Метыленавы сіні і сон: што зафіксавалі выпрабаванні і чаго ніхто не вымяраў

Адзін радок у табліцы непажаданых з’яў — гэта найбуйнейшы фрагмент доказаў пра сон, які існуе для гэтага сямейства прэпаратаў. У 52-тыднёвым рандомізаваным выпрабаванні пры паводзінным варыянце лобна-скроневай дэменцыі пра бессань паведамілі 3 са 110 пацыентаў, якія прымалі 8 mg у дзень, і 7 са 108, якія прымалі 200 mg у дзень. Аўтары адносяць бессань да непажаданых з’яў, што пачашчаліся з павелічэннем дозы, разам з анеміяй, дыярэяй, млоснасцю, дызурыяй, палакіурыяй і ванітамі.

Пры дозе, большай у дваццаць пяць разоў, бессань адзначалася прыкладна ў два з паловай разы часцей. Гэта слабы сігнал у невялікай табліцы, і яго кірунак супрацьлеглы таму, дзеля чаго большасць людзей шукае інфармацыю на гэтую тэму.

Ніводнае рандомізаванае выпрабаванне метыленавага сіняга або яго адноўленай формы — мезілату гідраметылтыяніну — не вымярала сон як вынік. Падчас пошуку для гэтага артыкула не знайшлося ніводнага даследавання з выкарыстаннем апытальніка сну, актыграфіі або ночы ў лабараторыі сну. Ёсць толькі тое, пра што пацыент выпадкова паведаміў і што клініцыст выпадкова закадзіраваў, — а гэта слабейшы інструмент, чым можа здацца.

Што зафіксавалі рандомізаваныя праграмы

Тры наборы даных утрымліваюць усе знойдзеныя запісы, звязаныя са сном. Два з іх — рандомізаваныя выпрабаванні гідраметылтыяніну, адноўленай формы таго ж фенатыязінавага ядра, стабілізаванай у выглядзе солі. Трэці — амерыканская інструкцыя па прызначэнні прэпарату для ўнутрывеннага ўвядзення.

Дзве дэталі ў другім радку важнейшыя за лічбы. Па-першае, кантрольная група атрымлівала хларыд метылтыянінію — тое самае злучэнне, якое прадаецца як метыленавы сіні, — па 4 mg двойчы на тыдзень. Яго давалі як неактыўны фарбавальнік мачы, каб удзельнікі не маглі адрозніць дзве групы, паглядзеўшы ва ўнітаз. Па-другое, ніводны з васьмі выпадкаў бессані ў групах актыўнага лячэння даследчык не прызнаў звязаным з прэпаратам. Затое тры выпадкі санлівасці сярод 332 удзельнікаў былі прызнаныя звязанымі.

Непажаданая з’ява — не вымярэнне. Гэта тое, пра што нехта згадаў і што было запісана з выкарыстаннем тэрміналогіі, адрознай ад звычайнай мовы чытача, у групе людзей з нейрадэгенератыўным захворваннем, многія з якіх таксама прымалі седатыўныя сродкі і антыдэпрэсанты. Разумець «не пазначана» ў трэцім радку як «не бывае» было б памылкай з супрацьлеглай прычыны: 31 пацыент — настолькі малая выбарка, што яна можа не выявіць амаль нічога, а інструкцыя па прызначэнні адкрыта сцвярджае, што сувязь паміж экспазіцыяй прэпарату і адказам на яго, а таксама паміж экспазіцыяй і бяспекай невядомая.

Адкуль паходзяць сцвярджэнні пра сон

Амаль кожны артыкул, відэа і старонка прадукту, якія звязваюць гэта злучэнне са сном, урэшце спасылаюцца на адзін вынік. У 2007 годзе Оксенкруг і яго калегі вымералі актыўнасць манаамінааксідазы і ўтрыманне індолаў у эпіфізе пацукоў пасля аднаразовай падскурнай дозы.

Метыленавы сіні быў зваротным канкурэнтным інгібітарам манаамінааксідазы тыпу A з Ki каля 180 нанамоляў і тыпу B з Ki каля 1,400 нанамоляў — прыкладна з васьміразовай перавагай да формы A. Па пяць пацукоў у групе, 10 mg/kg пад скуру, выдаленне эпіфізаў праз 90 хвілін. Утрыманне мелатаніну вырасла з 0.17 да 0.71 нанаграма на залозу. Узровень N-ацэтылсератаніну, непасрэднага папярэдніка мелатаніну, павялічыўся ад значэння ніжэй за мяжу выяўлення да 0.86. Сератанін у эпіфізе вырас з 79 да 118, а 5-HIAA, прадукт распаду, знізіўся з 10.9 да 4.1.

Наступнае разважанне хімічна абгрунтаванае. Сератанін — зыходны матэрыял для мелатаніну, а норадрэналін стымулюе этап ацэтылявання, які ператварае сератанін у N-ацэтылсератанін. Калі заблакаваць фермент, які разбурае абодва рэчывы, эпіфіз атрымае больш зыходнага матэрыялу ў светлую фазу і больш даступнага папярэдніка, калі надыдзе цёмная фаза.

Але гэта яшчэ вельмі далёка ад паляпшэння сну ў чалавека. Тут вымяраецца ўтрыманне рэчываў у залозе жывёлы пад анестэзіяй у адзін канкрэтны момант, і нішто ў гэтым дызайне не фіксуе, як доўга пацук спаў, як хутка ён заснуў або як адчуваў сябе наступнай раніцай. Артыкул быў прысвечаны антыдэпрэсіўным механізмам, а ў яго абмеркаванні выказваецца меркаванне, што павышэнне дзённага мелатаніну магло б скарэктаваць зрушаны цыркадны рытм у пацыентаў з дэпрэсіяй. Гэта гіпотэза ў раздзеле абмеркавання, і менавіта яна стала крыніцай сцвярджэння пра сон.

Сцвярджэнне пра яркія сны не мае апублікаванай крыніцы

Падчас пошуку для гэтага артыкула не знайшлося ні апісання клінічнага выпадку, ні серыі выпадкаў, ні запісу ў выпрабаванні, ні даследавання, у якім метыленавы сіні быў бы звязаны з яркімі снамі, кашмарамі або зменамі ў запамінанні сноў. Гэтае сцвярджэнне існуе ў дыскусіях, а не ў навуковай літаратуры.

Даныя пра гэты клас прэпаратаў паказваюць на супрацьлеглы эфект падчас лячэння. Калі кларгілін і паргілін, селектыўныя інгібітары манаамінааксідазы тыпаў A і B, давалі на працягу чатырох тыдняў пацыентам з афектыўнымі расстройствамі, REM-сон амаль цалкам падаўляўся, а агульная працягласць сну скарачалася. Сістэматычны агляд антыдэпрэсантаў і сноў, які ахапіў 21 клінічнае даследаванне і 25 апісанняў выпадкаў, выявіў, што пры прыёме фенелзіну, класічнага інгібітару манаамінааксідазы, частата прыгадвання сноў зніжаецца. Кашмары ў гэтай літаратуры з’яўляюцца падчас адмены, калі REM-сон аднаўляецца з адскокам, а не падчас прыёму прэпарату.

Такім чынам, механізм, які звычайна называюць прычынай яркіх сноў, у звычайнай сітуацыі прадказвае менш REM-сну і радзейшае прыгадванне сноў, з непрыемным адскокам пасля спынення прыёму. Ці выклікае метыленавы сіні хоць нешта з гэтага ў чалавека, не правяралася. Яго інгібіраванне зваротнае, ён значна слабейшы інгібітар за фенелзін, а даследаванні на людзях, якія маглі б адказаць на гэтае пытанне, так і не былі праведзеныя.

Сцвярджэнне пра джэтлаг сапраўды мае крыніцу

За ім стаіць адна праца. Оксенкруг і Рэквінціна стварылі пацучыную мадэль джэтлагу, зрушыўшы светлавы цыкл, а потым вымералі сератанін, N-ацэтылсератанін і мелатанін у эпіфізе метадам высокаэфектыўнай вадкаснай храматаграфіі з флуарэсцэнтным дэтэктаваннем.

Былі апісаныя два вынікі. Ін’екцыі мелатаніну ў пачатку новага цёмнага перыяду паскаралі аднаўленне рытмаў N-ацэтылсератаніну і мелатаніну. А N-ацэтылсератанін і метыленавы сіні, апісаны ў артыкуле як інгібітар манаамінааксідазы A, аслаблялі выкліканае святлом парушэнне рытму N-ацэтылсератаніну, але не мелатаніну.

Прачытайце гэта ўважліва. У жывёльнай мадэлі менавіта той сітуацыі, пра якую гаворыць сцвярджэнне, метыленавы сіні змяніў адзін маркер папярэдніка і не змяніў рытм мелатаніну. Уласныя высновы артыкула датычацца таго, які час прыбыцця лепшы пры пералёце на ўсход і як выбіраць час прыёму мелатаніну. Метыленавы сіні не прапануецца ў ім як сродак ад джэтлагу, і ніводнае даследаванне на людзях не правярала яго ў гэтай ролі.

Дэпрывацыя сну ў мышэй — не вымярэнне сну

Эксперымент, які найчасцей цытуюць як доказ таго, што метыленавы сіні дапамагае пры дэпрывацыі сну, не вымяраў сон. Марзабадзі і яго калегі змясцілі 60 самцоў мышэй BALB/c у мадыфікаваную ўстаноўку з некалькімі платформамі, дзе жывёла на вузкай платформе вымушаная не спаць, і параўналі кантрольную групу на шырокіх платформах з жывёламі, пазбаўленымі сну, групай толькі метыленавага сіняга, групай толькі імпульснага лазера з даўжынёй хвалі 810 нанаметраў і групай іх спалучэння.

Метыленавы сіні ўводзілі ін’екцыямі ў дозе 0.5 mg/kg дзесяць дзён запар да пачатку дэпрывацыі, а лазер ужывалі праз дзень. Навучанне і памяць ацэньвалі з дапамогай T-падобнага лабірынта, тэсту сацыяльнага ўзаемадзеяння і чаўночнай камеры, пасля чаго вымяралі ўзроўні PSD-95, GAP-43 і сінаптафізіну ў гіпакампе.

Дэпрывацыя сну зніжала частату чаргавання, сацыяльнасць, рэакцыю на сацыяльную навізну і індэкс памяці. Ніводнае з двух уздзеянняў паасобку не аднаўляла большасць гэтых паказчыкаў. Спалучэнне аднаўляла іх і павышала ўсе тры сінаптычныя маркеры. Вынік у тым, што спалучэнне папярэдніх уздзеянняў абараняла памяць у жывёл, сон якіх быў парушаны. У дызайне даследавання дэпрывацыя — гэта пашкоджвальнае ўздзеянне, а не вымяраны вынік. Не фіксаваліся ні час засынання, ні працягласць сну, ні яго архітэктура, і ўспрымаць гэтую працу як доказ таго, наколькі добра нехта спіць, азначае перавярнуць сэнс яе вымярэнняў.

Раніцай ці ўвечары: лічбы не даюць адказу

Парады пра час прыёму паўтараюцца ўпэўнена, але іх ніколі не правяралі. Ніводнае выпрабаванне не параўноўвала ранішні і вячэрні прыём ні ў якой папуляцыі і ні па якім паказчыку сну.

Тое, што вымяралася, — гэта наколькі павольна злучэнне праходзіць праз арганізм. У даследаванні аднаразовай дозы ў здаровых добраахвотнікаў пасля прыёму 200 mg праз рот пасля падрыхтоўкі кішэчніка канцэнтрацыі ў крыві раслі на працягу дванаццаці гадзін, а медыяна часу да піку складала 16 гадзін. Перыяд паўвывядзення вагаўся ад 14 да 27 гадзін пры гэтай дозе і ад 6 да 26 гадзін пры 400 mg. Паводле інструкцыі па прызначэнні, прэпарат для ўнутрывеннага ўвядзення мае перыяд паўвывядзення каля 24 гадзін, а каля 40% выводзіцца ў нязменным выглядзе з мачой; пры парушэнні функцыі нырак экспазіцыя істотна павялічваецца.

Такім чынам, доза, прынятая праз рот за сняданкам, дасягае вымеранага піку каля поўначы. Гэта варта абдумаць, бо дзве распаўсюджаныя парады заснаваныя на тым, што гэта нібыта не так. «Прымайце раніцай, каб не парушаць сон» прадугледжвае эфект, які ўжо мінуў да часу сну. «Прымайце на ноч, бо дзеянне хутка заканчваецца» прадугледжвае адваротнае. Адзінае даступнае фармакакінетычнае даследаванне на людзях не пацвярджае кароткага вячэрняга эфекту, а пацучыны эксперымент, на якім грунтуецца гісторыя пра мелатанін, абгрунтоўвае ўвядзенне ў пачатку светлага перыяду з зусім іншай прычыны — каб павысіць дзённы ўзровень папярэдніка мелатаніну. Калі вас цікавяць лічбы вывядзення, ёсць асобны даведнік пра тое, як доўга злучэнне застаецца ў арганізме.

Сумленны адказ на пытанне пра час прыёму — ніхто не ведае, а вымераныя канцэнтрацыі не даюць падстаў удаваць адваротнае.

Адзінае паведамленне пра змену расстройства сну ў чалавека

Знойдзена роўна адна публікацыя пра чалавека з расстройствам сну, якому давалі метыленавы сіні, і гэта адзінкавы выпадак.

У апісанні клінічнага выпадку ў Cureus за 2021 год гаворыцца пра 15-гадовага юнака з сіндромам Кляйне — Левіна, рэдкім станам з паўторнымі эпізодамі гіперсамніі працягласцю ад некалькіх дзён да некалькіх тыдняў, якія суправаджаюцца спутанасцю свядомасці, дэрэалізацыяй і зменамі паводзін. Яго тры гады лячылі літыем, а мадафініл, метылпрэднізалон, атыповыя антыпсіхатычныя сродкі і амантадзін не далі паляпшэння. У 18 гадоў у яго пачаўся эпізод, які працягваўся амаль шэсць месяцаў. Са згоды бацькоў яму давалі 10 mg метыленавага сіняга праз рот за гадзіну да 25 хвілін штогадовага начнога інтраназальнага ўздзеяння чырвоным святлом з даўжынёй хвалі 633 нанаметры, 11.4 джоўля на квадратны сантыметр. На працягу тыдня гіперсамнія і паводзінныя сімптомы зніклі. Праз два гады рэцыдыву не было, і ён не прымаў ніякіх іншых лекаў.

Аўтары самі называюць абмежаванне: адзін удзельнік, не лангітудынальнае даследаванне, а эпізоды сіндрому Кляйне — Левіна, як вядома, з гадамі становяцца радзейшымі, таму немагчыма прыпісаць рэмісію лячэнню. Ёсць і другое абмежаванне, на якім яны не акцэнтуюць увагу. Адначасова ўжываліся два ўздзеянні, адным з якіх было чырвонае святло, пададзенае ў насавую поласць разам са злучэннем, усё фотадынамічнае выкарыстанне якога залежыць ад актывацыі святлом. Чытач не можа аддзяліць фарбавальнік ад святла і ад уплыву часу, а гэтае паведамленне не з’яўляецца падставай спрабаваць метыленавы сіні пры праблемах са сном.

Кірунак, для якога ёсць даныя на людзях, — седацыя

Там, дзе існуюць вымярэнні цэнтральнай нервовай сістэмы чалавека, яны пераважна паказваюць на седацыю, а не на бадзёрасць.

У даследаванні 2008 года ў Anaesthesia параўналі 11 пацыентаў, якія папярэдне атрымалі метыленавы сіні, з 11 падабранымі кантрольнымі пацыентамі падчас увядзення ў анестэзію і аперацыі, выкарыстоўваючы біспектральны індэкс і інфузію прапафолу з кантролем мэтавай канцэнтрацыі. Пры прагназаванай канцэнтрацыі прапафолу ў месцы дзеяння 2 мікраграмы на мілілітр балы седацыі і значэнні індэкса былі істотна ніжэйшыя ў групе, якая атрымала прэпарат. На працягу аперацыі пацыентам з папярэднім увядзеннем метыленавага сіняга патрабавалася ў сярэднім на 50% менш прапафолу для дасягнення той жа глыбіні анестэзіі. Артыкул пачынаецца з заўвагі, што ўжо паведамлялася пра запаволены выхад з анестэзіі і неўралагічныя парушэнні ў пацыентаў, якія атрымлівалі метыленавы сіні перад аперацыяй на парашчытападобных залозах, і заканчваецца парадай асцярожна тытраваць дозу пры любым перыяперацыйным інфузійным увядзенні прэпарату.

Інструкцыя па прызначэнні гаворыць тое самае іншымі словамі. Лячэнне можа выклікаць спутанасць свядомасці, галавакружэнне і парушэнні зроку, а пацыентам раяць не кіраваць аўтамабілем і не працаваць з небяспечнымі механізмамі, пакуль гэтыя з’явы не мінуць, — указанне, якое не мае відавочнай сувязі са злучэннем, што прадаецца як сродак для сну.

Ёсць таксама прымяненне, якое сапраўды накіраванае на лячэнне стану, падобнага да сну. Іфасфамід, хіміятэрапеўтычны прэпарат, можа выклікаць энцэфалапатыю, вызначальнымі прыкметамі якой з’яўляюцца моцная санлівасць, узбуджэнне і спутанасць свядомасці з прагрэсаваннем да комы. Метыленавы сіні — адзін са сродкаў, якія выкарыстоўваюць для яе лячэння. У аглядзе 24 выпадкаў у анкалагічным цэнтры MD Anderson 20 пацыентаў атрымлівалі метыленавы сіні, і ў 19 сімптомы зніклі; у трох з пяці, якім пазней паўторна ўвялі іфасфамід на фоне прафілактычнага прыёму метыленавага сіняга, сімптомы паўтарыліся.

Прэпарат, які паглыбляе анестэзію, выклікае галавакружэнне і спутанасць свядомасці і выкарыстоўваецца для ліквідацыі выкліканага хіміятэрапіяй стану празмернай санлівасці, нельга відавочна назваць сродкам для сну. Гэта прэпарат з рэальным уздзеяннем на цэнтральную нервовую сістэму, кірунак якога залежыць ад таго, што яшчэ прымае чалавек.

Начныя лекі і дыханне ўначы

Два пункты інструкцыі па прызначэнні заслугоўваюць увагі кожнага, хто прымае метыленавы сіні ўвечары разам з чымсьці яшчэ.

Першы — спіс узаемадзеянняў. Інструкцыя называе SSRIs, SNRIs, MAOIs, бупрапіён, буспірон, кломіпрамін, міртазапін, лінезалід, апіоіды і дэкстраметарфан і рэкамендуе не прымаць ніякіх сератанінергічных прэпаратаў на працягу 72 гадзін пасля апошняй дозы. Два з іх часта стаяць на прыложкавых тумбачках. Міртазапін — седатыўны антыдэпрэсант, які звычайна прымаюць на ноч. Дэкстраметарфан — супрацькашлевы сродак у начных прэпаратах ад прастуды, які прадаецца без рэцэпту. Ніводнае з гэтых спалучэнняў не з’яўляецца чыста тэарэтычным: інструкцыя фіксуе выпадкі сератанінавага сіндрому ад прэпаратаў класа метыленавага сіняга, і некаторыя з іх былі смяротнымі. Апублікаваны перыяперацыйны выпадак апісвае 67-гадовага мужчыну, у якога ўзбуджэнне, клонус і гіпертэрмія сталі відавочнымі толькі пры выхадзе з агульнай анестэзіі пасля ўвядзення метыленавага сіняга падчас аперацыі.

Мелатанін, бензадыязепіны, Z-прэпараты, такія як запіклон, і дыфенгідрамін не з’яўляюцца сератанінергічнымі, таму рызыка тут не ў сератанінавым сіндроме. Яна ў тым, што вымерала даследаванне анестэзіі: у адытыўнай седацыі пры дозе, дзе яе ніхто не ахарактарызаваў.

Другі пункт датычыцца дыхання. Сярод непажаданых рэакцый, пра якія паведамлялася для прэпаратаў класа метыленавага сіняга, інструкцыя па прызначэнні пералічвае заложанасць носа, боль у ротаглотцы, рынарэю і чханне. Гэта спантанныя паведамленні без даных пра частату і без пазначанага шляху ўвядзення, а такія змены могуць выяўляцца як абуджэнне з сухасцю ў роце і адчуваннем, што ўначы дыханне праз нос было іншым. Адно паведамленне чытача пра раптоўны пераход на дыханне ротам падчас сну існуе ў тэме на форуме без агляду, гісторыі прыёму лекаў або якіх-небудзь вымярэнняў; яно сведчыць толькі пра тое, што такое паведамленне было зроблена, і ні пра што больш.

Кожнаму, чыя праблема са сном — храп, заўважаныя іншымі паўзы ў дыханні або дзённая санлівасць, настолькі моцная, што чалавек засынае за рулём, варта звярнуць увагу на пытанне апноэ сну, а не на дадатак. Апноэ можна дыягнаставаць і лячыць, і ніводны з прыведзеных вышэй доказаў яго не закранае.

Якасць рэчыва тут таксама мае значэнне

Дозы ва ўсіх даследаваннях вышэй былі вымеранымі колькасцямі вызначанага злучэння ад фармацэўтычнага вытворцы, пацверджанымі сертыфікатам аналізу. Флакон ад неправеранага прадаўца — не тое самае, і розніца не касметычная. Абазначэнне USP — гэта стандарт, які пакупнік можа праверыць, а рэчыва, што яму не адпавядае, хутчэй за ўсё, мае якасць для тэкстыльнай прамысловасці і можа ўтрымліваць арганічныя прымесі, такія як Azure B, рэшткавыя растваральнікі і цяжкія металы ў колькасцях, якія фармацэўтычная спецыфікацыя абмяжоўвае.

Большасць прадаўцоў, якія апісваюць прадукт як правераны незалежным бокам, правяраюць толькі цяжкія металы і падаюць гэтую адзіную панэль аналізаў як поўную адпаведнасць. Blupreme правярае ўсю спецыфікацыю USP: ідэнтычнасць, чысціню, арганічныя прымесі, рэшткавыя растваральнікі, элементныя прымесі, астатак пасля пракальвання, мікрабіялагічныя межы і бактэрыяльныя эндатаксіны. Кожная партыя пастаўляецца з сертыфікатам аналізу, а правільна прачытаць яго азначае супаставіць нумар партыі і лабараторыю з флаконам у вашых руках.

Нішто з гэтага не стварае карысці для сну і не з’яўляецца прычынай прымаць гэта злучэнне. Калі вы ўсё роўна яго прымаеце, ведаць, што знаходзіцца ў капсуле, — мінімальнае патрабаванне, а даведнік па бяспецы і даведнік па ўзаемадзеяннях разглядаюць пытанні, якія павінны папярэднічаць любой размове пра час прыёму.

Выснова

Ніводнае рандомізаванае выпрабаванне не вымярала сон падчас лячэння метыленавым сінім. Адзіныя запісы пра сон у рандомізаваных даных — гэта радкі пра непажаданыя з’явы, а ў найбуйнейшым даступным параўнанні доз частата бессані складала 2.7% пры 8 mg у дзень супраць 6.5% пры 200 mg у дзень.

Сцвярджэнне пра яркія сны не мае апублікаванай крыніцы, а літаратура пра манаамінааксідазу прадказвае супрацьлеглае падчас лячэння. Пытанне ранішняга і начнога прыёму ніколі не правяралася, а пасля прыёму праз рот медыяна часу да пікавай канцэнтрацыі ў крыві складае 16 гадзін — гэта бліжэй да поўначы, чым да абеду, для тых, хто прымае дозу за сняданкам. Эксперымент з дэпрывацыяй сну, які распаўсюджваюць як доказ, — гэта даследаванне памяці, дзе сон не фіксаваўся, а адзінае паведамленне пра паляпшэнне расстройства сну ў чалавека апісвае аднаго пацыента без асляплення, які адначасова атрымліваў два віды лячэння.

Агляд доказаў на людзях абагульняе тое, што гэтыя выпрабаванні сапраўды ўсталёўваюць, агляд памяці і канцэнтрацыі ўвагі разбірае кагнітыўныя канчатковыя пункты, найбольш блізкія да сну ў тых жа даследаваннях, а бібліятэка даследаванняў сістэматызуе працы, якія стаяць за кожным сцвярджэннем на гэтай старонцы.