Жаттығу және қалпына келу үшін метилен көгі: іс жүзінде не өлшенді

2022 жылғы наурызда элиталық марафоншы метилен көгі бар соруға арналған таблетка туралы демеушілік жарнама жариялап, оның «зейінді, төзімділікті және ұйқыны жақсартуға көмектесуі мүмкін» екенін және оны ауыр жаттығулар алдында қолданатынын айтты. Сол аптада ұлттық баспасөзде пікір білдірген дәрігерлер бұл кеңірек үрдісті инфлюенсерлердің аквариум тазартқышын қабылдауы деп сипаттады. Бұл екі ұстанымның ешқайсысы жүгірушіні шын мәнінде қызықтыратын сұраққа жауап бермейді.

Біреу адамдарға метилен көгін беріп, олардың қаншалықты алыс, қаншалықты жылдам жүгіргенін немесе қаншалықты жақсы қалпына келгенін өлшеді ме? Осы мақала үшін жүргізілген іздеу жаттығу нәтижесін немесе қалпына келуді бағалайтын бірде-бір бақыланатын адам зерттеуін таппады. Дәйексөздер тізбегінде жануарлардың үш түрі, бірнеше зертханалық препарат және метилен көгіне мүлде жатпайтын бір қосылыс бар.

Төзімділік, қалпына келу және механизм — әртүрлі тұжырымдар

Маркер нәтижеге қарама-қарсы бағытта өзгеруі немесе нәтиже мүлде өзгермесе де өзгеруі мүмкін. Бұл жай техникалық ұсақ-түйек емес: метилен көгінің жаттығуға әсері туралы ең көп дәйексөз келтірілетін зерттеуде дәл осындай көрініс байқалған.

Иттерге жүргізілген зерттеуде басқа бояғыш қолданылған

Метилен көгі мен жаттығуға қатысты ең жиі келтірілетін мақала — Имай және әріптестерінің 1986 жылы есі анық иттерде жүгіру жолымен жүргізген зерттеуі. Онда жаттығу кезіндегі жүректің минуттық көлемінің өсуі тіндердің тотығу-тотықсыздану күйіне тәуелді ме деген сұрақ тексерілді. Бұл үшін әдістер бөлімінде «4 mg/kg жаңа метилен көгі 3,7-бис(этиламино)-2,8-диметилфеназотоний хлориді, Eastman Kodak Company» деп сипатталған зат қолданылды. Жаңа метилен көгі — бөлек тиазин бояғышы: метилен көгіндегі екі диметиламино тобының орнына онда екі этиламино тобы бар. Ол көбіне ретикулоциттерді бояуға арналған бояғыш ретінде белгілі. Онымен алынған нәтиже метилен көгімен алынған нәтиже емес.

Бұл зерттеу бәрібір маңызды, өйткені маркер мен физиологиялық жауаптың бір-бірінен бөлек өзгеруі мүмкін екенін ең анық көрсетеді. Иттер 6 пайыз еңісі бар жолда алдымен 2.5, кейін 5.0 mph жылдамдықпен 20 минуттық екі кезең жүгірді. Екі топта да жаттығу жүректің минуттық көлемін екі есе, ал бүкіл дененің оттегі тұтынуын үш-төрт есе арттырды. Физиологиялық ерітінді алған топта артериялық қандағы лактаттың пируватқа қатынасы 6.0-ден 9.97-ге өсті. Зат берілген топта ол өспеді.

Барлық функционалдық көрсеткіш бойынша айырмашылық болмады. Жүрек соғу жиілігі, артериялық қысым, сол жақ қарыншаның жиырылғыштығы және плазмадағы катехоламиндер екі топта бірдей өсті, ал жүректің минуттық көлемі мен бүкіл дененің оттегі тұтынуы арасындағы байланыс статистикалық тұрғыдан ажыратылмады. Авторлар бұл қатынастың өзгерістері «жеңіл және орташа қарқынды жаттығу кезінде қан айналымының күшеюімен себептік байланыста емес» деген қорытындыға келді.

Бұл қатынас сырттай көрінгендей сенімді көрсеткіш емес. Ол пируват литріне 0.14-тен 0.38 mmol-ге өскендіктен төмендеді, ал лактат та литріне 1.05-тен 2.85 mmol-ге өсті. Бояғыш тыныштық күйінде берілген иттерде оттегі тұтыну сәл өсті, артериялық қанның pH деңгейі жоғарылады, ал көмірқышқыл газы төмендеді. Авторлар бұл өзгерістерді митохондриялық ажыратқыш 2,4-динитрофенол әсеріне «ұқсас» деп атады. Жылдамдық хаттамамен бекітілгендіктен, бірде-бір ит қажуға дейін жүгіртілмеді.

Егеуқұйрықтардың жүзу зерттеуі және ондағы доза

Жануарлардың физикалық нәтижесіне қатысты ең айқын дерек — Frontiers in Behavioral Neuroscience журналында жарияланған Пэн және әріптестерінің 2025 жылғы тәжірибесі. Егеуқұйрықтар қатарынан он түн бойы құйрықтарына дене салмағының 3 пайызына тең жүк байланған күйде, әр түнде кемінде екі сағат, бағаланатын қажу шегіне жеткенше жүзді. Әр жаттығудан кейін бір топқа метилен көгі мұрын арқылы, ал екінші топқа физиологиялық ерітінді дәл сол жолмен берілді. Метилен көгін алған егеуқұйрықтар қажу критерийлеріне жеткенше ұзағырақ жүзді, келесі күні ашық алаңда көбірек қозғалды, мазасыздыққа ұқсас мінез-құлықты азырақ көрсетті. Олардың гиппокампы мен жолақты денесінде нейрондардың жоғалуы, миелиннің бұзылуы және митохондриялардың бөлшектенуі де азырақ болды.

Бұл зерттеу туралы әңгімелерде доза жиі айтылмайды. 1 пайыздық ерітінді — 10 mg/mL; әр танауға он микролитр енгізілген, сондықтан жалпы мөлшер шамамен 20 микролитр, яғни әр жаттығудан кейін бір егеуқұйрыққа 0.2 mg болды. Мұрын арқылы енгізу иіс сезу және үшкіл жүйке жолдары арқылы миға жету үшін таңдалады. Авторлар зерттеуде «ми мен плазмадағы тотығу реакциялары, қабыну немесе гормон деңгейлері өлшенбегенін» атап өтті. Олар келесі қадам ретінде «жаттығуға дейін MB қоспасын қабылдаудың кешенді әсерлерін» зерттеуді ұсынды.

Жүгіруші тексерілгенін қалайтын нәрсе — осы. Бұл хаттамада қосылыс зақымдануды шектеу үшін жүктемеден кейін берілген. Қажыған егеуқұйрықтар моделінде келесі күні ұзағырақ жүзу — қалпына келуге қатысты нәтиже, жаттыққан адамның жаттығу алдында доза қабылдауына қатысты нәтиже емес.

«Төзімділік» сөзі қайдан шықты

Әдетте төзімділіктің жақсарғанын көрсеткен зерттеу ретінде сипатталатыны — Neuroscience Research журналындағы Гуреев және әріптестерінің 2016 жылғы жұмысы. Тышқандар 60 күн бойы тәулігіне 15 mg/kg метилен көгі бар су ішті. Мұндағы «физикалық төзімділік» — ұстау күшін, қимыл үйлесімін және тепе-теңдікті бірге бағалайтын жіпке немесе көлденең сырықтарға асылу сынағы. Зат берілмеген орта жастағы тышқандар 1.17 балл, ал зат берілген тышқандар 2.23 балл жинады; бұл ересек тышқандар деңгейіне жақын болды. Ересек тышқандарда ешбір көрсеткіш жақсармады.

Тыныштық күйіндегі оттегі тұтыну шамамен 15 пайызға өсті. Ми митохондрияларындағы сутегі асқын тотығының түзілуі ақуыздың бір миллиграмына минутына 94.9-дан 176.7 pmol-ге өсті. Митохондриялық ДНҚ 2.3 есе көбейді. Бұл — қартайып келе жатқан жануарларда митохондриялардың жаңаруының және оны қозғайтын тотығу сигналдарының күшеюі. Бұл сау спортшының жылдамырақ қозғала алатынын дәлелдемейді.

Жасушалық тәжірибелер және олардың шегі

Лаутерс және әріптестері 2005 жылы метилен көгінің L929 фибробласт жасушаларында GLUT1 арқылы глюкоза тасымалын белсендіретінін хабарлады: 50 микромоляр концентрацияда өсім 800 пайызға дейін жеткен. 2008 жылғы кейінгі зерттеу метил-бета-циклодекстриннің метилен көгін тікелей байланыстырып, әсерді бөгейтінін көрсетті. Бұл — жасуша желісіне қатысты нәтиже; ол қаңқа бұлшықетінде ешқашан көрсетілмеген.

Механизмнің өзі даулы

Треттер және әріптестерінің 2014 жылы теңіз шошқасының оқшауланған ми митохондрияларына жүргізген зерттеуінде 100 наномолярдан 1 микромолярға дейінгі метилен көгі тыныштық күйіндегі оттегі тұтынуды арттырды, I кешен немесе III кешен тежелгенде мембраналық потенциал мен ATP өндірілуін қалпына келтірді және сутегі асқын тотығының түзілуін көбейтті. Алайда маңыздысы: тексерілген «субстраттардың ешқайсысында ADP арқылы ынталандырылған тыныс алуға MB әсер етпеді». Жаттығуға қатысты тұжырым сүйенетін ең жоғары байланысқан тыныс алу артпады.

Гуреев және әріптестерінің 2019 жылғы кейінгі зерттеуінде тышқандардағы алдыңғы нәтижені алған сол зертхана метилен көгі тышқан миының митохондрияларында «антимицин тежеген мембраналық потенциал мен тыныс алуды қалпына келтіре алмайтынын» анықтады. Олар электрон қабылдағышы тізбектің одан кейінгі бөлігі емес, III кешеннің Qo аймағы деген қорытындыға келді. Бояғыш электрондарды бөгелген тыныс алу тізбегін айналып өткізіп береді деген қарапайым түсінік барлық препаратта растала бермейді.

Мұның ешқайсысы адамға әсер болуы мүмкін екенін жоққа шығармайды. Бірақ бұл ықтимал митохондриялық химияны нәтиже ретінде қабылдайтын, тек механизмге негізделген пайымның механизмнің өзінде-ақ мәселелері бар екенін білдіреді.

Адам қатысатын зерттеу шешуге тиіс екі жобалау мәселесі

Метилен көгімен зерттеуде қатысушылардан қай зат берілгенін жасыру қиын. Ол зәрді көк-жасыл түске бояйды, ал адамдар мұны байқайды. Биполярлық бұзылысқа қатысты 2017 жылғы айқаспалы зерттеуде бұл тікелей айтылған: «Біз осы дизайнды таңдадық, өйткені метилен көгі зәрдің түсін өзгертеді, сондықтан дәстүрлі плацебоны қолдана алмадық». Ол зерттеуде төмен доза әсерсіз таблеткамен емес, жоғары дозамен салыстырылды.

Жаттығу зерттеулерінде бұл мәселе басқа салалардың көбіне қарағанда күрделірек, өйткені сезілетін күш салу мен уақытқа орындалатын сынақ нәтижесі күту әсеріне қатты тәуелді. Қатысушыларынан не қабылдағанын жасыра алмайтын зерттеу дәрінің әсерімен қатар сенімнің әсерін де өлшейді.

Құжатталған шешім бар. 2016 жылы 26 сау ересек адам қатысқан рандомизацияланған бейнелеу зерттеуінде бірдей мөлдір емес капсулалармен 280 mg USP стандартына сай метилен көгі, шамамен 4 mg/kg, немесе FD&C blue no. 2 тағамдық бояғышынан жасалған плацебо берілді. Қатысушылардан дозаны қабылдағанға дейін зәр шығаруды, бірақ одан кейін қайта шығармауды сұрады. Мақсат — «зәр түсінің өзгеруі салдарынан жасырындықтың бұзылуына жол бермеу».

Екінші мәселе — доза мен енгізу жолы. Ауыз арқылы қабылданған метилен көгінің бір бөлігі зәрмен шығарылады, ал ауыз арқылы қабылдағаннан кейін миға жететін мөлшері көктамыр арқылы енгізгендегінің шамамен жартысына тең. Питер және әріптестерінің фармакокинетикалық жұмысына сілтеме жасай отырып, Гуреев тобы осыны атап өтеді. Егеуқұйрыққа мұрын арқылы енгізу капсула қабылдаумен тең емес. Жарияланған адам зерттеулеріндегі доза ауқымы 0.5–4 mg/kg, ал 2016 жылғы бейнелеу зерттеуінде 10 mg/kg-нан жоғары дозаларда қарама-қарсы әсер болатыны атап өтілген.

Адам зерттеулері басқа нәрсені өлшейді

Бұл тақырып туралы баяндауларда адамға жүргізілген екі бақыланатын тәжірибе кездеседі, бірақ олардың ешқайсысы жаттығуды өлшемеген. 2016 жылғы бейнелеу зерттеуінде қырағылық тапсырмасындағы реакция уақытына дәрі мен уақыттың өзара әрекеттесуі статистикалық мәнді әсер көрсетпеді: плацебо тобында уақыт алдымен 230, кейін 220 миллисекунд, ал метилен көгі тобында алдымен 230, кейін 230 миллисекунд болды, P = .43. 2023 жылы сегіз сау әйелге көктамыр арқылы енгізумен жүргізілген зерттеуде ми қан ағымы да, мидың оттегі алмасу жылдамдығы да артудың орнына төмендеді. Энергия мен шаршауға қатысты дәлелдер нұсқаулығы екі зерттеуді де қарастырады.

Сонда да байқап көруді шешсеңіз

Өзіңізге жасаған тәжірибе тиімділікті дәлелдемейді, бірақ өзіңізді алдамау үшін оны жеткілікті мұқият тіркеуге болады. Өнімді және партияны, қабылдау жолын, жаттығуға дейінгі уақыт аралығын, қашықтығы немесе жүктемесі көрсетілген нақты жаттығуды, сандық шкаладағы сезілетін күш салуды, ұйқыны, кофеинді және кез келген дәріні, сондай-ақ келесі күнгі бұлшықет ауырсынуын және 48 сағаттан кейін сол түрдегі жаттығу нәтижесін жазыңыз. Содан кейін дәл сол жаттығуларды онсыз қайталаңыз.

Бір айнымалыны бақылаған бір адам дәрінің әсерін дене дайындығынан, ынтадан, ауа райынан және жаттығудағы қалыпты ауытқулардан ажырата алмайды. Ең жиі жаңылыстыратыны — субъективті бөлігі.

Метилен көгінің физикалық нәтижеге қатысы жоқ қауіптері де бар. Ол моноаминоксидаза A ферментін тежейді, сондықтан рецептімен берілетін антидепрессанттармен және басқа серотонинергиялық дәрілермен қатар қолдану мәселесін туғызады. Сондай-ақ гемолиздік анемия қаупіне байланысты G6PD тапшылығы кезінде оны қолдануға болмайды. Қауіпсіздік нұсқаулығы осы екі мәселені де қарастырады, ал дәрілермен өзара әрекеттесу нұсқаулығы дәрілерге қатысты сұрақтарды топтарға бөліп береді. Егер допингке қарсы ережелер қолданылатын жарыстарға қатыссаңыз, сатушының мәлімдемесіне сүйенбей, ережелерді тексеріңіз.

Жоғарыдағы әр зерттеуде материалдың өзі — айнымалы

Мұнда сипатталған әр доза — нақты көрсетілген қосылыстың өлшенген мөлшері. Тексерілмеген сатушыдан алынған құты мұнымен тең емес. USP монографиясына сәйкестік — сатып алушы тексере алатын стандарт. Оған сәйкес келмейтін материал тоқыма өнеркәсібіне арналған болуы ықтимал; онда Azure B сияқты органикалық қоспалар, қалдық еріткіштер және ауыр металдар фармацевтикалық спецификация шектейтін деңгейлерде болуы мүмкін. USP белгісі нені растайды және нені растамайды деген мақала сапа санатын, ал қоспаларды тексеру әдістері зертхана нені іздейтінін түсіндіреді.

Өнімін тәуелсіз тарап тексерген деп сипаттайтын сатушылардың көбі тек ауыр металдарға талдау жасайды да, сол бір талдау жиынтығын толық спецификация орындалғандай ұсынады. Blupreme толық USP спецификациясы бойынша тексереді: сәйкестендіру, тазалық, органикалық қоспалар, қалдық еріткіштер, элементтік қоспалар, күйдіруден кейінгі қалдық, микробтық шектер және бактериялық эндотоксиндер. Әр партия талдау сертификатымен жөнелтіледі, ал оны дұрыс оқу үшін партия нөмірі мен зертхананың деректерін қолыңыздағы құтымен сәйкестендіру қажет.

Қорытынды

Адамға жүргізілген бірде-бір бақыланатын зерттеуде метилен көгінің төзімділікке, жылдамдыққа, күшке немесе қалпына келуге әсері өлшенбеген. Лактатқа әсері үшін келтірілетін иттер зерттеуінде басқа бояғыш қолданылған және функционалдық нәтижеде айырмашылық табылмаған. Егеуқұйрықтардың жүзу зерттеуінде жүктемеден кейін мұрын арқылы 0.2 mg берілген. «Төзімділік» сөзінің негізі болған тышқандар зерттеуінде қартайып келе жатқан жануарлардың ұстау күші мен қимыл үйлесімін бағалайтын сынақ қолданылған, ал митохондриялар жөніндегі әдебиетте механизмнің өзі даулы.

Сонымен, қолда бар нәрсе — ықтимал механизм, жануарларға жүргізілген шағын зерттеулер нәтижелері, құжатталған шешімі бар бір зерттеу дизайны мәселесі және адамдағы физикалық нәтиже туралы деректердің жоқтығы. Адамға тигізетін пайдасына қатысты дәлелдерге шолу жаттығуға қатысты тұжырымдарды адам зерттеулері жөніндегі басқа әдебиетпен қатар қарастырады, ал зерттеулер кітапханасы әр тұжырымның негізіндегі зерттеулерді тізімдейді.

Егер бір мақсат үшін жаттығып жүрсеңіз, ең мықты дәлелдері бар айнымалы — жаттығудың өзі.