Метилен хөхийг дасгал ба сэргэлтэд хэрэглэх нь: үнэндээ юуг хэмжсэн бэ

2022 оны 3-р сард элит марафон гүйгч метилен хөхтэй хүлхдэг шахмалыг сурталчилсан ивээн тэтгэлэгтэй нийтлэл оруулж, энэ нь “анхаарал төвлөрөл, тэсвэр, нойрыг сайжруулахад тусалж болно” гэж хэлээд, хүнд бэлтгэлийн өмнө хэрэглэдгээ дурджээ. Тэр долоо хоногт үндэсний хэвлэлд эшлэгдсэн эмч нар уг чиг хандлагыг нөлөөлөгчид аквариум цэвэрлэгчийг залгиж хэрэглэх явдал гэж тодорхойлсон. Аль ч байр суурь гүйгчийн үнэндээ мэдэхийг хүсэж буй асуултад хариулахгүй.

Хэн нэгэн хүмүүст метилен хөх өгөөд, хэр хол, хэр хурдан хөдөлсөн, эсвэл хэр сайн сэргэсэн болохыг хэмжсэн үү? Энэ нийтлэлийг бэлтгэхдээ хийсэн хайлтаар дасгалын гүйцэтгэл эсвэл сэргэлтийн үр дүнг хэмжсэн хүний хяналттай судалгаа нэг ч олдоогүй. Эшлэлүүдийг мөрдөхөд гурван зүйлийн амьтан, лабораторийн хэд хэдэн бэлдмэл, мөн метилен хөх огт биш нэг нэгдэл гарч ирдэг.

Тэсвэр, сэргэлт, үйлчлэлийн механизм нь өөр өөр мэдэгдэл юм

Үзүүлэлт гүйцэтгэлээс эсрэг чиглэлд өөрчлөгдөж болно. Эсвэл гүйцэтгэл огт өөрчлөгдөөгүй байхад үзүүлэлт өөрчлөгдөж болно. Энэ бол зүгээр нэг техникийн нарийн зүйл биш: метилен хөхийн дасгалтай холбоотой хамгийн их эшилдэг судалгаанд яг ийм дүр зураг гарсан.

Нохойд хийсэн судалгаанд өөр будагч бодис ашигласан

Метилен хөх ба дасгалын талаар хамгийн олонтаа эшилдэг өгүүлэл нь Imai болон хамтран ажиллагчдын 1986 онд ухаан саруул нохойд гүйлтийн зам дээр хийсэн судалгаа юм. Тус судалгаа дасгалын үед зүрхний минутын эзлэхүүн нэмэгдэх нь эдийн исэлдэн ангижрах төлөвөөс хамаардаг эсэхийг шалгасан. Арга зүйн хэсэгт “4 mg/kg шинэ метилен хөх 3,7-bis(ethylamino)-2,8-dimethylphenazothonium chloride, Eastman Kodak Company” хэрэглэсэн гэж бичжээ. Шинэ метилен хөх нь тусдаа тиазины будагч бодис бөгөөд метилен хөхийн хоёр диметиламино бүлгийн оронд хоёр этиламино бүлэгтэй. Үүнийг голчлон ретикулоцит будах бодис гэдгээр нь мэддэг. Түүгээр гарсан үр дүнг метилен хөхөөр гарсан үр дүн гэж үзэж болохгүй.

Гэсэн ч энэ судалгаа чухал. Учир нь нэг үзүүлэлт болон физиологийн үйл ажиллагаа тус тусдаа өөрчлөгдөж болохыг хамгийн тодорхой харуулсан. Нохойнууд 6 хувийн өгсүүр гүйлтийн зам дээр эхлээд 2.5, дараа нь 5.0 mph хурдтай, тус бүр 20 минутын хоёр үе шаттай гүйсэн. Дасгалын үеэр хоёр бүлэгт хоёуланд нь зүрхний минутын эзлэхүүн хоёр дахин, бүх биеийн хүчилтөрөгчийн хэрэглээ гурваас дөрөв дахин нэмэгдсэн. Давсны уусмал хэрэглэсэн бүлэгт артерийн цусан дахь лактат-пируватын харьцаа 6.0-оос 9.97 болж өссөн. Бодис хэрэглэсэн бүлэгт энэ харьцаа өсөөгүй.

Үйл ажиллагааны бүх үзүүлэлтэд бүлгүүдийн хооронд ялгаа гараагүй. Зүрхний цохилтын давтамж, артерийн даралт, зүүн ховдлын агших чадвар, сийвэнгийн катехоламинууд хоёр бүлэгт ижил хэмжээгээр өссөн. Зүрхний минутын эзлэхүүн ба бүх биеийн хүчилтөрөгчийн хэрэглээний хоорондын хамаарал ч статистикийн хувьд ялгаагүй байв. Зохиогчид харьцааны өөрчлөлт нь “хөнгөнөөс дунд зэргийн дасгалын үед цусны эргэлт идэвхжихтэй шалтгаант холбоогүй” гэж дүгнэсэн.

Энэ харьцааны нотлох чадвар харагдаж байгаагаасаа сул. Пируват литр тутамд 0.14-өөс 0.38 mmol болж өссөн учраас харьцаа буурсан бөгөөд лактат мөн литр тутамд 1.05-аас 2.85 mmol болж өссөн. Тайван байхад нь будагч бодис өгсөн нохойд хүчилтөрөгчийн хэрэглээ бага зэрэг нэмэгдэж, артерийн pH өсөж, нүүрстөрөгчийн давхар исэл буурсан. Зохиогчид эдгээр өөрчлөлтийг митохондрийн исэлдэлт ба фосфоржилтын холбоосыг салгагч 2,4-динитрофенолын үүсгэдэг өөрчлөлттэй “төстэй” гэж нэрлэсэн. Хурдыг протоколоор тогтоосон тул нэг ч нохойг туйлдах хүртэл нь гүйлгээгүй.

Харх сэлүүлсэн судалгаа ба хэрэглэсэн тун

Амьтны гүйцэтгэлтэй холбоотой хамгийн хүчтэй үр дүн нь Frontiers in Behavioral Neuroscience сэтгүүлд нийтлэгдсэн Peng болон хамтран ажиллагчдын 2025 оны туршилт юм. Хархны сүүлд биеийн жингийн 3 хувьтай тэнцэх туухай уяж, дараалан арван шөнө, шөнө бүр дор хаяж хоёр цаг, оноогоор үнэлэх туйлдлын эцсийн шалгуурт хүрэх хүртэл сэлүүлсэн. Сэлүүлэлт бүрийн дараа нэг бүлэгт метилен хөхийг хамраар, нөгөө бүлэгт давсны уусмалыг ижил аргаар өгсөн. Метилен хөх авсан хархнууд туйлдлын шалгуурт хүрэхээсээ өмнө илүү удаан сэлж, маргааш нь нээлттэй талбайд илүү их хөдөлж, түгшүүртэй төстэй зан үйл бага үзүүлсэн. Мөн гиппокамп болон судалт биед мэдрэлийн эсийн алдагдал, миелиний гэмтэл, митохондрийн бутрал бага байв.

Судалгааг дахин тайлбарлахдаа тунг нь ихэвчлэн орхигдуулдаг. 1 хувийн уусмал нь 10 mg/mL; хамрын нүх тус бүрт арван микролитр хийсэн тул нийт ойролцоогоор 20 микролитр буюу нэг харханд нэг удаагийн сэлүүлэлтийн дараа 0.2 mg өгсөн. Хамраар өгөх аргыг үнэрлэх болон гурвалсан мэдрэлийн замаар тархинд хүргэхийн тулд сонгодог. Зохиогчид судалгаандаа “тархи болон сийвэн дэх исэлдэлтийн урвал, үрэвсэл, дааврын түвшнийг хэмжээгүй” гэж тэмдэглэсэн. Тэд дараагийн алхамд “дасгалын өмнө MB нэмэлтээр хэрэглэхийн цогц нөлөөг” судлахыг зөвлөсөн.

Гүйгчийн шалгуулахыг хүсэх зүйл нь энэ. Уг протоколд гэмтлийг хязгаарлахын тулд бодисыг ачааллын дараа өгсөн. Туйлдсан хархны загварт маргааш нь илүү удаан сэлсэн гэдэг нь сэргэлтийн тухай үр дүн болохоос бэлтгэлтэй хүн дасгалын өмнө тун хэрэглэсний тухай үр дүн биш.

“Тэсвэр” гэдэг үг хаанаас гарсан бэ

Тэсвэр сайжирсныг харуулсан гэж ихэвчлэн тайлбарладаг хулганы судалгаа нь Neuroscience Research сэтгүүлд нийтлэгдсэн Gureev болон хамтран ажиллагчдын 2016 оны ажил юм. Хулганууд метилен хөх агуулсан ус ууж, өдөрт 15 mg/kg-ийг 60 хоногийн турш авсан. “Биеийн тэсвэр” гэдэг нь атгах хүч, хөдөлгөөний зохицуулалт, тэнцвэрийг хамтад нь оноогоор үнэлдэг утасны сорил буюу хэвтээ савааны сорил байв. Дунд насны, бодис хэрэглээгүй хулганууд 1.17 оноо авсан; бодис хэрэглэсэн хулганууд 2.23 оноо авч, нас бие гүйцсэн хулганы түвшинд ойртсон. Нас бие гүйцсэн хулгануудад ямар ч үзүүлэлт сайжраагүй.

Тайван үеийн хүчилтөрөгчийн хэрэглээ ойролцоогоор 15 хувиар нэмэгдсэн. Тархины митохондри дахь устөрөгчийн хэт ислийн үүсэлт нэг миллиграмм уураг тутамд минутанд 94.9-өөс 176.7 pmol болж өссөн. Митохондрийн ДНХ 2.3 дахин нэмэгдсэн. Энэ нь хөгширч буй амьтдын митохондрийн шинэчлэл нэмэгдэж, түүнийг өдөөдөг исэлдэлтийн дохиолол явагдсаныг харуулна. Эрүүл тамирчин илүү хурдан хөдөлнө гэдгийг нотлоогүй.

Эсийн туршилт ба түүний хязгаар

Louters болон хамтран ажиллагчид 2005 онд мэдээлэхдээ метилен хөх нь L929 фибробласт эсэд GLUT1-ээр дамжих глюкозын тээвэрлэлтийг идэвхжүүлж, 50 микромоляр концентрацид 800 хувь хүртэл нэмэгдүүлдэг гэжээ. 2008 оны үргэлжлүүлсэн судалгаанд метил-бета-циклодекстрин метилен хөхтэй шууд холбогдож, энэ нөлөөг хаадаг болохыг харуулсан. Энэ бол эсийн шугамд гарсан үр дүн бөгөөд араг ясны булчинд хэзээ ч харуулаагүй.

Үйлчлэлийн механизм өөрөө маргаантай

Tretter болон хамтран ажиллагчдын 2014 онд далайн гахайн тархинаас тусгаарласан митохондрид хийсэн судалгаанд 100 наномоляраас 1 микромоляр концентрацитай метилен хөх тайван үеийн хүчилтөрөгчийн хэрэглээг нэмэгдүүлж, Комплекс I эсвэл Комплекс III-ыг дарангуйлсан үед мембраны потенциал ба ATP үүсэлтийг сэргээж, устөрөгчийн хэт ислийн үүсэлтийг нэмэгдүүлсэн. Гол нь туршсан “аль ч субстратын үед ADP-ээр өдөөгдсөн амьсгалд MB нөлөөлөөгүй”. Дасгалтай холбоотой мэдэгдлийн үндэс болдог, ATP үүсэлттэй холбогдсон амьсгалын дээд хэмжээ нэмэгдээгүй.

Gureev болон хамтран ажиллагчдын 2019 оны үргэлжлүүлсэн судалгаанд хулганы дээрх үр дүнг гаргасан лаборатори метилен хөх нь хулганы тархины митохондрид “антимицинаар дарангуйлагдсан мембраны потенциал ба амьсгалыг сэргээж чаддаггүй” болохыг тогтоосон. Тэд электрон хүлээн авагч нь гинжин хэлхээний цаашдын хэсэг биш, харин Комплекс III-ын Qo хэсэг гэж дүгнэсэн. Будагч бодис электроныг амьсгалын гинжин хэлхээний хаагдсан хэсгийг тойруулан зөөдөг гэх хялбарчилсан дүр зураг бүх бэлдмэлд таарахгүй.

Эдгээрийн аль нь ч хүнд нөлөө үзүүлэх боломжийг үгүйсгэхгүй. Харин митохондрийн боломжит химийн үйл явцыг бодит үр дүн мэт үздэг, зөвхөн механизмд тулгуурласан тайлбар нь механизмынхаа хүрээнд ч асуудалтай гэсэн үг.

Хүний туршилтаар шийдэх шаардлагатай загварын хоёр асуудал

Метилен хөх хэрэглэснийг нуухад хэцүү. Энэ нь шээсийг хөх-ногоон болгож, хүмүүс анзаардаг. Хоёр туйлт эмгэгийн 2017 оны солбисон загвартай туршилтад үүнийг шууд дурдсан: “Метилен хөх шээсний өнгийг өөрчилдөг тул уламжлалт плацебо ашиглах боломжгүй байсан учраас бид энэ загварыг сонгосон.” Тэр туршилтад идэвхгүй шахмалтай харьцуулахын оронд бага тунг их тунтай харьцуулсан.

Мэдрэгдэж буй ачаалал болон хугацаагаар уралдах сорилын гүйцэтгэл хүлээлтэд хүчтэй өртдөг учраас энэ асуудал дасгалын судалгаанд бараг бусад бүх салбараас илүү хүнд байдаг. Оролцогчиддоо юу хэрэглэснийг нь нууцалж чадахгүй туршилт эмийн нөлөөнөөс дутахгүй хэмжээгээр итгэл үнэмшлийг хэмжсэн байдаг.

Баримтжуулсан шийдэл бий. 2016 онд эрүүл 26 насанд хүрэгчид хийсэн санамсаргүй хуваарилалттай дүрс оношилгооны туршилтад USP зэрэглэлийн метилен хөхийг 280 mg буюу ойролцоогоор 4 mg/kg тунгаар, эсвэл FD&C blue no. 2 хүнсний будагтай плацебог ижил, гэрэл нэвтрүүлэхгүй капсулд хийж өгсөн. Оролцогчдоос тунгаа авахаас өмнө шээхийг, харин дараа нь дахин шээхгүй байхыг хүссэн нь “шээсний аливаа өнгө өөрчлөлтөөс болж хэрэглэсэн бодисыг нууцлах нөхцөл алдагдахаас сэргийлэх” зорилготой байв.

Хоёр дахь асуудал нь тун ба хэрэглэх зам юм. Амаар хэрэглэсэн метилен хөхийн нэг хэсэг шээсээр ялгардаг бөгөөд амаар өгсний дараа тархинд хүрэх хэмжээ нь судсаар өгсний дараахын ойролцоогоор тал байдаг гэж Gureev-ийн баг тэмдэглэсэн. Тэд Peter болон хамтран ажиллагчдын фармакокинетикийн судалгааг эшилсэн. Харханд хамраар өгсөн үр дүнг капсулд шууд хамааруулж болохгүй. Нийтлэгдсэн судалгаанд хүний тун 0.5-аас 4 mg/kg-ийн хүрээнд байсан бөгөөд 2016 оны дүрс оношилгооны туршилтад 10 mg/kg-аас дээш тунгийн үед эсрэг нөлөө гардаг гэж тэмдэглэсэн.

Хүний судалгаанууд өөр зүйл хэмжсэн

Энэ сэдвийг дахин тайлбарлахдаа хүний хяналттай хоёр туршилтыг дурддаг ч аль нь ч дасгалыг хэмжээгүй. 2016 оны дүрс оношилгооны туршилтад сонор сэрэмжийн сорилын хариу үйлдлийн хугацаанд эм ба хугацааны харилцан үйлчлэл статистикийн ач холбогдолтой байгаагүй. Плацебо бүлэгт эхлээд 230, дараа нь 220 миллисекунд, метилен хөхийн бүлэгт эхлээд 230, дараа нь 230 миллисекунд байсан, P = .43. 2023 онд эрүүл найман эмэгтэйд судсаар өгсөн судалгаанд тархины цусны урсгал болон тархины хүчилтөрөгчийн бодисын солилцооны хурд хоёулаа нэмэгдэхийн оронд буурсан. Эрч хүч ба ядаргааны талаарх нотолгооны гарын авлага энэ хоёрыг авч үздэг.

Гэсэн ч туршиж үзэхээр шийдвэл

Өөр дээрээ хийсэн туршилт үр нөлөөг нотлохгүй ч өөрийгөө төөрөгдүүлэхгүй байх хэмжээнд сайн бүртгэж болно. Бүтээгдэхүүн ба цуврал, хэрэглэх зам, бэлтгэлийн өмнө хэрэглэсэн хугацаа, зай эсвэл ачаалалтай нь хамт яг ямар бэлтгэл хийсэн, тоон шатлалаар үнэлсэн мэдрэгдэж буй ачаалал, нойр, кофеин болон хэрэглэсэн бүх эм, маргаашийн булчингийн хөндүүр, мөн 48 цагийн дараа ижил төрлийн бэлтгэл дээрх гүйцэтгэлээ тэмдэглэ. Дараа нь ижил бэлтгэлүүдийг үүнийг хэрэглэлгүй давт.

Нэг хүн нэг хувьсагчийг хянаснаар эмийн нөлөөг биеийн бэлтгэлжилт, урам зориг, цаг агаар, бэлтгэлийн ердийн хэлбэлзлээс ялгаж чадахгүй. Субъектив хэсэг нь хамгийн их төөрөгдүүлэх магадлалтай хэсэг юм.

Метилен хөх нь гүйцэтгэлтэй огт холбоогүй эрсдэлүүдтэй. Энэ нь моноаминоксидаза A-г дарангуйлдаг учраас жороор олгодог сэтгэл гутралын эсрэг эм болон серотонинд нөлөөлдөг бусад эмтэй хавсрахад анхаарах шаардлагатай. Мөн цус задралын цус багадалтын эрсдэлээс шалтгаалан G6PD дутагдалтай үед хэрэглэхийг хориглодог. Аюулгүй байдлын гарын авлага энэ хоёрыг тайлбарладаг бөгөөд эмийн харилцан үйлчлэлийн гарын авлага эмтэй холбоотой асуултуудыг ангиллаар нь эмхэлсэн. Хэрэв та допингийн эсрэг дүрмийн дагуу тэмцээнд оролцдог бол борлуулагчийн мэдэгдэлд найдахын оронд дүрмийг шалгаарай.

Дээрх бүх судалгаанд бодисын чанар хувьсагч болдог

Энд дурдсан тун бүр нь тодорхой нэгдлийн хэмжиж тогтоосон хэмжээ байсан. Баталгаажаагүй худалдагчаас авсан савтай бүтээгдэхүүн үүнтэй адил биш. USP монографын шаардлагад нийцсэн эсэх нь худалдан авагчийн шалгаж болох стандарт юм. Түүнд нийцдэггүй бодис нь нэхмэлийн зориулалтын зэрэглэлтэй байх магадлалтай бөгөөд Azure B зэрэг органик хольц, үлдэгдэл уусгагч, хүнд металлыг эмийн техникийн шаардлагаар хязгаарладаг хэмжээнээс ихээр агуулж болзошгүй. USP тэмдэглэгээ юуг баталдаг, юуг баталдаггүй тухай тайлбар нь зэрэглэлийг, харин хольц шинжлэх аргууд нь лаборатори юу хайж шинжилдгийг авч үздэг.

Бүтээгдэхүүнээ хөндлөнгийн лабораториор шинжлүүлсэн гэж тайлбарладаг ихэнх борлуулагч зөвхөн хүнд металлыг шалгаад, тэр ганц багц шинжилгээг техникийн шаардлагыг бүхэлд нь хангасан мэт танилцуулдаг. Blupreme USP-ийн техникийн шаардлагыг бүрэн шинжилдэг: бодисын таних шинж, цэвэршилт, органик хольц, үлдэгдэл уусгагч, элементийн хольц, шатаалтын үлдэгдэл, бичил биетний хязгаар, бактерийн эндотоксин. Цуврал бүр шинжилгээний гэрчилгээтэй нийлүүлэгддэг бөгөөд түүнийг зөв унших гэдэг нь цувралын дугаар болон лабораторийг гартаа барьж буй савтайгаа тулган шалгахыг хэлнэ.

Гол дүгнэлт

Хүний хяналттай ямар ч судалгаанд метилен хөхийн тэсвэр, хурд, хүч эсвэл сэргэлтэд үзүүлэх нөлөөг хэмжээгүй. Лактатад үзүүлэх нөлөөг эшилдэг нохойн судалгаа өөр будагч бодис ашигласан бөгөөд гүйцэтгэлийн ялгаа илрүүлээгүй. Харх сэлүүлсэн судалгаанд ачааллын дараа хамраар 0.2 mg өгсөн. “Тэсвэр” гэдэг үгийн цаана буй хулганы судалгаа хөгширч буй амьтдад атгалт ба хөдөлгөөний зохицуулалтын сорил хэрэглэсэн бөгөөд митохондрийн талаарх судалгааны бүтээлүүдэд механизм нь маргаантай хэвээр байна.

Ингээд боломжтой гэж үзэх механизм, амьтанд хийсэн цөөн хэмжээний судалгааны үр дүн, баримтжуулсан шийдэлтэй туршилтын загварын нэг асуудал үлдэж байна. Харин хүний гүйцэтгэлийн өгөгдөл алга. Хүнд үзүүлэх ашиг тусын нотолгооны тойм дасгалтай холбоотой мэдэгдлүүдийг хүний бусад судалгаатай зэрэгцүүлэн авч үздэг бөгөөд судалгааны сан мэдэгдэл бүрийн цаадах судалгааг жагсаадаг.

Хэрэв та ямар нэг зорилгын төлөө бэлтгэл хийж байгаа бол хамгийн хүчтэй нотолгоотой хувьсагч нь бэлтгэл өөрөө юм.