Azul de metileno para depressão e ansiedade: ensaios, limitações e risco de interação

O azul de metileno é administrado a doentes psiquiátricos desde a década de 1890, testado em ensaios controlados desde a década de 1980 e estudado em modelos animais que produzem curvas dose-resposta invulgarmente nítidas. Um leitor que pesquise "azul de metileno depressão" encontra os três tipos de evidência misturados, sem as distinções que os separam.

Esta separação é importante. Toda a evidência controlada em humanos relativa ao humor resume-se a dois ensaios e uma experiência laboratorial de exposição, e ambos os ensaios registados terminaram há mais de uma década. Este artigo aborda o que cada um encontrou. Não recomenda o azul de metileno como tratamento para uma perturbação do humor.

Porque é que um corante acabou na literatura sobre o humor

O azul de metileno foi o primeiro composto totalmente sintético utilizado como medicamento. A monoamina oxidase A, abreviada MAO-A, degrada a serotonina, e os medicamentos que a bloqueiam são antidepressivos estabelecidos. Ramsay, Dunford e Gillman mediram o efeito sobre MAO-A humana purificada e relataram uma constante de inibição próxima de 27 nanomolar, com inibição reversível. A MAO-B exigiu uma concentração mais de cinquenta vezes superior. A mesma molécula também inibe a sintase do óxido nítrico e a guanilato ciclase, razão pela qual a revisão de 2017 de Delport e colegas trata a ação antidepressiva como multialvo, em vez de como produto de um único recetor.

Isto explica por que motivo a literatura animal é simultaneamente promissora e estranha. Em ratos, o azul de metileno produz comportamento semelhante ao antidepressivo no teste de natação forçada apenas dentro de uma faixa de doses: Eroglu e Caglayan encontraram efeitos entre 15 e 30 mg/kg e nenhum a 60 mg/kg, com o mesmo U invertido para o comportamento ansiolítico. A microinjeção na substância cinzenta periaquedutal dorsal funcionou a 30 nanomoles e não fora desse intervalo. Isto é hormese, e uma curva com esta forma não pode ser extrapolada para doses superiores.

Os ensaios da década de 1980 e a dose de placebo que talvez não o fosse

Naylor e colegas realizaram um estudo cruzado, duplamente cego, de dois anos em 31 doentes com perturbação bipolar, comparando 300 mg por dia com 15 mg por dia enquanto o tratamento com lítio prosseguia. Dezassete concluíram o estudo, e a depressão foi significativamente menos grave com a dose mais elevada.

O desenho contém um problema que vale a pena compreender, porque volta a surgir. Quinze miligramas por dia foram escolhidos como braço de "placebo" partindo do pressuposto de que eram inativos. Os autores registaram depois as suas "dúvidas quanto ao cegamento e incerteza sobre se 15 mg de azul de metileno por dia poderiam ou não ser considerados um placebo". O azul de metileno dá à urina uma cor azul-esverdeada, pelo que todos os doentes no estudo cruzado estavam a tomar um corante visivelmente ativo durante ambos os períodos. Se a dose baixa não era inerte, o ensaio comparou duas doses ativas.

Um ensaio mais curto testou 15 mg por dia contra um verdadeiro placebo em doença depressiva grave durante três semanas, em 35 doentes, e encontrou uma melhoria significativamente superior com azul de metileno. Três semanas e trinta e cinco doentes constituem um sinal real, mas pequeno.

O ensaio cruzado na perturbação bipolar: a evidência mais forte em humanos

O ensaio mais informativo é o estudo de 2017 de Alda e colegas, registado como NCT00214877. Trinta e sete participantes com perturbação bipolar I ou II, todos a tomar lamotrigina como principal estabilizador do humor, a maioria com sintomas residuais ligeiros ou moderados. O desenho foi cruzado e duplamente cego, com 15 mg por dia durante três meses contra 195 mg por dia durante três meses, por ordem aleatória. Os autores explicam diretamente a razão para o comparador de baixa dose: "Escolhemos este desenho porque o azul de metileno altera a cor da urina e, por isso, não podíamos utilizar um placebo tradicional."

Na análise dos 27 doentes que concluíram o estudo:

• A depressão melhorou mais com a dose mais elevada, com uma dimensão do efeito de 0.71 na Hamilton Depression Rating Scale (95% CI 0.15 to 1.25, P = 0.034) e de 0.80 na Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (95% CI 0.27 to 1.30, P = 0.020).
• A ansiedade melhorou mais com a dose mais elevada, com uma dimensão do efeito de 0.79 na Hamilton Anxiety Rating Scale (95% CI 0.22 to 1.33, P = 0.028). Os itens de ansiedade psíquica foram responsáveis pelo efeito; a ansiedade somática atingiu significância apenas na análise por intenção de tratar.
• Os sintomas maníacos mantiveram-se baixos e estáveis, sem transição para hipomania ou mania.
• A cognição não se alterou em nenhuma das seis tarefas, incluindo aprendizagem verbal, função executiva e memória de recordação.

Dez dos 37 participantes abandonaram o estudo, um por causa da urina azul, um devido ao aumento da ansiedade e um após agravamento clínico. Os efeitos secundários foram transitórios e ligeiros, sobretudo ardor no trato urinário, diarreia, náuseas e dor de cabeça. Entre 20 e 27 participantes estavam a tomar um antidepressivo ou um antipsicótico durante todo o estudo, e o ensaio não relatou toxicidade serotoninérgica.

A população não apresentava depressão grave. As pontuações iniciais eram de 12.7 na escala Montgomery-Asberg, que vai até 60, e de 7.6 na escala Hamilton de 17 itens: sintomas residuais em doentes estabilizados, não perturbação depressiva major. Uma revisão sistemática independente de 2021 sobre o tratamento da ansiedade na perturbação bipolar em remissão considera o ensaio um de apenas dois estudos farmacológicos com resultado positivo para a ansiedade entre dez ensaios aleatorizados analisados e observa que a elevada taxa de abandono e os efeitos secundários percetíveis podem ter comprometido o cegamento.

A única experiência controlada em humanos sobre ansiedade

A primeira experiência controlada em humanos sobre azul de metileno e ansiedade não foi um ensaio de tratamento, mas uma experiência de consolidação da memória. Telch e colegas recrutaram adultos com medo claustrofóbico acentuado, cada um dos quais completou seis ensaios de exposição de cinco minutos numa câmara fechada. Imediatamente depois, e apenas depois, receberam 260 mg de azul de metileno ou um placebo, de forma duplamente cega. Um novo teste um mês mais tarde, numa câmara diferente, avaliou se o medo regressava.

O resultado dividiu o grupo. Os participantes que terminaram a sessão de exposição com pouco medo conservaram essa melhoria substancialmente melhor com azul de metileno, enquanto os que terminaram ainda assustados tiveram resultados piores do que com placebo. O fármaco parece amplificar qualquer aprendizagem que tenha ocorrido, pelo que uma sessão que consolidou o medo produziu mais medo. A memória contextual melhorou independentemente disso, confirmando que o fármaco chegou ao cérebro. A mesma dose, no mesmo protocolo, produziu resultados opostos em função de uma única variável, que é o tema de porque é que a qualidade de uma sessão de exposição determina este resultado.

O ensaio sobre PTSD e uma avaliação independente

O estudo de seguimento de maior dimensão foi o ensaio aleatorizado de Zoellner e colegas em PTSD crónica, registado como NCT01188694. Quarenta e dois doentes receberam cinco sessões diárias de exposição imaginária seguidas de 260 mg de azul de metileno, o mesmo esquema seguido de placebo, ou uma lista de espera que posteriormente recebeu exposição prolongada padrão.

No resultado primário, a PTSD Symptom Scale avaliada por um avaliador independente, o azul de metileno não se distinguiu do placebo. Os resultados publicados no registo mostram pontuações pós-tratamento de 17.10 com azul de metileno contra 14.67 com placebo, tendo ambas melhorado face a cerca de 32 no início. A diferença favoreceu o placebo.

Dois resultados secundários seguiram na direção oposta. Mais doentes que receberam azul de metileno foram classificados como respondedores ao tratamento, com um número necessário para tratar de 7.5, e a qualidade de vida melhorou com uma dimensão do efeito de 0.58. O benefício dependeu da capacidade da memória de trabalho, e não de alterações nas crenças relacionadas com o trauma.

Uma revisão sistemática de 2023 sobre modulação farmacológica da memória em psicoterapia focada no trauma agrupou depois o azul de metileno entre os agentes que não mostraram efeito significativo na redução dos sintomas de PTSD. Esta é a interpretação independente atual: não foi refutado, não está estabelecido e a evidência não é suficientemente forte para utilização fora de um protocolo de investigação.

O que distingue as populações

Leia a última coluna em relação à segunda, não em relação ao resumo.

Nenhum destes ensaios testou o azul de metileno como tratamento isolado para perturbação depressiva major, e o ClinicalTrials.gov não lista nenhum estudo de intervenção mais recente numa perturbação depressiva ou de ansiedade do que os dois acima, registados em 2003 e 2009. Quem descreve o azul de metileno como um antidepressivo comprovado está a descrever uma hipótese com um mecanismo plausível e um pequeno ensaio positivo por detrás. Nenhum ensaio relatou uma transição maníaca.

O risco de interação é a razão para ter cuidado

O azul de metileno inibe a MAO-A. É isso que o torna interessante no contexto do humor, e é também isso que o torna perigoso quando combinado com outros medicamentos serotoninérgicos, incluindo a maioria dos antidepressivos. Adicionar um inibidor da MAO a um inibidor da recaptação aumenta a atividade serotoninérgica por duas vias distintas, e a combinação pode causar toxicidade serotoninérgica, que é ocasionalmente fatal.

O produto intravenoso inclui uma advertência em caixa sobre esta questão. A FDA alertou para a interação em 2011 e, mais tarde, restringiu a ênfase à administração intravenosa e a determinados antidepressivos. O azul de metileno é também um ingrediente de alguns produtos analgésicos urinários, tendo sido assim que surgiu pelo menos um caso oral num doente que tomava vários medicamentos serotoninérgicos. O guia de interações medicamentosas detalha o risco por classe de fármacos e via de administração.

Nenhum dos ensaios sobre o humor contradiz esta preocupação, mas nenhum a resolve. Ambos foram realizados em doentes que, na sua maioria, tomavam medicação psiquiátrica adicional e nenhum relatou toxicidade serotoninérgica, o que é tranquilizador no contexto de ensaios pequenos e monitorizados, com critérios de exclusão, mas não constitui uma margem de segurança para combinações feitas por iniciativa própria. A toxicidade serotoninérgica manifesta-se através de agitação ou confusão, febre ou transpiração intensa, frequência cardíaca elevada, tremor, rigidez muscular e movimentos involuntários bruscos, e não é uma condição que deva ser avaliada em casa.

O que o grau do produto tem a ver com isto

Dois frascos com o mesmo rótulo podem diferir no que mais contêm. A conformidade com a monografia USP é o que um comprador pode verificar, e um produto que não esteja em conformidade é provavelmente material de grau têxtil, que pode conter impurezas orgânicas como Azure B e Azure C, solventes residuais e metais pesados em níveis que uma especificação farmacêutica limita.

A maioria dos vendedores que utiliza a expressão "testado por terceiros" testa apenas metais pesados e nada mais, apresentando depois esse único painel como se satisfizesse toda a especificação. A Blupreme testa a especificação USP completa: identidade, pureza, impurezas orgânicas, solventes residuais, impurezas elementares, resíduo de ignição, limites microbianos e endotoxinas bacterianas, e publica o certificado de análise de cada lote. Ler corretamente um destes certificados significa verificar o número do lote, o laboratório, os métodos e os limites, em vez de procurar apenas uma indicação de aprovação.

A conclusão sem rodeios

O ensaio na perturbação bipolar é a evidência mais forte em humanos e mostra um efeito adjuvante moderado sobre sintomas residuais numa população estabilizada e com sintomas ligeiros. O ensaio sobre depressão grave durou três semanas e incluiu trinta e cinco doentes. A experiência sobre claustrofobia mostra um efeito real na consolidação da memória que pode atuar em qualquer uma das direções. O ensaio sobre PTSD não reproduziu o efeito no seu resultado primário. Desde então, nada foi testado.

É este o aspeto de um mecanismo promissor antes de se transformar num tratamento, e é também este o aspeto de um composto vendido com base na força do seu mecanismo em vez dos seus resultados. Se toma um antidepressivo prescrito, um inibidor da MAO, um opioide ou qualquer outro medicamento serotoninérgico, essa lista deve estar no início da conversa, antes de qualquer questão sobre dose. A biblioteca completa de investigação indexa os ensaios e estudos experimentais subjacentes a estas afirmações. Comece pela visão geral dos efeitos secundários e contraindicações e pela revisão do que a investigação em humanos sustenta e leia a evidência especificamente na perturbação bipolar se esse for o seu diagnóstico. Não interrompa um medicamento prescrito para dar lugar a um experimental. :::