Azul de metileno e HBOT: o oxigénio hiperbárico acrescenta benefício?

Uma página de uma clínica oferece HBOT com azul de metileno para energia, cognição ou recuperação. Por vezes, acrescenta-se um painel de luz vermelha e o pacote é apresentado como azul de metileno com luz vermelha e oxigénio hiperbárico. A página cita as mitocôndrias, o fornecimento de oxigénio e alguns artigos científicos. O preço é por sessão. A questão de que o leitor precisa é mais específica do que saber se cada componente parece plausível. É saber se alguém testou esta combinação exata e mediu um benefício adicional em relação a cada componente isoladamente.

Essa questão é o tema desta revisão. O pacote inclui até quatro intervenções que podem variar de forma independente: pressão da câmara, dose de oxigénio, formulação e momento de administração do fármaco e exposição à luz. A evidência relativa a um componente não constitui evidência relativa ao pacote, e o melhor resultado direto sobre a combinação aponta para uma eliminação fotodinâmica amplificada, e não para um aumento geral da função mitocondrial.

Quatro intervenções são agrupadas sob um único nome

A pressão é o primeiro conceito. A oxigenoterapia hiperbárica clínica, geralmente designada HBOT, significa respirar oxigénio em elevada concentração a uma pressão superior à ambiente, normalmente cerca de 1.9 a 3.0 atmosferas absolutas, com períodos de respiração de oxigénio de aproximadamente 90 a 120 minutos, incluindo pausas com ar. Numa câmara monolugar, o recipiente é pressurizado com oxigénio; numa câmara multilugar, é pressurizado com ar enquanto o doente respira oxigénio através de um capuz ou máscara. A pressão e a fração de oxigénio variam separadamente, pelo que a expressão hiperbárica ligeira, sem ambos os valores, não especifica nenhuma das duas.

O fornecimento de oxigénio é o segundo conceito. A 2 atmosferas com oxigénio puro, o oxigénio dissolvido no plasma aumenta muito acima do normal, além do oxigénio ligado à hemoglobina. Essa fração dissolvida sustenta utilizações aceites, como embolia gasosa e enxertos comprometidos, incluídas na lista de indicações da Undersea and Hyperbaric Medical Society. Também está na origem das toxicidades: barotrauma dos ouvidos e seios perinasais, toxicidade pulmonar do oxigénio, miopia transitória e convulsões a pressões de oxigénio mais elevadas.

A formulação do fármaco é o terceiro conceito. No escuro, o corante atua como agente de ciclagem redox e transportador alternativo de eletrões, aceitando eletrões para formar azul de leucometileno e transferindo-os posteriormente enquanto é reciclado, conforme explicado em como o azul de metileno funciona como transportador de eletrões. O produto, a via de administração, a dose em mg por kg e o momento da administração em relação à sessão na câmara fazem todos parte deste conceito. O rótulo norte-americano da formulação injetável abrange a meta-hemoglobinemia adquirida a 1 mg por kg, segundo a informação de prescrição de ProvayBlue, o que não constitui uma dose validada para sessões combinadas eletivas.

A exposição à luz é o quarto conceito, presente apenas em algumas ofertas. A luz vermelha de 630 a 680 nm sobrepõe-se à banda de absorção do corante perto de 664 nm e pode induzir química de fotossensibilização; a luz infravermelha próxima de 810 nm é um ativador direto fraco do corante, conforme revisto em azul de metileno e terapia com luz vermelha. O comprimento de onda, a irradiância, a fluência e o intervalo entre o fármaco e a luz determinam o regime, de acordo com o guia sobre comprimento de onda, irradiância e geometria. Luz vermelha sem esses valores é o equivalente ótico de uma intervenção hiperbárica sem indicação da pressão.

O que a literatura sobre a combinação realmente testou

Nenhum ensaio controlado em humanos localizado para esta revisão demonstra um benefício sistémico incremental do azul de metileno associado a verdadeira HBOT em comparação com ambos os componentes separadamente. O que existe divide-se em três grupos, cada um respondendo a uma questão diferente.

A experiência mais direta sobre a combinação foi realizada in vitro. Bisland e colegas expuseram S. aureus e P. aeruginosa, em formas planctónica e de biofilme, ao corante associado a luz vermelha filtrada de 600 a 800 nm, com e sem 2 atmosferas de oxigénio puro, conforme descrito neste estudo sobre oxigénio e terapia fotodinâmica. A adição de oxigénio sob pressão aumentou a eliminação em mais de um log a 5 J por cm quadrado e em mais de dois logs a 10 J por cm quadrado. Trata-se de um benefício adicional real do oxigénio na terapia fotodinâmica em laboratório, e não de evidência de que oxigénio pressurizado associado ao corante melhore a cognição ou a energia em pessoas.

A experiência fatorial em animais mais próxima utilizou hiperóxia normobárica, e não HBOT. Rodriguez e colegas distribuíram ratos com oclusão arterial durante 60 minutos por grupos que respiravam ar ou oxigénio, cruzados com veículo ou 1 mg por kg do corante, neste estudo sobre recuperação após AVC. A combinação melhorou a recuperação funcional em relação a qualquer dos componentes isoladamente, embora os volumes de enfarte fossem semelhantes aos observados apenas com o corante. Como não houve pressurização, estes dados sustentam uma interação entre oxigénio e corante, sem indicar se 2 a 3 atmosferas acrescentam alguma coisa para além do oxigénio.

Os relatos em humanos limitam-se ao nível de casos. Uma pessoa de 52 anos com meta-hemoglobinemia adquirida grave recebeu oxigénio mais 1 mg por kg de corante por via intravenosa, seguido de HBOT a cerca de 2.2 atmosferas durante 90 minutos, conforme descrito neste relato de caso de emergência. Um tratamento de resgate sequencial não permite separar os efeitos da evolução natural, do corante, do oxigénio e da pressão. Em sentido contrário, um caso relacionado com dapsona verificou que 2.5 atmosferas durante 2 horas produziram pouco efeito antes de 1.5 mg por kg do corante atuar rapidamente, conforme descrito neste caso de tratamento sequencial. Isto contraria a ideia de que a HBOT possa substituir o corante, sem testar a terapia simultânea. Artigos frequentemente citados em ratinhos que utilizam 810 nm testam corante associado a luz, sem qualquer câmara, e estão indexados em PMID 35059872 e PMID 31372913, pelo que não podem validar um protocolo em câmara.

Porque mais oxigénio associado a um corante redox não significa automaticamente sinergia

A própria ciclagem redox do corante consome oxigénio: concentrações micromolares de corante intravenoso aumentaram o consumo de oxigénio de todo o organismo em cerca de metade em ratos, com o corante reduzido a transferir eletrões diretamente para o oxigénio, neste estudo metabólico. O seu efeito sobre as espécies reativas de oxigénio depende do substrato, aumentando com substratos do complexo I e diminuindo com succinato em mitocôndrias cardíacas isoladas (estudo sobre substratos). Sem luz, existem duas hipóteses plausíveis: o oxigénio adicional favorece a reoxidação do corante onde o transporte está comprometido, ou aumenta o fluxo oxidativo resultante da ciclagem do corante. Não existe qualquer regra segundo a qual o corante se torne mais antioxidante à medida que a pressão aumenta.

A adição de luz vermelha altera o mecanismo. O corante fotoativado transfere energia ou eletrões para o oxigénio e produz espécies oxidantes, incluindo oxigénio singlete, razão pela qual o oxigénio adicional amplificou a eliminação bacteriana no resultado laboratorial. A mesma química pode lesar o alvo errado: o corante iluminado em mitocôndrias isoladas de fígado de rato provocou formação de oxidantes, depleção de glutationa, desacoplamento e redução da produção de ATP, neste estudo de fototoxicidade mitocondrial. A sinergia demonstrada é citotoxicidade fotodinâmica, adequada para eliminar microrganismos, e não para energizar tecido saudável.

A segurança é específica do serviço, não genérica do corante

Cada conceito exige o seu próprio rastreio, e a combinação acrescenta pontos de interação que uma página genérica sobre segurança do corante não consegue abranger.

O rastreio para utilização da câmara começa pelos riscos associados à pressão e ao oxigénio: pneumotórax não tratado, doença pulmonar obstrutiva ou bolhosa, incapacidade de equalizar a pressão nos ouvidos, antecedentes de convulsões, cirurgia torácica ou ocular recente e dispositivos implantados. O controlo de incêndio é estrutural. A carta da FDA sobre a utilização segura de dispositivos hiperbáricos exige o cumprimento das instruções do fabricante, ligação à terra, formação do pessoal, supervisão contínua, manutenção do dispositivo, exclusão de artigos elétricos proibidos e utilização de vestuário compatível de acordo com NFPA 99 e ASME PVHO-1. Um painel de luz nunca deve ser simplesmente colocado dentro de uma câmara rica em oxigénio; a compatibilidade tem de estar documentada nas instruções da câmara e no programa de segurança contra incêndios.

O rastreio relativo ao fármaco segue o rótulo do corante. A deficiência de G6PD é uma contraindicação indicada no rótulo; o corante é um inibidor da monoamina oxidase com uma advertência destacada relativa à síndrome serotoninérgica quando associado a fármacos serotoninérgicos e alguns opioides. Qualquer alteração da medicação deve ser orientada pelo médico prescritor, e a gravidez, bem como a função renal e hepática, requerem avaliação. O corante também interfere com a oximetria de pulso, pelo que a saturação deve ser medida por um método alternativo quando a exatidão é importante. Estas distinções são relevantes para leitores que chegam com leituras baixas de oxigénio em doença pulmonar ou estados de fadiga, como ME/CFS.

Uma câmara autorizada pela FDA não significa que a agência tenha avaliado HBOT com azul de metileno ou qualquer protocolo mitocondrial, cognitivo ou de longevidade. As câmaras são geralmente dispositivos de Classe II autorizados através da via 510(k) para as indicações especificadas na respetiva rotulagem. A carta da FDA acima referida é uma comunicação de segurança, não uma aprovação de eficácia.

Lista de verificação da evidência da combinação: o recurso original deste artigo

Utilize esta lista de verificação para avaliar um artigo científico ou uma página de uma clínica. Um protocolo credível especifica cada linha por escrito. Se faltar alguma, a alegação está insuficientemente especificada, em vez de ser promissora.

Componentes: modelo da câmara com estatuto de autorização; monolugar ou multilugar; atmosferas absolutas exatas; fração de oxigénio do doente; tempo de oxigénio com pausas de ar; tempo total na câmara; número e frequência das sessões. Produto e formulação do fármaco; via de administração; dose em mg por kg; dose cumulativa máxima; intervalo entre a administração e a sessão na câmara. Se houver luz: comprimento de onda; irradiância; fluência; duração; momento em relação ao corante; e se a fonte se encontra dentro ou fora da câmara, com compatibilidade hiperbárica documentada.

Comparadores: num estudo, os braços devem incluir a combinação, cada componente isoladamente e, idealmente, um braço simulado ou de cuidados padrão, com aleatorização e um desfecho primário pré-especificado. Uma série antes e depois que avalie o pacote completo não permite atribuir o benefício à combinação. Numa página de clínica, pergunte quais desses braços foram efetivamente utilizados nos artigos citados. Citar ensaios apenas com o corante juntamente com ensaios apenas com HBOT é composição por bibliografia, não evidência de sinergia.

Desfechos: indique o desfecho, o método de medição e o momento da avaliação. Escalas funcionais, volumes de lesões, contagens microbianas e pontuações de sintomas correspondem a alegações diferentes, avaliadas com instrumentos diferentes. Alterações substitutas durante a sessão, como uma leitura mais elevada num monitor enquanto se respira oxigénio, não demonstram um benefício duradouro.

Controlos de segurança: rastreio documentado de doença pulmonar, capacidade de equalização dos ouvidos, antecedentes de convulsões, estado de G6PD, medicamentos serotoninérgicos e opioides, gravidez e função renal e hepática; supervisão contínua por pessoal hiperbárico com formação; procedimentos para barotrauma e toxicidade por oxigénio; plano de descompressão de emergência; controlos de incêndio e lista de artigos proibidos; registo de acontecimentos adversos; e um plano declarado para monitorização do oxigénio tendo em conta a interferência do corante com a oximetria de pulso.

Quando uma página não consegue fornecer estas informações, aplique a mesma rotina de verificação que utilizaria para verificar um protocolo encontrado online. Peça a publicação que testou o pacote exato, verifique quais os braços utilizados e não trate um mecanismo plausível como se fosse um resultado medido. Uma combinação que parece coerente pode continuar por testar e, neste caso, a única interação testada amplifica precisamente a química que menos se desejaria direcionar para tecido saudável.