Metileenblou en slaap: wat die proewe aangeteken het, en wat niemand gemeet het nie

’n Enkele reël in ’n tabel van ongewenste gebeure is die grootste stuk slaapbewyse wat vir hierdie geneesmiddelfamilie bestaan. In ’n gerandomiseerde proef van 52 weke met die gedragsvariant van frontotemporale demensie is slapeloosheid aangemeld deur 3 van 110 pasiënte wat 8 mg per dag geneem het en deur 7 van 108 wat 200 mg per dag geneem het. Die outeurs lys slapeloosheid onder die ongewenste gebeure wat met die dosis toegeneem het, saam met anemie, diarree, naarheid, disurie, pollakisurie en braking.

Vyf-en-twintig keer die dosis het ongeveer twee en ’n half keer soveel slapeloosheid opgelewer. Dit is ’n klein sein in ’n klein tabel, en dit loop in die teenoorgestelde rigting as die rede waarom die meeste mense na hierdie onderwerp soek.

Geen gerandomiseerde proef van metileenblou, of van sy gereduseerde vorm hidrometieltionienmesilaat, het slaap as ’n uitkoms gemeet nie. Soektogte vir hierdie artikel het geen studie gevind wat ’n slaapvraelys, aktigrafie of ’n nag in ’n slaaplaboratorium gebruik het nie. Wat wel bestaan, is wat ’n pasiënt toevallig aangemeld het en ’n klinikus toevallig gekodeer het, wat ’n swakker meetinstrument is as wat dit klink.

Wat die gerandomiseerde programme aangeteken het

Drie datastelle bevat al die slaapverwante inskrywings wat gevind is. Twee is gerandomiseerde proewe van hidrometieltionien, die gereduseerde vorm van dieselfde fenotiasienkern wat as ’n sout gestabiliseer is. Die derde is die Amerikaanse voorskryfinligting vir die intraveneuse produk.

Twee besonderhede in die tweede ry is belangriker as die syfers. Eerstens het die kontrolegroep metieltioniniumchloried ontvang, dieselfde verbinding wat as metileenblou verkoop word, teen 4 mg twee keer per week. Dit is as ’n onaktiewe urinekleurstof gegee sodat deelnemers nie die twee groepe van mekaar kon onderskei deur na ’n toiletbak te kyk nie. Tweedens is geen van die agt gevalle van slapeloosheid in die aktiewe groepe deur die ondersoeker as geneesmiddelverwant beoordeel nie. Drie gevalle van somnolensie uit 332 is wel so beoordeel.

’n Ongewenste gebeurtenis is nie ’n meting nie. Dit is iets wat iemand genoem het, aangeteken in ’n ander woordeskat as dié wat ’n leser gebruik, in ’n bevolking van mense met ’n neurodegeneratiewe siekte, waarvan baie ook kalmeermiddels en antidepressante neem. Om “nie gelys nie” in die derde ry as “kom nie voor nie” te lees, sou om die teenoorgestelde rede ’n fout wees: 31 pasiënte is ’n steekproef klein genoeg om byna enigiets mis te loop, en die voorskryfinligting stel dit duidelik dat die blootstelling-respons- en blootstelling-veiligheidsverhouding vir die geneesmiddel onbekend is.

Waar die slaapaansprake vandaan kom

Byna elke artikel, video en produkblad wat hierdie verbinding met slaap verbind, verwys uiteindelik na een bevinding. In 2007 het Oxenkrug en kollegas monoamienoksidase-aktiwiteit en indole in rotte se epifises gemeet ná ’n enkele subkutane dosis.

Metileenblou was ’n omkeerbare kompeterende inhibeerder van monoamienoksidase tipe A teen ’n Ki van ongeveer 180 nanomol, en van tipe B teen ongeveer 1,400 nanomol, met ongeveer ’n agtvoudige voorkeur vir die A-vorm. Vyf rotte per groep, 10 mg/kg onder die vel, epifises 90 minute later verwyder. Melatonien het van 0.17 tot 0.71 nanogram per klier gestyg. N-asetielserotonien, die onmiddellike voorloper van melatonien, het van onder die opsporingsgrens tot 0.86 gestyg. Serotonien in die epifise het van 79 tot 118 gestyg, en 5-HIAA, die afbraakproduk, het van 10.9 tot 4.1 gedaal.

Die redenasie wat volg, berus op goeie chemie. Serotonien is die grondstof vir melatonien, en noradrenalien dryf die asetileringstap wat serotonien in N-asetielserotonien omskakel. Blokkeer die ensiem wat albei afbreek, en die epifise het meer grondstof gedurende die ligfase en meer voorloper beskikbaar wanneer die donkerfase aanbreek.

Dit is ook ver verwyderd van ’n mens wat beter slaap. Die meting is die inhoud van ’n klier in ’n verdoofde dier op ’n enkele tydstip, en niks in daardie ontwerp teken aan hoe lank ’n rot geslaap het, hoe vinnig dit aan die slaap geraak het of hoe dit die volgende oggend gevoel het nie. Die referaat is oor antidepressiewe meganismes geskryf, en die bespreking stel voor dat die verhoging van melatonien gedurende die dag ’n verskuifde sirkadiese ritme by depressiewe pasiënte kan regstel. Dit is ’n hipotese in ’n besprekingsafdeling, en dit is die bron van die slaapaanspraak.

Die aanspraak oor lewendige drome het geen gepubliseerde bron nie

Soektogte vir hierdie artikel het geen gevalverslag, geen gevalreeks, geen proefinskrywing en geen studie gevind waarin metileenblou met lewendige drome, nagmerries of veranderde droomherroeping verbind is nie. Die aanspraak bestaan in besprekingsdrade, nie in die literatuur nie.

Die bewyse vir hierdie klas wys tydens behandeling in die teenoorgestelde rigting. Toe klorgilien en pargilien, selektiewe inhibeerders van monoamienoksidase tipes A en B, vir vier weke gegee is aan pasiënte met affektiewe versteurings, is REM-slaap byna heeltemal onderdruk en het totale slaaptyd afgeneem. ’n Sistematiese oorsig van antidepressante en drome, wat 21 kliniese studies en 25 gevalverslae dek, het bevind dat die frekwensie van droomherroeping afneem met fenelsien, die klassieke monoamienoksidase-inhibeerder. Nagmerries in daardie literatuur verskyn tydens onttrekking, wanneer REM-slaap terugbons, nie terwyl die geneesmiddel geneem word nie.

Die meganisme wat gewoonlik as die rede vir lewendige drome aangehaal word, voorspel dus in die gewone geval minder REM-slaap en minder droomherroeping, met ’n onaangename terugbonseffek wanneer dit gestaak word. Of metileenblou enige van dié uitwerkings by ’n mens het, is nie getoets nie. Die inhibisie daarvan is omkeerbaar, dit is ’n veel swakker inhibeerder as fenelsien, en die menslike studies wat die vraag sou beantwoord, is nooit uitgevoer nie.

Die aanspraak oor vlugvoosheid het wel ’n werklike oorsprong

Een referaat lê daaraan ten grondslag. Oxenkrug en Requintina het ’n rotmodel van vlugvoosheid geskep deur die ligsiklus te verskuif, en het daarna serotonien, N-asetielserotonien en melatonien in die epifise met hoëprestasie-vloeistofchromatografie met fluoressensiedeteksie gemeet.

Twee bevindings is gerapporteer. Melatonieninspuitings aan die begin van ’n nuwe donkerperiode het die herstel van die N-asetielserotonien- en melatonienritmes versnel. En N-asetielserotonien en metileenblou, wat in die referaat as ’n inhibeerder van monoamienoksidase A beskryf word, het die liggeïnduseerde ontwrigting van N-asetielserotonien verminder, maar nie dié van melatonien nie.

Lees dit aandagtig. In die diermodel van presies die situasie waaroor die aanspraak gaan, het metileenblou een voorloperm merker verander, maar nie die melatonienritme nie. Die referaat se eie gevolgtrekkings handel oor watter aankomstyd verkieslik is op ’n ooswaartse vlug en oor hoe melatonien se toediening beplan moet word. Dit stel nie metileenblou as ’n behandeling vir vlugvoosheid voor nie, en geen menslike studie het dit as sodanig getoets nie.

Slaapontneming by muise is nie ’n slaapmeting nie

Die eksperiment wat die meeste aangehaal word as bewys dat metileenblou met slaapontneming help, het nie slaap gemeet nie. Marzabadi en kollegas het 60 manlike BALB/c-muise in ’n aangepaste veelplatformopstelling geplaas, waarin ’n dier op ’n smal platform gedwing word om wakker te bly. Hulle het ’n kontrolegroep op breë platforms vergelyk met diere wat aan slaapontneming onderwerp is, metileenblou alleen, ’n gepulseerde laser van 810 nanometer alleen, en die twee saam.

Metileenblou is teen 0.5 mg/kg ingespuit op tien opeenvolgende dae voordat die slaapontneming begin het, met die laser wat elke tweede dag toegepas is. Leer en geheue is met ’n T-doolhof, ’n sosiale-interaksietoets en ’n pendelboks beoordeel, en hippocampale vlakke van PSD-95, GAP-43 en sinaptofisiën is daarna gemeet.

Slaapontneming het afwisselingskoerse, sosialiteit, belangstelling in sosiale nuutheid en die geheue-indeks verlaag. Nie een van die enkele behandelings het die meeste van daardie maatstawwe omgekeer nie. Die kombinasie het wel, en dit het al drie sinaptiese merkers verhoog. Die bevinding is dat ’n kombinasie van voorafbehandelings geheue beskerm het by diere wie se slaap ontwrig is. Die ont neming is die skade in die ontwerp, nie die uitkoms nie. Geen slaaplatensie, slaapduur of slaapargitektuur is aangeteken nie, en om die referaat as bewys te lees oor hoe goed enigiemand slaap, keer dit wat gemeet is om.

Oggend of nag: die syfers besleg dit nie

Advies oor tydsberekening word met vertroue herhaal en is nog nooit getoets nie. Geen proef het oggend- met aanddosering vergelyk nie, in enige bevolking, vir enige slaapuitkoms.

Wat wel gemeet is, is hoe stadig die verbinding deur die liggaam beweeg. In ’n enkeldosisstudie by gesonde vrywilligers het 200 mg wat mondelings ná dermvoorbereiding geneem is, bloedkonsentrasies opgelewer wat vir twaalf uur gestyg en op ’n mediaan van 16 uur ’n piek bereik het. Die halfleeftyd het gewissel van 14 tot 27 uur by daardie dosis en van 6 tot 26 uur by 400 mg. Die intraveneuse produk in die voorskryfinligting het ’n halfleeftyd van ongeveer 24 uur, en ongeveer 40% word onveranderd in die urine uitgeskei, met blootstelling wat aansienlik toeneem by verswakte nierfunksie.

’n Mondelinge dosis wat by ontbyt geneem word, bereik dus sy gemete piek omstreeks middernag. Dit is die moeite werd om daaroor na te dink, want twee algemene raadgewings berus daarop dat dit nie waar is nie. “Neem dit soggens sodat dit nie slaap versteur nie” veronderstel ’n uitwerking wat teen slaaptyd verby is. “Neem dit snags omdat dit vinnig uitwerk” veronderstel die teenoorgestelde. Die een beskikbare menslike farmakokinetiese studie ondersteun nie ’n kort aanduitwerking nie, en die rot-eksperiment agter die melatonienverhaal voer om ’n heeltemal ander rede aan dat dosering aan die begin van die ligperiode moet plaasvind: om die melatonienvoorloper gedurende die dag te verhoog. Daar is ’n afsonderlike gids oor hoe lank die verbinding in die liggaam bly as dit die opruimingsyfers is waarvoor jy gekom het.

Die eerlike antwoord op die vraag oor tydsberekening is dat niemand weet nie, en die gemete konsentrasies pleit daarteen om anders voor te gee.

Die een menslike verslag van ’n slaapversteuring wat verander het

Daar is presies een menslike publikasie gevind waarin metileenblou aan iemand met ’n slaapversteuring gegee is, en dit is ’n enkele geval.

’n Gevalverslag uit 2021 in Cureus beskryf ’n 15-jarige seun met Kleine-Levin-sindroom, ’n seldsame toestand met herhalende episodes van hipersomnie wat dae tot weke duur, gepaard met verwarring, derealisasie en veranderde gedrag. Hy is drie jaar lank met litium behandel, en modafinil, metielprednisoloon, atipiese antipsigotika en amantadien het geen verbetering opgelewer nie. Op 18 het hy ’n episode beleef wat byna ses maande geduur het. Met ouerlike toestemming is 10 mg metileenblou mondelings aan hom gegee, een uur voor 25 minute se nagtelike intranasale rooi lig teen 633 nanometer, 11.4 joule per vierkante sentimeter. Binne ’n week het die hipersomnie en gedragsimptome verdwyn. Twee jaar later het hy geen terugval gehad nie en geen ander medikasie geneem nie.

Die outeurs stel self die beperking: een proefpersoon, nie longitudinaal nie, en dit is bekend dat Kleine-Levin-episodes oor die jare minder gereeld voorkom, wat dit onmoontlik maak om die remissie aan die behandeling toe te skryf. Daar is ’n tweede beperking wat hulle nie beklemtoon nie. Die blootstelling was twee intervensies tegelyk, en een daarvan was rooi lig wat in die neusholte toegedien is saam met ’n verbinding waarvan die hele fotodinamiese gebruik daarop berus dat lig dit aktiveer. ’n Leser kan nie die kleurstof van die lig of van die verloop van tyd skei nie, en die verslag is nie ’n rede om metileenblou vir ’n slaapprobleem te probeer nie.

Die rigting waarvoor daar wel menslike data is, is sedasie

Waar menslike metings van die sentrale senuweestelsel bestaan, dui hulle meestal op sedasie eerder as waaksaamheid.

’n Studie uit 2008 in Anaesthesia het 11 pasiënte wat vooraf met metileenblou behandel is, met 11 gepaarde kontrolepasiënte tydens induksie en chirurgie vergelyk, met behulp van die bispektrale indeks en ’n teikenbeheerde propofolinfusie. By ’n voorspelde propofolkonsentrasie van 2 mikrogram per milliliter op die werkingsplek was sedasietellings en indekswaardes beduidend laer in die behandelde groep. Oor die verloop van die operasie het die voorafbehandelde pasiënte gemiddeld 50% minder propofol nodig gehad om dieselfde diepte van narkose te bereik. Die referaat begin deur daarop te wys dat vertraagde ontwaking uit narkose en neurologiese versteurings reeds aangemeld is by pasiënte wat paratiroïedchirurgie ondergaan en vooraf metileenblou ontvang het. Dit sluit af met die advies dat versigtige titrasie nodig is wanneer die geneesmiddel perioperatief per infusie toegedien word.

Die voorskryfinligting sê dieselfde in ander woorde. Behandeling kan verwarring, duiseligheid en sigversteurings veroorsaak, en pasiënte word aangeraai om nie te bestuur of gevaarlike masjinerie te gebruik voordat dié uitwerkings verdwyn het nie — ’n instruksie met geen ooglopende verband met ’n verbinding wat as slaaphulpmiddel verkoop word nie.

Dan is daar die gebruik wat wel ’n slaapagtige toestand behandel. Ifosfamied, ’n chemoterapiegeneesmiddel, kan ’n enkefalopatie veroorsaak waarvan die kenmerkende eienskappe erge somnolensie, agitasie en verwarring is, wat tot koma kan vorder. Metileenblou is een van die behandelings wat daarvoor gegee word. In ’n oorsig van 24 gevalle by die MD Anderson Cancer Center het 20 pasiënte metileenblou ontvang en het simptome by 19 verdwyn, met herhaling by drie van vyf wat later weer aan ifosfamied blootgestel is terwyl hulle metileenblou voorkomend ontvang het.

’n Geneesmiddel wat narkose verdiep, duiseligheid en verwarring veroorsaak, en gebruik word om ’n chemoterapiegeïnduseerde toestand van oormatige slaperigheid om te keer, is nie vanselfsprekend ’n slaaphulpmiddel nie. Dit is ’n geneesmiddel met werklike uitwerkings op die sentrale senuweestelsel waarvan die rigting afhang van wat nog in die liggaam teenwoordig is.

Nagtelike medisyne, en asemhaling snags

Twee inskrywings in die voorskryfinligting verdien die aandag van enigiemand wat metileenblou saans saam met iets anders neem.

Die eerste is die interaksielys. Die etiket noem SSRIs, SNRIs, MAOIs, bupropion, buspiroon, klomipramien, mirtasapien, linesolied, opioïede en dekstrometorfan, en raai af dat enige serotonergiese geneesmiddel binne 72 uur ná die laaste dosis geneem word. Twee hiervan staan op bedkassies. Mirtasapien is ’n sederende antidepressant wat gewoonlik snags geneem word. Dekstrometorfan is die hoesonderdrukker in nagtelike verkouepreparate, en dit word sonder ’n voorskrif verkoop. Nie een van die kombinasies is bloot teoreties nie: die etiket teken gevalle van serotoniensindroom aan wat deur produkte van die metileenblouklas veroorsaak is, en sommige daarvan was noodlottig. ’n Gepubliseerde perioperatiewe geval beskryf ’n 67-jarige man wie se agitasie, klonus en hipertermie eers duidelik geword het toe hy uit algemene narkose ontwaak het, nadat metileenblou tydens die operasie gegee is.

Melatonien, bensodiasepiene, z-middels soos sopikloon, en difenhidramien is nie serotonergies nie, dus is serotoniensindroom nie die kommer daar nie. Die kommer is dit wat die narkosestudie gemeet het: additiewe sedasie by ’n dosis wat niemand gekarakteriseer het nie.

Die tweede inskrywing is respiratories. Onder ongewenste reaksies wat vir produkte van die metileenblouklas aangemeld is, lys die voorskryfinligting neusverstopping, orofaringeale pyn, rinoree en nies. Dit is spontane verslae sonder voorkomssyfers en sonder ’n vermelde toedieningsroete, en dit is die soort verandering wat kan manifesteer as wakker word met ’n droë mond en ’n gevoel dat jy gedurende die nag anders deur jou neus asemgehaal het. Een leser se verslag van ’n skielike verandering na mondasemhaling tydens slaap bestaan in ’n forumdraad sonder ’n ondersoek, ’n medikasiegeskiedenis of enige meting. Dit bevestig dat ’n verslag gemaak is, en niks meer nie.

Enigiemand wie se slaapprobleem snork, waargenome asemhalingspouses of dagslaperigheid is wat erg genoeg is om agter die stuur aan die slaap te raak, behoort na die slaapapnee-vraagstuk te kyk eerder as na ’n aanvulling. Apnee kan gediagnoseer en behandel word, en geen van die bewyse hierbo handel daaroor nie.

Die materiaal is ook hier ’n veranderlike

Die dosisse in elke studie hierbo was afgemete hoeveelhede van ’n gespesifiseerde verbinding van ’n farmaseutiese vervaardiger, met ’n ontledingsertifikaat ter stawing. ’n Bottel van ’n ongeverifieerde verkoper is nie dieselfde nie, en die verskil is nie bloot kosmeties nie. Die USP-aanduiding is die standaard wat ’n koper kan nagaan, en materiaal wat nie daaraan voldoen nie, is waarskynlik tekstielgraad. Dit kan organiese onsuiwerhede soos Azure B, oorblywende oplosmiddels en swaarmetale bevat teen vlakke wat ’n farmaseutiese spesifikasie beperk.

Die meeste verkopers wat ’n produk as deur ’n derde party getoets beskryf, toets slegs vir swaarmetale en bied daardie enkele toetspaneel as volle voldoening aan. Blupreme toets die volledige USP-spesifikasie: identiteit, suiwerheid, organiese onsuiwerhede, oorblywende oplosmiddels, elementêre onsuiwerhede, gloeiresidu, mikrobiese limiete en bakteriële endotoksiene. Elke lot word met ’n ontledingsertifikaat versend, en om een korrek te lees beteken dat die lotnommer en die laboratorium met die bottel in jou hand ooreenstem.

Niks hiervan skep ’n slaapvoordeel nie, en dit is nie die rede om hierdie verbinding te neem nie. As jy dit in elk geval neem, is dit die minimum om te weet wat in die kapsule is, en die veiligheidsverwysing en die interaksiegids dek die vrae wat vóór enige bespreking van tydsberekening kom.

Slotsom

Geen gerandomiseerde proef het slaap tydens metileenbloubehandeling gemeet nie. Die enigste slaapinskrywings in die gerandomiseerde rekord is reëls oor ongewenste gebeure, en in die grootste beskikbare dosisvergelyking was die koers van slapeloosheid 2.7% by 8 mg per dag teenoor 6.5% by 200 mg per dag.

Die aanspraak oor lewendige drome het geen gepubliseerde bron nie, en die monoamienoksidase-literatuur voorspel die teenoorgestelde tydens behandeling. Die vraag oor oggend teenoor nag is nog nooit getoets nie, en ’n mondelinge dosis bereik sy piek in die bloed op ’n mediaan van 16 uur, wat nader aan middernag as aan middagete is vir enigiemand wat dit by ontbyt neem. Die slaapontnemingseksperiment wat as bewys versprei word, is ’n geheuestudie waarin geen slaap aangeteken is nie, en die enkele menslike verslag van ’n slaapversteuring wat verbeter het, behels een ongeblindeerde pasiënt wat twee behandelings tegelyk ontvang het.

Die oorsig van menslike bewyse versamel wat hierdie proewe wel vasstel, die geheue- en fokus-oorsig ondersoek die kognitiewe eindpunte wat in dieselfde studies die naaste aan slaap lê, en die navorsingsbiblioteek indekseer die referate agter elke aanspraak op hierdie bladsy.