmningen er reversibel, stoffet er en langt svagere hæmmer end phenelzin, og de undersøgelser på mennesker, der kunne besvare spørgsmålet, er aldrig blevet gennemført.

Påstanden om jetlag har faktisk en reel oprindelse

Én artikel ligger bag. Oxenkrug og Requintina udviklede en rottemodel for jetlag ved at forskyde lyscyklussen og målte derefter serotonin, N-acetylserotonin og melatonin i koglekirtlen ved højtryksvæskekromatografi med fluorescensdetektion.

Der blev rapporteret to fund. Injektioner med melatonin ved begyndelsen af en ny mørkeperiode fremskyndede genopretningen af rytmerne for N-acetylserotonin og melatonin. Og N-acetylserotonin og methylenblåt, der i artiklen beskrives som en hæmmer af monoaminoxidase A, dæmpede den lysudløste forstyrrelse af N-acetylserotonin, men ikke af melatonin.

Læs det grundigt. I dyremodellen for netop den situation, påstanden handler om, ændrede methylenblåt én forstadiemarkør, men ændrede ikke melatoninrytmen. Artiklens egne konklusioner handler om, hvilket ankomsttidspunkt der er at foretrække ved en flyrejse mod øst, og om, hvornår melatonin bør gives. Den foreslår ikke methylenblåt som behandling mod jetlag, og ingen undersøgelse på mennesker har afprøvet det som sådan.

Søvnmangel hos mus er ikke en søvnmåling

Det forsøg, der oftest nævnes som evidens for, at methylenblåt hjælper ved søvnmangel, målte ikke søvn. Marzabadi og kolleger placerede 60 BALB/c-hanmus i en modificeret forsøgsopstilling med flere platforme, hvor et dyr på en smal platform tvinges til at holde sig vågent. De sammenlignede en kontrolgruppe på brede platforme med søvndepriverede dyr, methylenblåt alene, en pulserende laser på 810 nanometer alene og de to i kombination.

Methylenblåt blev injiceret i en dosis på 0.5 mg/kg i ti på hinanden følgende dage, før søvndeprivationen begyndte, og laseren blev anvendt hver anden dag. Indlæring og hukommelse blev vurderet med en T-labyrint, en test af social interaktion og en shuttle box, og niveauerne af PSD-95, GAP-43 og synaptofysin i hippocampus blev målt bagefter.

Søvndeprivation reducerede alternationsraterne, socialiteten, præferencen for nye sociale kontakter og hukommelsesindekset. Ingen af de enkelte behandlinger ophævede de fleste af disse ændringer. Det gjorde kombinationen, og den øgede alle tre synaptiske markører. Fundet er, at en kombineret forbehandling beskyttede hukommelsen hos dyr, hvis søvn var blevet forstyrret. Søvndeprivationen er den skadelige påvirkning i forsøgsdesignet, ikke udfaldsmålet. Der blev ikke registreret indsovningstid, søvnvarighed eller søvnarkitektur, og at læse artiklen som evidens for, hvor godt nogen sover, vender op og ned på det, den målte.

Morgen eller aften: tallene afgør det ikke

Råd om tidspunkt gentages med sikkerhed og er aldrig blevet afprøvet. Intet forsøg har sammenlignet dosering om morgenen med dosering om aftenen i nogen population for noget søvnrelateret udfaldsmål.

Det, der er blevet målt, er, hvor langsomt stoffet bevæger sig gennem kroppen. I en undersøgelse med en enkelt dosis hos raske frivillige gav 200 mg indtaget oralt efter tarmudrensning blodkoncentrationer, der steg i tolv timer og toppede efter en median på 16 timer. Halveringstiden varierede fra 14 til 27 timer ved den dosis og fra 6 til 26 timer ved 400 mg. Det intravenøse produkt i produktinformationen har en halveringstid på omkring 24 timer, og omkring 40% udskilles uændret i urinen, mens eksponeringen stiger betydeligt ved nedsat nyrefunktion.

En oral dosis taget til morgenmaden når derfor sit målte toppunkt omkring midnat. Det er værd at dvæle ved, fordi to udbredte råd afhænger af, at det ikke er tilfældet. »Tag det om morgenen, så det ikke forstyrrer søvnen« forudsætter en effekt, der er overstået ved sengetid. »Tag det om aftenen, fordi virkningen hurtigt aftager« forudsætter det modsatte. Den ene tilgængelige farmakokinetiske undersøgelse på mennesker understøtter ikke en kortvarig effekt om aftenen, og rotteforsøget bag melatoninhistorien taler for dosering ved begyndelsen af lysperioden af en helt anden grund: at øge forstadiet til melatonin om dagen. Der findes en særskilt guide til, hvor længe stoffet bliver i kroppen, hvis det var tallene for udskillelse, du ledte efter.

Det ærlige svar på spørgsmålet om tidspunkt er, at ingen ved det, og de målte koncentrationer taler imod at foregive andet.

Den ene rapport om en ændret søvnforstyrrelse hos et menneske

Der blev fundet præcis én publikation om mennesker, hvor methylenblåt blev givet til en person med en søvnforstyrrelse, og den omhandler et enkelt tilfælde.

En kasuistik fra 2021 i Cureus beskriver en 15-årig dreng med Kleine-Levin-syndrom, en sjælden tilstand med tilbagevendende episoder af hypersomni, der varer fra dage til uger og ledsages af forvirring, derealisation og ændret adfærd. Han var blevet behandlet med lithium i tre år, og modafinil, methylprednisolon, atypiske antipsykotika og amantadin havde ikke givet nogen bedring. Som 18-årig fik han en episode, der varede næsten seks måneder. Med forældrenes samtykke fik han 10 mg methylenblåt oralt en time før 25 minutters intranasalt rødt lys hver aften ved 633 nanometer, 11.4 joule pr. kvadratcentimeter. Inden for en uge ophørte hypersomnien og adfærdssymptomerne. To år senere havde han ikke haft tilbagefald og tog ingen anden medicin.

Forfatterne angiver selv begrænsningen: én forsøgsperson, ikke en longitudinel undersøgelse, og Kleine-Levin-episoder vides at blive mindre hyppige med årene, hvilket gør det umuligt at tilskrive remissionen behandlingen. Der er en anden begrænsning, som de ikke fremhæver. Eksponeringen bestod af to interventioner på én gang, og den ene var rødt lys ført ind i næsehulen sammen med et stof, hvis fotodynamiske anvendelse helt afhænger af, at lys aktiverer det. En læser kan ikke adskille farvestoffets virkning fra lysets eller tidens gang, og rapporten er ikke en grund til at prøve methylenblåt mod et søvnproblem.

Den retning, der faktisk findes data fra mennesker for, er sedation

Hvor der findes målinger af centralnervesystemet hos mennesker, peger de hovedsageligt på sedation frem for vågenhed.

En undersøgelse fra 2008 i Anaesthesia sammenlignede 11 patienter, der var forbehandlet med methylenblåt, med 11 matchede kontrolpatienter under indledning af anæstesi og operation ved hjælp af det bispektrale indeks og en målstyret propofolinfusion. Ved en forventet propofolkoncentration på virkningsstedet på 2 mikrogram pr. milliliter var sedationsscorer og indeksværdier signifikant lavere i den behandlede gruppe. Under hele operationen havde de forbehandlede patienter i gennemsnit brug for 50% mindre propofol for at opnå samme anæstesidybde. Artiklen indleder med at bemærke, at forsinket opvågning fra anæstesi og neurologiske forstyrrelser allerede var blevet rapporteret hos patienter, der fik methylenblåt inden operation af biskjoldbruskkirtlerne, og den afslutter med at anbefale forsigtig titrering, når lægemidlet infunderes perioperativt.

Produktinformationen siger det samme med andre ord. Behandlingen kan medføre forvirring, svimmelhed og synsforstyrrelser, og patienter rådes til at undgå bilkørsel eller farlige maskiner, indtil disse er ophørt. Det er en instruktion uden nogen oplagt sammenhæng med et stof, der sælges som søvnhjælpemiddel.

Så er der den anvendelse, der faktisk behandler en søvnlignende tilstand. Ifosfamid, et kemoterapeutisk lægemiddel, kan forårsage en encefalopati, hvis kendetegn er svær somnolens, agitation og forvirring med progression til koma. Methylenblåt er en af de behandlinger, der gives mod den. I en gennemgang af 24 tilfælde ved MD Anderson Cancer Center fik 20 patienter methylenblåt, og symptomerne ophørte hos 19. Der var tilbagefald hos tre af fem, som senere igen fik ifosfamid, mens de modtog methylenblåt forebyggende.

Et lægemiddel, der gør anæstesi dybere, forårsager svimmelhed og forvirring og bruges til at ophæve en kemoterapiudløst tilstand med overdreven søvnighed, er ikke et oplagt søvnhjælpemiddel. Det er et lægemiddel med reelle virkninger på centralnervesystemet, hvis retning afhænger af, hvad der ellers er i kroppen.

Medicin om aftenen og vejrtrækning om natten

To oplysninger i produktinformationen fortjener opmærksomhed fra alle, der tager methylenblåt om aftenen sammen med noget andet.

Den første er listen over interaktioner. Produktinformationen nævner SSRI'er, SNRI'er, MAO-hæmmere, bupropion, buspiron, clomipramin, mirtazapin, linezolid, opioider og dextromethorphan og fraråder indtagelse af ethvert serotonergt lægemiddel inden for 72 timer efter den sidste dosis. To af disse står på natborde. Mirtazapin er et sederende antidepressivum, der ofte tages om aftenen. Dextromethorphan er det hostestillende middel i forkølelsespræparater til natten og sælges i håndkøb. Ingen af kombinationerne er teoretiske: produktinformationen dokumenterer tilfælde af serotoninsyndrom fra produkter i methylenblåt-klassen, og nogle af dem var dødelige. En offentliggjort perioperativ kasuistik beskriver en 67-årig mand, hvis agitation, klonus og hypertermi først blev tydelige, da han vågnede fra generel anæstesi, efter at methylenblåt var blevet givet under operationen.

Melatonin, benzodiazepiner, z-lægemidler såsom zopiclon og diphenhydramin er ikke serotonerge, så bekymringen er her ikke serotoninsyndrom. Den er den, som anæstesiundersøgelsen målte: additiv sedation ved en dosis, som ingen har karakteriseret.

Den anden oplysning handler om luftvejene. Blandt de rapporterede bivirkninger ved produkter i methylenblåt-klassen nævner produktinformationen tilstoppet næse, smerter i mund og svælg, løbende næse og nysen. Det er spontane indberetninger uden oplysninger om hyppighed eller angivet administrationsvej, og de beskriver den slags ændringer, der kunne vise sig ved, at man vågner med tør mund og en fornemmelse af at have trukket vejret anderledes gennem næsen i løbet af natten. Én læserberetning om en pludselig ændring til mundånding under søvn findes i en forumtråd uden undersøgelse, medicinhistorik eller nogen måling. Det fastslår, at der blev fremsat en beretning, og intet mere.

Alle, hvis søvnproblem er snorken, observerede vejrtrækningspauser eller søvnighed om dagen, der er så alvorlig, at de falder i søvn under bilkørsel, bør se på spørgsmålet om søvnapnø frem for et kosttilskud. Apnø kan diagnosticeres og behandles, og ingen af ovenstående evidens omhandler den.

Materialet er også en variabel her

Doserne i alle ovenstående undersøgelser var afmålte mængder af et specificeret stof fra en lægemiddelproducent med et analysecertifikat som dokumentation. En flaske fra en uverificeret sælger er ikke det samme, og forskellen er ikke kosmetisk. USP-betegnelsen er den standard, en køber kan kontrollere, og materiale, der ikke opfylder den, er sandsynligvis af tekstilkvalitet. Det kan indeholde organiske urenheder såsom Azure B, restopløsningsmidler og tungmetaller i mængder, som en farmaceutisk specifikation sætter grænser for.

De fleste sælgere, der beskriver et produkt som testet af tredjepart, undersøger kun for tungmetaller og præsenterer dette ene testpanel som dokumentation for fuld overensstemmelse. Blupreme tester efter hele USP-specifikationen: identitet, renhed, organiske urenheder, restopløsningsmidler, elementære urenheder, gløderest, mikrobielle grænseværdier og bakterielle endotoksiner. Hvert parti leveres med et analysecertifikat, og at læse det korrekt indebærer at kontrollere, at partinummeret og laboratoriet matcher flasken i hånden.

Intet af dette skaber en søvnfordel, og det er ikke grunden til at tage dette stof. Hvis du alligevel tager det, er det et minimum at vide, hvad der er i kapslen, og sikkerhedsoversigten og interaktionsguiden dækker de spørgsmål, der kommer før enhver diskussion om tidspunkt.

Konklusion

Intet randomiseret forsøg har målt søvn under behandling med methylenblåt. De eneste søvnoplysninger i de randomiserede data er linjer om uønskede hændelser, og i den største tilgængelige dosissammenligning var hyppigheden af søvnløshed 2.7% ved 8 mg om dagen mod 6.5% ved 200 mg om dagen.

Påstanden om livagtige drømme har ingen offentliggjort kilde, og litteraturen om monoaminoxidase forudsiger det modsatte under behandling. Spørgsmålet om morgen kontra aften er aldrig blevet undersøgt, og en oral dosis topper i blodet efter en median på 16 timer, hvilket er tættere på midnat end på frokosttid for alle, der tager den til morgenmaden. Det søvndeprivationsforsøg, der cirkulerer som evidens, er en hukommelsesundersøgelse, hvor ingen søvn blev registreret, og den eneste rapport om bedring af en søvnforstyrrelse hos et menneske handler om én ikke-blindet patient, der fik to behandlinger på én gang.

Oversigten over evidens fra mennesker samler det, disse forsøg faktisk fastslår, gennemgangen af hukommelse og fokus gennemgår de kognitive endepunkter, der ligger tættest på søvn i de samme undersøgelser, og forskningsbiblioteket indekserer artiklerne bag hver påstand på denne side.