Maşk we dikeldiş üçin metilen gögi: hakykatda näme ölçenildi

2022-nji ýylyň martynda ýokary derejeli bir marafonçy metilen gögi sorulýan tabletka barada tölegli mahabat ýazgysyny paýlaşdy. Ol bu önümiň «ünsi, çydamlylygy we ukyny gowulandyrmaga kömek edip biljekdigini» hem-de ony agyr türgenleşiklerden öň ulanýandygyny aýtdy. Şol hepde milli metbugatda pikirleri getirilen lukmanlar bu giňden ýaýraýan ýagdaýy täsirli sosial media şahsyýetleriniň akwarium arassalaýjy serişdäni içmegi hökmünde häsiýetlendirdiler. Bu iki garaýşyň hiç biri ylgawçynyň asyl soragyna jogap bermeýär.

Kimdir biri adamlara metilen gögi berip, olaryň näçe aralyga, nähili tizlikde ylgaýandygyny ýa-da näderejede gowy dikelýändigini ölçedimi? Bu makala üçin geçirilen gözleglerde maşkdaky öndürijiligi ýa-da dikeldişi netije hökmünde ölçän ýekeje gözegçilikli adam barlagy hem tapylmady. Salgylanylýan barlaglaryň zynjyrynda haýwanlaryň üç görnüşi, birnäçe laboratoriýa taýýarlamasy we asla metilen gögi bolmadyk bir birleşme bar.

Çydamlylyk, dikeldiş we mehanizm baradaky tassyklamalar bir zat däl

Görkeziji öndürijilige garşy ugurda üýtgäp biler ýa-da öndürijilik asla üýtgemezden üýtgäp biler. Bu ownuk tehniki mesele däl: metilen gögi boýunça iň köp salgylanylýan maşk barlagynda hut şeýle ýagdaý ýüze çykdy.

Itlerdäki barlagda başga boýag ulanyldy

Metilen gögi we maşk barada iň köp salgylanylýan makala Imai we kärdeşleriniň 1986-njy ýylda huşy ýerinde bolan itlerde geçiren ylgaw ýodajygy barlagydyr. Onda maşk wagtynda ýüregiň bir minutda çykarýan ganynyň möçberiniň artmagynyň dokumalaryň oksidlenme-dikeldiş ýagdaýyna baglydygy barlandy. Munuň üçin usullar bölüminde «4 mg/kg täze metilen gögi 3,7-bis(ethylamino)-2,8-dimethylphenazothonium chloride, Eastman Kodak Company» diýlip beýan edilen serişde ulanyldy. Täze metilen gögi aýratyn tiazin boýagydyr: metilen gögündäki iki dimetilamino toparynyň ýerine onda iki etilamino topary bar. Ol esasan retikulositleri boýamak üçin ulanylýan boýag hökmünde tanalýar. Onuň bilen alnan netije metilen gögi bilen alnan netije däldir.

Şeýle-de bolsa, bu barlag möhümdir, sebäbi ol görkezijiniň we fiziologiýanyň biri-birinden garaşsyz üýtgäp bilýändigini iň aýdyň görkezýär. Itler 6 göterim ýapgytlykda ilki 2.5, soňra 5.0 mph tizlikde, hersi 20 minutlyk iki tapgyrda ylgadylar. Maşk iki toparda hem ýüregiň bir minutda çykarýan ganynyň möçberini iki esse, tutuş bedeniň kislorod sarp edişini bolsa üç-dört esse artdyrdy. Duzly ergin berlen toparda arterial laktatyň piruwata gatnaşygy 6.0-dan 9.97-ä ýokarlandy. Serişde berlen toparda ol ýokarlanmady.

Ähli funksional ölçeglerde üýtgeşme bolmady. Ýürek urşunyň ýygylygy, arterial basyş, çep garynjygyň ýygrylma ukyby we plazmadaky kateholaminler iki toparda hem birmeňzeş ýokarlandy. Ýüregiň bir minutda çykarýan ganynyň möçberi bilen tutuş bedeniň kislorod sarp edişiniň arasyndaky baglanyşyk hem statistik taýdan tapawutlanmady. Awtorlar gatnaşykdaky üýtgeşmeleriň «ýeňil we orta derejeli maşk wagtynda ýüze çykýan gan aýlanyşynyň güýçlenmegi bilen sebäp-netije taýdan baglanyşykly däldigi» diýen netijä geldiler.

Bu gatnaşyk görnüşinden has gowşak subutnamadyr. Ol piruwatyň litr başyna 0.14-den 0.38 mmol-a ýokarlanmagy sebäpli peseldi, şol bir wagtda laktat hem litr başyna 1.05-den 2.85 mmol-a ýokarlandy. Dynç alyş ýagdaýynda boýag berlen itlerde kislorod sarp edişi birneme ýokarlandy, arterial pH ýokarlandy we kömürturşy gazy azaldy. Awtorlar bu üýtgeşmeleri mitohondriýalarda dem alyş bilen ATP sinteziniň baglanyşygyny üzýän 2,4-dinitrofenolyň täsirlerine «meňzeş» diýip häsiýetlendirdiler. Tizlik synag düzgüninde kesgitlenipdi, şonuň üçin hiç bir it güýçden düşýänçä ylgadylmady.

Alakalaryň ýüzüş barlagy we onda ulanylan mukdar

Haýwanlarda öndürijilik boýunça iň güýçli netije Frontiers in Behavioral Neuroscience žurnalynda çap edilen Peng we kärdeşleriniň 2025-nji ýyldaky synagyndan gelýär. Alakalar guýruklaryna beden agramynyň 3 göterimine deň agramlar daňylyp, yzly-yzyna on gije ýüzdürildi. Olar her gije azyndan iki sagat, güýçden düşmegiň bahalandyrma ölçeglerine laýyk gelýänçä ýüzdüler. Her sapakdan soň bir topara burun arkaly metilen gögi, beýleki topara bolsa şol usul bilen duzly ergin berildi. Metilen gögi berlen alakalar güýçden düşmegiň ölçeglerine ýetmezden öň has uzak ýüzdüler, ertesi gün açyk meýdançada has köp hereket etdiler, alada meňzeş hereketleri az görkezdiler. Şeýle hem olaryň gippokampynda we striatumynda neýron ýitgisi, miýeliniň bozulmagy we mitohondriýalaryň böleklere bölünmegi az boldy.

Bu barlag barada gürrüň berlende ulanylan mukdar köplenç agzalmaýar. 1 göterimlik ergin 10 mg/mL diýmekdir; her burun deşigine on mikrolitr berildi. Şeýlelikde, umumy mukdar takmynan 20 mikrolitr, ýagny her alakanyň her sapakdan soň alan mukdary 0.2 mg boldy. Burun arkaly bermek usuly serişdäniň ys alyş we üç şahaly nerw ýollary arkaly beýnä ýetmegi üçin saýlanýar. Awtorlar öz barlaglarynyň «beýnide we plazmada oksidlenme reaksiýalaryny, çişmäni ýa-da gormon derejelerini ölçemändigini» aýdýarlar. Olar indiki ädim hökmünde «maşkdan öň MB goşmaça kabul etmegiň toplumlaýyn täsirlerini» öwrenmegi maslahat berýärler.

Ylgawçynyň barlanmagyny islejek zady hem hut şudur. Bu synagda zeper ýetmegini çäklendirmek üçin birleşme işden soň berildi. Güýçden düşürilen alakalaryň modelinde ertesi gün has uzak ýüzmek dikeldiş baradaky netijedir; ol türgenleşen adamyň sapakdan öň bir mukdar serişde kabul etmegi baradaky netije däldir.

«Çydamlylyk» sözi nireden geldi

Adatça çydamlylygyň gowulanandygyny görkezýän barlag hökmünde häsiýetlendirilýän syçan barlagy Neuroscience Research žurnalynda çap edilen Gureev we kärdeşleriniň 2016-njy ýyldaky işidir. Syçanlar 60 günüň dowamynda metilen gögi goşulan suwy içdiler; gündelik mukdar 15 mg/kg boldy. «Fiziki çydamlylyk» ýüp synagy ýa-da kese çybyklar arkaly ölçenildi. Bu synag tutuş güýjüni, hereketleriň sazlaşygyny we deňagramlylygy bilelikde bahalandyrýar. Serişde berilmedik orta ýaşly syçanlar 1.17 bal, serişde berlen syçanlar bolsa uly ýaşly syçanlaryň derejesine golaý bolan 2.23 bal aldylar. Uly ýaşly syçanlarda hiç bir görkeziji gowulanmady.

Dynç alyş ýagdaýyndaky kislorod sarp edişi takmynan 15 göterim ýokarlandy. Beýni mitohondriýalarynda wodorod peroksidiniň emele gelmegi belogyň her milligramyna minutda 94.9-dan 176.7 pmol-a ýokarlandy. Mitohondrial DNK 2.3 esse artdy. Bu garraýan haýwanlarda mitohondriýalaryň täzelenişiniň we ony herekete getirýän oksidlenme signallarynyň artmagydyr. Bu sagdyn türgeniň has çalt hereket etjekdiginiň görkezilmegi däldir.

Öýjük synaglary we olaryň çägi

Louters we kärdeşleri 2005-nji ýylda metilen gögüniň L929 fibroblast öýjüklerinde GLUT1 arkaly glýukozanyň daşalmagyny işjeňleşdirýändigini, 50 mikromolar konsentrasiýada bu artmagyň 800 göterime çenli ýetýändigini habar berdiler. 2008-nji ýyldaky dowam barlagy metil-beta-siklodekstriniň metilen gögi bilen göni baglanyşyp, bu täsiri böwetleýändigini görkezdi. Bu öýjük liniýasy baradaky netijedir; ol skelet myşsasynda hiç wagt görkezilmedi.

Mehanizmiň özi hem jedellidir

Tretter we kärdeşleriniň 2014-nji ýylda deňiz doňuzjyklarynyň beýnisinden bölünip alnan mitohondriýalarda geçiren barlagynda 100 nanomolardan 1 mikromolara çenli metilen gögi dynç alyş ýagdaýyndaky kislorod sarp edişini ýokarlandyrdy, I toplum ýa-da III toplum basylanda membrana potensialyny we ATP önümçiligini dikeltdi hem-de wodorod peroksidiniň önümçiligini artdyrdy. Iň möhüm zat bolsa, synagdan geçirilen «substratlaryň hiç birinde MB ADP bilen höweslendirilen dem alşa täsir etmedi». Maşk baradaky tassyklamanyň esaslanýan iň ýokary, ATP sintezi bilen utgaşykly dem alyş derejesi ýokarlanmady.

Gureev we kärdeşleriniň 2019-njy ýyldaky dowam barlagynda syçanlardaky netijäni alan şol bir laboratoriýa metilen gögüniň syçan beýnisiniň mitohondriýalarynda «antimisin tarapyndan basylan membrana potensialyny we dem alşy dikeldip bilmeýändigini» anyklady. Olar elektron kabul edijiniň zynjyryň has soňraky bölegi däl-de, III toplumyň Qo ýeridiginiň netijesine geldiler. Boýagyň elektronlary böwetlenen dem alyş zynjyrynyň aňyrsyna geçirýändigi baradaky ýönekeý düşündiriş ähli taýýarlamalarda dogry çykmaýar.

Bularyň hiç biri adamlarda täsiriň bolmagyny aradan aýyrmaýar. Emma bu, mitohondriýalardaky ynandyryjy himiki prosesi netije hökmünde kabul edýän diňe mehanizme esaslanan deliliň mehanizmiň öz içinde-de meseleleriniň bardygyny aňladýar.

Adam synagynyň çözmeli iki gurluş meselesi

Metilen gögi bilen synagda gatnaşyjydan haýsy serişdäni alandygyny gizlemek kyn. Ol peşewi gök-ýaşyl reňke öwürýär we adamlar muny duýýarlar. Bipolýar bozulma boýunça 2017-nji ýyldaky çalyşma tertipli synagda bu göni aýdyldy: «Biz bu gurluşy saýladyk, sebäbi metilen gögi peşewiň reňkini üýtgedýär, şonuň üçin adaty plasebo ulanyp bilmedik». Şol synagda pes mukdar täsirsiz tabletka bilen däl-de, ýokary mukdar bilen deňeşdirildi.

Bu mesele maşk barlaglarynda beýleki ugurlaryň köpüsinden has ýitidir, sebäbi duýulýan agram we wagt boýunça synagdaky öndürijilik garaşylýan netijä güýçli bagly bolýar. Gatnaşyjylaryndan haýsy serişdäni alandygyny gizläp bilmeýän synag dermanyň täsiri bilen bir hatarda ynamy hem ölçýär.

Resminamalaşdyrylan çözgüt bar. 26 sagdyn uly adamda geçirilen 2016-njy ýyldaky tötänleýin toparlara bölünen şekillendiriş barlagynda birmeňzeş, içi görünmeýän kapsulalarda 280 mg USP derejeli metilen gögi, ýagny takmynan 4 mg/kg ýa-da FD&C blue no. 2 azyk boýagyndan ýasalan plasebo berildi. Gatnaşyjylardan serişdäni kabul etmezden öň peşew etmegi, soňra bolsa etmezligi haýyş etdiler; munuň maksady «peşewiň islendik reňklenmegi netijesinde synagdaky gizlinligiň bozulmagynyň öňüni almakdy».

Ikinji mesele mukdar we berliş ýoludyr. Agyz arkaly kabul edilen metilen gögi bölekleýin peşew bilen çykarylýar. Agyz arkaly kabul edilenden soň beýnä ýetýän mukdar wena arkaly berlenden soňky mukdaryň takmynan ýarysydyr; Peter we kärdeşleriniň farmakokinetiki işine salgylananda Gureev topary hem muny belleýär. Alaka burun arkaly bermek usulyny kapsula bilen deň hasaplap bolmaz. Çap edilen işlerde adamlara berlen mukdar 0.5-den 4 mg/kg-a çenli bolup, 2016-njy ýyldaky şekillendiriş barlagynda 10 mg/kg-dan ýokary mukdarda ters täsiriň bolýandygy bellenýär.

Adamlardaky barlaglar başga zady ölçýär

Bu tema barada gürrüňlerde iki gözegçilikli adam synagy agzalýar, emma olaryň hiç biri maşky ölçemedi. 2016-njy ýyldaky şekillendiriş barlagynda hüşgärlik synagyndaky reaksiýa wagty boýunça dermanyň we wagtyň özara täsiri statistik taýdan ähmiýetli bolmady: plasebo bilen wagt ilki 230, soňra 220 millisekunt, metilen gögi bilen bolsa ilki 230, soňra hem 230 millisekunt boldy, P = .43. 2023-nji ýylda sekiz sagdyn aýalda wena arkaly serişde berlip geçirilen barlagda beýnidäki gan akymy-da, beýniniň kislorod metabolizminiň tizligi-de ýokarlanmagyň ýerine peseldi. Energiýa we ýadawlyk baradaky subutnamalar gollanmasy bu ikisini hem düşündirýär.

Şonda-da synap görmek kararyna gelseňiz

Özüňizde geçirilýän synag netijeliligi subut etmez, emma özüňizi aldamaz ýaly ony ýeterlik derejede gowy bellige alyp bilersiňiz. Önümi we partiýany, kabul ediliş ýoluny, türgenleşikden näçe wagt öň kabul edilendigini, aralyk ýa-da agram bilen birlikde takyk sapagy, sanly şkalada duýulýan agramy, ukyny, kofeini we islendik derman serişdesini, şeýle hem ertesi günki agyryny we 48 sagatdan soň şol bir görnüşli sapakdaky öndürijiligi belläň. Soňra şol sapaklary serişdesiz gaýtalaň.

Bir üýtgeýjini yzarlaýan bir adam dermanyň täsirini fiziki taýýarlykdan, höwesden, howadan we türgenleşigiň adaty üýtgäp durmagyndan aýryp bilmez. Ýalňyş netijä eltmegi iň ähtimal bölek subýektiw bölekdir.

Metilen gögüniň öndürijilige dahylsyz töwekgelçilikleri hem bar. Ol monoaminoksidaza A-ny basýar, şonuň üçin bellenen antidepressantlar we beýleki serotonergik dermanlar bilen özara täsir meselesi ýüze çykýar. Şeýle hem gemolitik anemiýa töwekgelçiligi sebäpli G6PD ýetmezçiliginde ony ulanmak bolmaýar. Howpsuzlyk gollanmasy bu iki meseläni hem düşündirýär, dermanlaryň özara täsiri baradaky gollanma bolsa dermanlara degişli soraglary toparlar boýunça tertipleýär. Doping garşy düzgünlere laýyk ýaryşýan bolsaňyz, satyjynyň tassyklamasyna däl-de, düzgünlere serediň.

Ýokardaky her barlagda maddanyň özi hem üýtgeýjidir

Bu ýerde beýan edilen her berlen mukdar belli bir birleşmäniň ölçenen mukdarydy. Barlanylmadyk satyjydan alnan çüýşe munuň bilen deň däldir. USP monografiýasyna laýyklyk alyjynyň barlap biljek standartydyr. Oňa laýyk gelmeýän madda, ähtimal, dokma üçin niýetlenen derejededir. Şeýle maddada Azure B ýaly organiki garyndylar, galyndy eredijiler we agyr metallar derman önümçiliginiň talaplarynda çäklendirilýän derejelerde bolup biler. USP belgisiniň nämäni tassyklaýandygy we nämäni tassyklamaýandygy baradaky makala hiliň derejesini, garyndylary barlamagyň usullary bolsa laboratoriýanyň nämäni gözleýändigini düşündirýär.

Önümini üçünji tarap tarapyndan barlanan diýip häsiýetlendirýän satyjylaryň köpüsi diňe agyr metallary barlaýarlar, soňra şol ýeke barlag toplumyny doly talaplary kanagatlandyrýan ýaly görkezýärler. Blupreme USP talaplarynyň doly toplumyny barlaýar: maddanyň şahsyýetini, arassalygyny, organiki garyndylary, galyndy eredijileri, element garyndylaryny, ýakylandan soňky galyndyny, mikroblaryň rugsat berilýän çäklerini we bakterial endotoksinleri. Her partiýa seljeriş şahadatnamasy bilen iberilýär. Ony dogry okamak partiýa belgisini we laboratoriýany eliňizdäki çüýşe bilen deňeşdirmegi aňladýar.

Jemleýji netije

Hiç bir gözegçilikli adam barlagynda metilen gögüniň çydamlylyga, tizlige, güýje ýa-da dikeldişe täsiri ölçenilmedi. Laktata täsir üçin salgylanylýan it barlagynda başga boýag ulanyldy we öndürijilikde tapawut tapylmady. Alakalaryň ýüzüş barlagynda işden soň burun arkaly 0.2 mg berildi. «Çydamlylyk» sözüniň aňyrsyndaky syçan barlagynda garraýan haýwanlarda tutuş güýjüni we hereketleriň sazlaşygyny barlaýan synag ulanyldy, mitohondriýalar baradaky ylmy edebiýatda bolsa mehanizm jedelli bolup galýar.

Şeýlelikde, ynandyryjy bolup görünýän bir mehanizm, haýwanlarda alnan birnäçe kiçi barlag netijesi, resminamalaşdyrylan çözgüdi bolan bir synag gurluş meselesi bar, emma adamlaryň öndürijiligi barada maglumat ýok. Adamlardaky peýda baradaky subutnamalaryň syny maşk baradaky tassyklamalary adamlarda geçirilen beýleki barlaglaryň ýanynda ýerleşdirýär, barlaglar kitaphanasy bolsa her tassyklamanyň aňyrsyndaky barlaglary sanawlaşdyrýar.

Bir maksat üçin türgenleşýän bolsaňyz, iň güýçli subutnamasy bolan üýtgeýji türgenleşigiň özüdür.