Azul de metileno na endoscopia gastrointestinal e cromoendoscopia

Dois líquidos azuis partilham uma molécula e quase nada mais. Numa unidade de endoscopia, um médico pulveriza azul de metileno diluído sobre o revestimento do cólon para tornar as lesões planas mais fáceis de visualizar. Em casa, alguém adiciona gotas azuis de um frasco de venda a retalho à água como parte de uma rotina de bem-estar. Confundir os dois é um erro conceptual, não apenas um erro de dosagem: um é um procedimento de visualização diagnóstica realizado com preparações clínicas, o outro é um produto de consumo. Este artigo explica o lado da endoscopia, em que o corante é uma ferramenta para ver, não um tratamento para aquilo que é observado. Para uma visão mais ampla das aplicações médicas estabelecidas e experimentais, consulte a visão geral do azul de metileno na medicina.

Coloração da superfície: um corante vital, não um marcador

A visualização assistida por corante durante a endoscopia chama-se cromoendoscopia. O azul de metileno realiza aquilo a que os patologistas chamam coloração vital ou absortiva: as células epiteliais absortivas vivas absorvem o corante para o citoplasma, pelo que a mucosa saudável fica corada de forma relativamente uniforme, enquanto as áreas displásicas, inflamadas ou malignas absorvem menos corante ou apresentam uma coloração irregular. O contraste revela uma arquitetura da mucosa que a luz branca, por si só, pode não detetar, particularmente em lesões planas.

Este mecanismo difere do índigo carmim, o outro corante clássico da cromoendoscopia. O índigo carmim praticamente não é absorvido; acumula-se em depressões e sulcos e acentua a topografia da superfície, o que constitui coloração por contraste, e não coloração vital. As revisões agrupam frequentemente ambos os corantes sob a designação de cromoendoscopia baseada em corantes, pelo que um benefício relatado da cromoendoscopia em geral não corresponde automaticamente a um benefício específico do azul de metileno.

O protocolo prático é exigente. Na cromoendoscopia pancolónica com azul de metileno, o endoscopista pulveriza aproximadamente 0.1% de corante, segmento a segmento, através de um cateter, aguarda cerca de um minuto pela absorção e aspira o excesso antes da inspeção. Concentrações até cerca de 0.5% surgem em protocolos dirigidos ou com magnificação, mas 0.1% é o regime convencional para todo o cólon, e todo o procedimento exige uma excelente limpeza intestinal, além de tempo adicional de manipulação. Estas desvantagens motivaram o desenvolvimento de uma formulação que cora o cólon antes de o procedimento começar.

O comprimido que cora a partir do interior

Lumeblue, também denominado azul de metileno MMX, é uma formulação oral em comprimidos de libertação prolongada autorizada na UE como agente de diagnóstico para melhorar a visualização de lesões colorretais durante colonoscopias de rastreio ou vigilância, com autorização de introdução no mercado desde agosto de 2020, conforme descrito na visão geral do medicamento da EMA. A dose é de oito comprimidos de 25 mg, 200 mg no total, engolidos inteiros durante ou após a preparação intestinal à base de PEG na noite anterior à colonoscopia, numa sequência escalonada de 3-3-2.

A matriz MMX é o elemento central do desenho da formulação. O seu revestimento resiste ao ácido gástrico e degrada-se por volta de pH 7, próximo do íleo terminal, libertando depois o corante lentamente para que a mucosa do cólon fique exposta de forma prolongada e relativamente uniforme. Quando a colonoscopia começa, o cólon já está corado. Isto faz do Lumeblue um medicamento de diagnóstico regulamentado, com uma dose fixa e uma indicação definida, um conceito diferente tanto da solução pulverizada pelo endoscopista como de qualquer produto de bem-estar vendido a retalho. As três preparações respondem a questões diferentes e não são intercambiáveis; as soluções de venda a retalho são abordadas separadamente no guia de suplementos e rotulagem.

O que os estudos de deteção encontraram no cólon

A evidência colorretal mais robusta especificamente relativa ao azul de metileno provém do ensaio de fase III MB-MMX relatado por Repici e colaboradores (PubMed 30742834): 1,205 doentes em rastreio e vigilância foram aleatorizados para 200 mg de MB-MMX ou placebo. A deteção de adenoma ou carcinoma confirmados histologicamente foi de 56.29% versus 47.81%, uma diferença absoluta de cerca de 8.5 pontos percentuais, com os ganhos mais evidentes em lesões não polipoides e diminutas e sem vantagem significativa nas lesões maiores ou polipoides.

A evidência anterior relativa à pulverização de corante provém em grande parte da vigilância da doença inflamatória intestinal, e não do rastreio em pessoas de risco médio. Kiesslich e colaboradores aleatorizaram 165 doentes com colite ulcerosa de longa duração para colonoscopia convencional ou cromoendoscopia com azul de metileno a 0.1% e identificaram 32 versus 10 neoplasias intraepiteliais (PubMed 12671882). Na colite associada a IBD, as biopsias dirigidas com pulverização de corante também superaram a amostragem aleatória no ensaio de Marion e colaboradores (PubMed 18844620). Estes são resultados de vigilância da colite e devem ser interpretados nesse contexto, juntamente com a discussão específica sobre azul de metileno e doença inflamatória intestinal.

Meta-análises mais abrangentes favorecem a cromoendoscopia baseada em corantes para a deteção, embora testem sobretudo índigo carmim: a revisão Cochrane de 2016 encontrou maior probabilidade de detetar pelo menos uma lesão neoplásica (PubMed 27056645), e a meta-análise de Antonelli de 2022, com dez ensaios aleatorizados, relatou um aumento relativo de cerca de 20% na deteção de adenomas (PubMed 35588768). São dados úteis para o conceito, mas não constituem prova específica para o azul de metileno.

Deteção não é tratamento

Todos os resultados acima dizem respeito à deteção de lesões, não ao tratamento do cancro. Lumeblue está autorizado como agente de diagnóstico, e o seu ensaio de registo mediu taxas de deteção, não resposta tumoral, recorrência ou sobrevivência. A própria formulação da EMA é condicional: uma melhor deteção pode conduzir a um menor risco de cancro se as lesões detetadas forem removidas. Uma diferença de 8.5 pontos na deteção não pode ser reformulada como uma redução de 8.5% no cancro ou na mortalidade. Os leitores que avaliam alegações de tratamento devem manter esta distinção clara, como explica o guia sobre evidência laboratorial versus evidência em doentes relativamente ao azul de metileno e ao cancro.

A evidência no trato gastrointestinal superior é mais fraca

No esófago de Barrett, o azul de metileno cora de azul a metaplasia intestinal, o que levou à hipótese de direcionar as biopsias para as áreas coradas em vez de recolher amostras cegas nos quatro quadrantes. Os primeiros resultados de centros únicos pareceram promissores, mas estudos maiores e mais bem controlados não confirmaram uma vantagem na deteção de displasia, e uma meta-análise de 2009 de nove estudos não encontrou um benefício incremental estatisticamente significativo para metaplasia intestinal, displasia, displasia de alto grau ou cancro precoce em comparação com a biopsia sistemática (PubMed 19215918).

As orientações clínicas evoluíram. As atuais recomendações da ACG, ESGE e ASGE para vigilância do esófago de Barrett recomendam cromoendoscopia no sentido de utilização de ácido acético ou cromoendoscopia virtual eletrónica, sempre em conjunto com o protocolo estruturado de biopsias de Seattle, e não a pulverização de azul de metileno como substituto das biopsias aleatórias. Dizer que as orientações recomendam cromoendoscopia não significa, portanto, que recomendem cromoendoscopia com azul de metileno.

A almofada azul sob a lesão

Uma camada azul observada durante uma resseção endoscópica da mucosa ou uma dissecção submucosa corresponde, novamente, a um terceiro conceito. Neste caso, a elevação resulta de solução salina ou de outro fluido injetado sob a lesão para a separar da parede muscular; adicionam-se algumas gotas de corante azul para que o operador consiga visualizar a almofada, o plano de dissecção e a margem profunda. A cor indica onde foi parar a solução injetada. Nada diz sobre metaplasia ou displasia, e a sua finalidade é a segurança mecânica durante a resseção, um tema abordado juntamente com outras utilizações operatórias no guia de cirurgia e procedimentos de diagnóstico.

Uma nota de segurança real: luz mais corante

O azul de metileno é um fotossensibilizador, e dois estudos levaram os endoscopistas a reconsiderar a sua utilização. Olliver e colaboradores demonstraram que azul de metileno a 0.5% com endoscopia de luz branca aumentou os danos no ADN da mucosa de Barrett em ensaios cometa, enquanto o corante sem luz não o fez (PubMed 12907012). Davies e colaboradores reproduziram o padrão no cólon: azul de metileno a 0.1% mais luz branca danificou o ADN dos colonócitos in vitro e in vivo, enquanto o índigo carmim não o fez (PubMed 17172595).

A interpretação adequada é limitada: foi demonstrado dano agudo no ADN, não cancro. Nenhum estudo demonstrou que a cromoendoscopia com azul de metileno causasse cancro em doentes. No entanto, combinado com o benefício limitado no esófago de Barrett, um sinal genotóxico evitável tornou o corante pouco atrativo nesse contexto, o que ajuda a explicar por que razão as orientações favorecem outras técnicas. O contexto geral sobre manuseamento e efeitos adversos está reunido na referência sobre segurança e efeitos secundários.

Após o procedimento: o azul é esperado

O azul de metileno é um corante forte, e urina e fezes temporariamente azuis ou verdes após o procedimento são efeitos esperados do corante, não complicações; a urina pode parecer verde porque o corante azul se mistura com os pigmentos urinários amarelos. O corante na pele deixa uma coloração azul temporária. Há, contudo, uma precaução que continua válida: uma nova coloração azul generalizada da pele acompanhada de dificuldade respiratória ou alteração do estado de consciência é uma situação diferente de uma coloração superficial visível e requer avaliação urgente, não apenas esperar que a cor desapareça. E uma última precaução conceptual: nunca deduza qual foi o corante utilizado apenas pela cor. Uma aparência azul não identifica o azul de metileno, porque outros agentes também conferem uma tonalidade azul aos tecidos.

O que deve reter

Pense em três categorias distintas: coloração da superfície que tira partido da absorção epitelial, formulações orais de diagnóstico que pré-coram o cólon ao abrigo de uma autorização de introdução no mercado e fluido submucoso tingido que assinala um plano de resseção. Pergunte a que categoria pertence uma alegação, se a respetiva evidência mediu deteção ou tratamento e qual a preparação e concentração efetivamente testadas. Os estudos que sustentam estas distinções estão catalogados na biblioteca de investigação sobre o azul de metileno.