Метиленско сино и сон: што е забележано во испитувањата, а што никој не измерил

Еден единствен ред во табела со несакани настани е најголемиот доказ поврзан со сонот што постои за оваа група лекови. Во 52-неделно рандомизирано испитување кај бихевиоралната варијанта на фронтотемпорална деменција, несоница пријавиле 3 од 110 пациенти што земале 8 mg дневно и 7 од 108 што земале 200 mg дневно. Авторите ја наведуваат несоницата меѓу несаканите настани што се зголемувале со дозата, заедно со анемија, дијареја, мачнина, дизурија, полакиурија и повраќање.

Дваесет и пет пати поголема доза довела до околу два и пол пати поголема зачестеност на несоница. Тоа е мал сигнал во мала табела, а насоката му е спротивна на причината поради која повеќето луѓе ја пребаруваат оваа тема.

Ниту едно рандомизирано испитување на метиленско сино или на неговата редуцирана форма, хидрометилтионин мезилат, не го мерело сонот како исход. Пребарувањата за оваа статија не пронајдоа ниту една студија што користела прашалник за сон, актиграфија или ноќ помината во лабораторија за сон. Она што постои е нешто што пациент случајно го пријавил и клиничар случајно го кодирал, а тоа е послаб мерен инструмент отколку што звучи.

Што забележале рандомизираните програми

Три сета податоци ги содржат сите пронајдени записи поврзани со сонот. Два се рандомизирани испитувања на хидрометилтионин, редуцираната форма на истото фенотијазинско јадро, стабилизирана како сол. Третиот се американските информации за пропишување на интравенскиот производ.

Два детали во вториот ред се поважни од бројките. Прво, контролната група примала метилтиониниум хлорид, истото соединение што се продава како метиленско сино, по 4 mg двапати неделно, даден како неактивно средство за обојување на урината за учесниците да не можат да ги разликуваат двете групи гледајќи во тоалетната школка. Второ, истражувачот не оценил ниту еден од осумте случаи на несоница во активните групи како поврзан со лекот. Три случаи на сомноленција од 332 биле оценети како поврзани.

Несакан настан не е мерење. Тоа е нешто што некој го споменал, забележано со поинаков речник од оној што го користи читателот, кај популација луѓе со невродегенеративна болест, од кои многумина земаат и седативи и антидепресиви. Да се прочита „не е наведена“ во третиот ред како „не се јавува“ би било грешка од спротивната причина: 31 пациент е доволно мал примерок за да се пропушти речиси сè, а информациите за пропишување јасно наведуваат дека односот меѓу изложеноста и одговорот, како и меѓу изложеноста и безбедноста на лекот, е непознат.

Од каде потекнуваат тврдењата за сонот

Речиси секоја статија, видео и страница за производ што го поврзува ова соединение со сонот на крајот упатува на еден резултат. Во 2007 година, Oxenkrug и соработниците ја измериле активноста на моноамин оксидазата и индолите во епифизата кај стаорци по една поткожна доза.

Метиленското сино било реверзибилен конкурентен инхибитор на моноамин оксидаза од тип A со Ki од околу 180 наномоли, а на тип B со околу 1,400 наномоли, што значи приближно осумкратно поголема склоност кон формата A. Пет стаорци по група, 10 mg/kg под кожа, епифизите отстранети 90 минути подоцна. Мелатонинот се зголемил од 0.17 на 0.71 нанограми по жлезда. N-ацетилсеротонинот, непосредниот претходник на мелатонинот, се зголемил од вредност под границата на детекција на 0.86. Серотонинот во епифизата се зголемил од 79 на 118, а 5-HIAA, продуктот на разградувањето, се намалил од 10.9 на 4.1.

Образложението што следува е хемиски издржано. Серотонинот е суровина за мелатонинот, а норадреналинот го поттикнува чекорот на ацетилација што го претвора серотонинот во N-ацетилсеротонин. Ако се блокира ензимот што ги разградува двата, епифизата има повеќе суровина во светлата фаза и повеќе достапен претходник кога ќе настапи темната фаза.

Но тоа е и многу далеку од доказ дека човек спие подобро. Мерењето ја покажува содржината на една жлезда кај анестезирано животно во еден момент, а ништо во тој дизајн не бележи колку долго спиел стаорецот, колку брзо заспал или како се чувствувал следното утро. Трудот е напишан за антидепресивни механизми, а во дискусијата се предлага дека зголемувањето на дневниот мелатонин би можело да го коригира поместениот циркадијален ритам кај пациенти со депресија. Тоа е хипотеза во делот за дискусија и токму од неа потекнува тврдењето за сонот.

Тврдењето за живописни соништа нема објавен извор

Пребарувањата за оваа статија не пронајдоа приказ на случај, серија случаи, запис од испитување или студија во која метиленското сино било поврзано со живописни соништа, кошмари или променето присетување на соништата. Тврдењето постои во дискусии на форуми, не во литературата.

Доказите за оваа класа лекови упатуваат во спротивна насока за време на третманот. Кога клоргилин и паргилин, селективни инхибитори на моноамин оксидазата од тип A и B, биле давани четири недели на пациенти со афективни нарушувања, REM-сонот бил речиси целосно потиснат, а вкупното време на спиење се намалило. Еден систематски преглед на антидепресивите и сонувањето, кој опфатил 21 клиничка студија и 25 прикази на случаи, утврдил дека зачестеноста на присетување на соништата се намалува при земање фенелзин, класичниот инхибитор на моноамин оксидазата. Кошмарите во таа литература се јавуваат при прекинување на лекот, кога REM-сонот повторно се засилува, а не додека лекот се зема.

Значи, механизмот што обично се наведува како причина за живописни соништа во вообичаениот случај предвидува помалку REM-сон и помалку присетување на соништата, со непријатно повратно засилување по прекинувањето. Не е испитано дали метиленското сино предизвикува нешто од ова кај човек. Неговата инхибиција е реверзибилна, тој е многу послаб инхибитор од фенелзинот, а студиите кај луѓе што би одговориле на прашањето никогаш не биле спроведени.

Тврдењето за џет-лег навистина има извор

Зад него стои еден труд. Oxenkrug и Requintina направиле модел на џет-лег кај стаорци со поместување на светлосниот циклус, а потоа ги измериле серотонинот, N-ацетилсеротонинот и мелатонинот во епифизата со високоефикасна течна хроматографија со флуоресцентна детекција.

Биле пријавени два наода. Инјекциите со мелатонин на почетокот на новиот темен период го забрзале обновувањето на ритмите на N-ацетилсеротонинот и мелатонинот. А N-ацетилсеротонинот и метиленското сино, опишано во трудот како инхибитор на моноамин оксидаза A, го ублажиле нарушувањето на N-ацетилсеротонинот предизвикано од светлината, но не и на мелатонинот.

Прочитајте го тоа внимателно. Во животинскиот модел на токму онаа ситуација на која се однесува тврдењето, метиленското сино променило еден маркер на претходник, но не го променило ритамот на мелатонинот. Заклучоците на самиот труд се однесуваат на тоа кое време на пристигнување е поповолно при лет кон исток и како треба временски да се одреди земањето мелатонин. Трудот не го предлага метиленското сино како третман за џет-лег, а ниту една студија кај луѓе не го испитала за таа намена.

Лишувањето од сон кај глувци не е мерење на сонот

Експериментот што најчесто се наведува како доказ дека метиленското сино помага при лишување од сон не го мерел сонот. Marzabadi и соработниците поставиле 60 машки глувци BALB/c во модифициран систем со повеќе платформи, во кој животно поставено на тесна платформа е принудено да остане будно, и споредиле контролна група на широка платформа со животни лишени од сон, само метиленско сино, само пулсен ласер од 810 нанометри и комбинација од двете.

Метиленското сино било инјектирано во доза од 0.5 mg/kg во текот на десет последователни дена пред да започне лишувањето од сон, а ласерот бил применуван секој втор ден. Учењето и меморијата биле оценувани со лавиринт во форма на T, тест за социјална интеракција и кутија за преминување меѓу прегради, а потоа биле измерени нивоата на PSD-95, GAP-43 и синаптофизин во хипокампусот.

Лишувањето од сон ги намалило стапките на алтернација, социјалноста, интересот за нови социјални контакти и индексот на меморија. Ниту еден од поединечните третмани не ги вратил повеќето од тие мерки. Комбинацијата го постигнала тоа и ги зголемила сите три синаптички маркери. Наодот е дека комбинација применета пред лишувањето од сон ја заштитила меморијата кај животни чиј сон бил нарушен. Во дизајнот, лишувањето од сон е штетниот фактор, а не исходот. Не биле забележани времето до заспивање, траењето на сонот или неговата архитектура, а читањето на трудот како доказ за тоа колку добро некој спие го превртува значењето на она што е измерено.

Наутро или навечер: бројките не даваат одговор

Советите за времето на земање се повторуваат со голема увереност, а никогаш не биле испитани. Ниту едно испитување не споредило утринско со вечерно земање, во која било популација, за каков било исход поврзан со сонот.

Измерено е колку бавно се движи соединението низ организмот. Во студија со единечна доза кај здрави доброволци, 200 mg земени орално по подготовка на цревата довеле до концентрации во крвта што растеле дванаесет часа, а медијаната на времето до врвот била 16 часа. Полуживотот се движел од 14 до 27 часа при таа доза и од 6 до 26 часа при 400 mg. Интравенскиот производ во информациите за пропишување има полуживот од околу 24 часа, а околу 40% се излачува непроменето во урината, при што изложеноста значително се зголемува при нарушена бубрежна функција.

Затоа орална доза земена за време на појадок го достигнува измерениот врв околу полноќ. Вреди да се размисли за тоа, бидејќи два често повторувани совети зависат од претпоставката дека тоа не е точно. „Земајте го наутро за да не го нарушува сонот“ претпоставува ефект што поминал до легнување. „Земајте го навечер бидејќи брзо му поминува дејството“ го претпоставува спротивното. Единствената достапна фармакокинетичка студија кај луѓе не поддржува краткотраен вечерен ефект, а експериментот со стаорци што стои зад приказната за мелатонинот упатува на земање на почетокот на светлиот период од сосема друга причина: за да се зголеми претходникот на мелатонинот во текот на денот. Има посебен водич за тоа колку долго соединението останува во телото ако ве интересираат бројките за елиминацијата.

Искрениот одговор на прашањето за времето на земање е дека никој не знае, а измерените концентрации не дозволуваат да се преправаме дека е поинаку.

Единствениот извештај за промена на нарушување на сонот кај човек

Пронајдена е точно една публикација кај луѓе во која метиленско сино било дадено на лице со нарушување на сонот, и тоа е еден единствен случај.

Еден приказ на случај од 2021 година во Cureus опишува 15-годишно момче со Клајне-Левинов синдром, ретка состојба со повторливи епизоди на хиперсомнија што траат од денови до недели, придружени со збунетост, дереализација и променето однесување. Три години бил лекуван со литиум, а модафинил, метилпреднизолон, атипични антипсихотици и амантадин не довеле до подобрување. На 18 години започнал епизода што траела речиси шест месеци. Со согласност од родителите, му биле дадени 10 mg метиленско сино орално, еден час пред 25-минутна интраназална примена на црвена светлина секоја вечер, со бранова должина од 633 нанометри и 11.4 џули по квадратен сантиметар. Во рок од една недела, хиперсомнијата и симптомите во однесувањето се повлекле. Две години подоцна немал повторна епизода и не земал други лекови.

Авторите самите го наведуваат ограничувањето: еден испитаник, без лонгитудинален дизајн, а познато е дека епизодите на Клајне-Левинов синдром стануваат поретки со текот на годините, што го прави невозможно припишувањето на ремисијата на третманот. Постои и второ ограничување што не го нагласуваат. Изложеноста вклучувала две интервенции одеднаш, а едната била црвена светлина внесена во носната празнина заедно со соединение чија целокупна фотодинамичка употреба зависи од неговото активирање со светлина. Читателот не може да го одвои ефектот на бојата од светлината и од текот на времето, а извештајот не е причина да се проба метиленско сино за проблем со спиењето.

Насоката за која постојат податоци кај луѓе е седација

Каде што постојат мерења на централниот нервен систем кај луѓе, тие главно упатуваат на седација наместо на будност.

Една студија од 2008 година во Anaesthesia споредила 11 пациенти што претходно примиле метиленско сино со 11 усогласени контролни пациенти при воведувањето во анестезија и за време на операцијата, користејќи го биспектралниот индекс и инфузија на пропофол со контрола на целната концентрација. При предвидена концентрација на пропофол на местото на дејство од 2 микрограми по милилитар, оценките за седација и вредностите на индексот биле значително пониски во третираната група. Во текот на операцијата, на пациентите што претходно примиле метиленско сино им бил потребен во просек 50% помалку пропофол за да постигнат иста длабочина на анестезија. Трудот започнува со забелешката дека одложено будење од анестезија и невролошки нарушувања веќе биле пријавени кај пациенти подложени на операција на паратироидните жлезди што претходно примиле метиленско сино, а завршува со совет за внимателна титрација секогаш кога лекот се инфундира периоперативно.

Информациите за пропишување го кажуваат истото со други зборови. Третманот може да предизвика збунетост, вртоглавица и нарушувања на видот, а на пациентите им се советува да избегнуваат возење или работа со опасни машини додека тие не се повлечат — упатство без очигледна врска со соединение што се продава како средство за спиење.

Потоа, постои и употребата што навистина третира состојба слична на сон. Ифосфамидот, лек за хемотерапија, може да предизвика енцефалопатија чии карактеристични знаци се тешка сомноленција, агитација и збунетост, со напредување до кома. Метиленското сино е еден од третманите што се даваат за неа. Во преглед на 24 случаи во MD Anderson Cancer Center, 20 пациенти примиле метиленско сино, а симптомите се повлекле кај 19, со повторување кај три од петмина што подоцна повторно примиле ифосфамид додека превентивно земале метиленско сино.

Лек што ја продлабочува анестезијата, предизвикува вртоглавица и збунетост и се користи за повлекување на состојба на прекумерна поспаност предизвикана од хемотерапија не е очигледно средство за спиење. Тоа е лек со реални ефекти врз централниот нервен систем, чија насока зависи од тоа што друго се зема истовремено.

Лекови што се земаат навечер и дишење во текот на ноќта

Два записи во информациите за пропишување заслужуваат внимание од секој што зема метиленско сино навечер заедно со нешто друго.

Првиот е списокот на интеракции. Во информациите се наведени SSRI, SNRI, MAOI, бупропион, буспирон, кломипрамин, миртазапин, линезолид, опиоиди и декстрометорфан и се советува да не се зема никаков серотонергичен лек во рок од 72 часа по последната доза. Два од нив често стојат на ноќните масички. Миртазапинот е седативен антидепресив што обично се зема навечер. Декстрометорфанот е средство за потиснување на кашлицата во ноќните препарати за настинка и се продава без рецепт. Ниту една од овие комбинации не е само теоретска: во информациите се забележани случаи на серотонински синдром од производи од класата на метиленското сино, а некои од нив биле смртоносни. Еден објавен периоперативен случај опишува 67-годишен маж кај кого агитацијата, клонусот и хипертермијата станале видливи дури при будењето од општа анестезија, откако за време на операцијата било дадено метиленско сино.

Мелатонинот, бензодиазепините, Z-лековите како зопиклон и дифенхидраминот не се серотонергични, па загриженоста кај нив не е серотонински синдром. Таа е поврзана со она што го измерила студијата за анестезија: адитивна седација при доза што никој не ја карактеризирал.

Вториот запис се однесува на дишењето. Меѓу несаканите реакции пријавени за производи од класата на метиленското сино, информациите за пропишување наведуваат затнат нос, орофарингеална болка, ринореја и кивање. Тоа се спонтани пријави без податоци за зачестеноста и без наведен пат на примена, а таквите промени би можеле да се манифестираат како будење со сува уста и чувство дека дишењето низ носот било поинакво во текот на ноќта. Едно искуство на читател за ненадејна промена кон дишење преку уста за време на спиењето постои во дискусија на форум, без преглед, историја на земани лекови или какво било мерење, што потврдува само дека некој го пријавил тоа и ништо повеќе.

Секој чиј проблем со сонот е ’рчење, забележани паузи во дишењето или дневна поспаност доволно тешка за да заспие додека вози, треба да го разгледа прашањето за апнеја при спиење наместо да бара додаток. Апнејата може да се дијагностицира и да се лекува, а ниту еден од доказите погоре не се однесува на неа.

И самиот материјал е променлива

Дозите во секоја студија погоре биле измерени количества од точно определено соединение од фармацевтски производител, поткрепени со сертификат за анализа. Шише од непроверен продавач не е истото, а разликата не е козметичка. Ознаката USP е стандардот што купувачот може да го провери, а материјалот што не го исполнува веројатно е со текстилен квалитет и може да содржи органски нечистотии како Azure B, остаточни растворувачи и тешки метали во количества што фармацевтската спецификација ги ограничува.

Повеќето продавачи што опишуваат производ како тестиран од трета страна проверуваат само тешки метали и го претставуваат тој единствен панел како целосна усогласеност. Blupreme ја тестира целосната USP спецификација: идентитет, чистота, органски нечистотии, остаточни растворувачи, елементарни нечистотии, остаток по жарење, микробиолошки граници и бактериски ендотоксини. Секоја серија се испорачува со сертификат за анализа, а правилното читање на сертификатот значи да ги усогласите бројот на серијата и лабораторијата со шишето што го имате во рака.

Ништо од тоа не создава придобивка за сонот и не е причина да се зема ова соединение. Ако сепак го земате, минимумот е да знаете што има во капсулата, а референтниот водич за безбедност и водичот за интеракции ги опфаќаат прашањата што доаѓаат пред каква било дискусија за времето на земање.

Заклучок

Ниту едно рандомизирано испитување не го мерело сонот за време на третман со метиленско сино. Единствените записи за сон во рандомизираните податоци се редови за несакани настани, а во најголемата достапна споредба на дози, стапката на несоница била 2.7% при 8 mg дневно наспроти 6.5% при 200 mg дневно.

Тврдењето за живописни соништа нема објавен извор, а литературата за моноамин оксидазата предвидува спротивен ефект за време на третманот. Прашањето за земање наутро наспроти навечер никогаш не било испитано, а медијаната на времето до највисока концентрација во крвта по орална доза е 16 часа, што е поблиску до полноќ отколку до ручек за секој што ја зема дозата за време на појадок. Експериментот со лишување од сон што се пренесува како доказ е студија за меморијата во која не бил забележуван сонот, а единствениот извештај за подобрување на нарушување на сонот кај човек се однесува на еден пациент што знаел какви третмани прима и примал два третмани одеднаш.

Прегледот на доказите кај луѓе го собира она што овие испитувања навистина го утврдуваат, прегледот за меморија и фокус ги разгледува когнитивните исходи што се најблиску до сонот во истите студии, а истражувачката библиотека ги индексира трудовите зад секое тврдење на оваа страница.