Il blu di metilene nell’endoscopia gastrointestinale e nella cromoendoscopia

Due liquidi blu condividono una molecola e quasi nient’altro. In una sala endoscopica, un medico spruzza blu di metilene diluito sulla mucosa del colon per rendere più visibili le lesioni piatte. A casa, qualcuno versa gocce blu da un flacone acquistato al dettaglio nell’acqua, come abitudine di benessere. Confondere i due è un errore concettuale, non solo un errore di dosaggio: il primo è una procedura diagnostica di visualizzazione eseguita con preparazioni cliniche, il secondo un prodotto di consumo. Questo articolo spiega l’impiego endoscopico, in cui il colorante è uno strumento per vedere, non un trattamento di ciò che si vede. Per un quadro più ampio delle applicazioni mediche consolidate e sperimentali, consulta la panoramica sul blu di metilene in medicina.

Colorazione superficiale: un colorante vitale, non un evidenziatore

La visualizzazione assistita da coloranti durante l’endoscopia si chiama cromoendoscopia. Il blu di metilene produce quella che i patologi chiamano colorazione vitale o per assorbimento: le cellule epiteliali assorbenti vive incorporano il colorante nel citoplasma, per cui la mucosa sana si colora in modo relativamente uniforme, mentre le aree displastiche, infiammate o maligne assorbono meno colorante o si colorano a chiazze. Il contrasto rivela l’architettura della mucosa che la sola luce bianca può non mostrare, in particolare nel caso delle lesioni piatte.

Questo meccanismo differisce da quello dell’indaco carminio, l’altro colorante classico della cromoendoscopia. L’indaco carminio viene assorbito pochissimo; si accumula nelle fossette e nei solchi e accentua la topografia superficiale, producendo una colorazione di contrasto anziché una colorazione vitale. Le revisioni spesso raggruppano entrambi i coloranti nella cromoendoscopia con coloranti, quindi un beneficio riportato per la cromoendoscopia in generale non è automaticamente un beneficio del blu di metilene in particolare.

Il protocollo pratico richiede molta attenzione. Nella cromoendoscopia pancolica con blu di metilene, l’endoscopista spruzza un colorante a circa 0.1%, segmento per segmento, attraverso un catetere, attende circa un minuto per l’assorbimento e aspira l’eccesso prima di esaminare la mucosa. Concentrazioni fino a circa 0.5% compaiono nei protocolli mirati o con ingrandimento, ma 0.1% è la concentrazione convenzionale per l’intero colon, e l’intera procedura richiede un’eccellente pulizia intestinale e tempo aggiuntivo per le manipolazioni. Questi svantaggi hanno motivato lo sviluppo di una formulazione che colora il colon prima dell’inizio della procedura.

La compressa che colora dall’interno

Lumeblue, chiamato anche blu di metilene MMX, è una formulazione in compresse orali a rilascio prolungato autorizzata nell’UE come agente diagnostico per migliorare la visualizzazione delle lesioni colorettali durante la colonscopia di screening o di sorveglianza, con un’autorizzazione all’immissione in commercio da agosto 2020 descritta nella panoramica del medicinale dell’EMA. La dose è di otto compresse da 25 mg, per un totale di 200 mg, da deglutire intere durante o dopo la preparazione intestinale a base di PEG la sera prima della colonscopia, secondo una sequenza scaglionata 3-3-2.

La matrice MMX è l’elemento centrale della formulazione. Il suo rivestimento resiste all’acido gastrico e si dissolve intorno a pH 7, in prossimità dell’ileo terminale, quindi rilascia lentamente il colorante, permettendo un’esposizione prolungata e abbastanza uniforme della mucosa del colon. Quando inizia la colonscopia, il colon è già colorato. Lumeblue è quindi un medicinale diagnostico regolamentato, con una dose fissa e un’indicazione definita: un concetto diverso sia dalla soluzione spruzzata dall’endoscopista sia da qualsiasi prodotto per il benessere venduto al dettaglio. Le tre preparazioni rispondono a esigenze diverse e non sono intercambiabili; le soluzioni al dettaglio sono trattate separatamente nella guida agli integratori e all’etichettatura.

Cosa hanno rilevato gli studi nel colon

Le evidenze colorettali più solide specifiche per il blu di metilene provengono dallo studio di fase III su MB-MMX riportato da Repici e colleghi (PubMed 30742834): 1,205 pazienti sottoposti a screening e sorveglianza, randomizzati a 200 mg di MB-MMX o placebo. Il tasso di rilevamento di adenomi o carcinomi confermati istologicamente è stato del 56.29% contro il 47.81%, una differenza assoluta di circa 8.5 punti percentuali, con gli incrementi più evidenti nelle lesioni non polipoidi e di dimensioni minime e nessun vantaggio significativo per quelle più grandi o polipoidi.

Le evidenze precedenti sulla spruzzatura del colorante provengono soprattutto dalla sorveglianza delle malattie infiammatorie intestinali, piuttosto che dallo screening dei soggetti a rischio medio. Kiesslich e colleghi hanno randomizzato 165 pazienti con colite ulcerosa di lunga durata alla colonscopia convenzionale o alla cromoendoscopia con blu di metilene allo 0.1%, rilevando 32 neoplasie intraepiteliali contro 10 (PubMed 12671882). Nella colite associata alle malattie infiammatorie intestinali, anche le biopsie mirate dopo spruzzatura del colorante hanno ottenuto risultati migliori rispetto al campionamento casuale nello studio di Marion e colleghi (PubMed 18844620). Si tratta di risultati relativi alla sorveglianza della colite e vanno interpretati in quel contesto, insieme all’approfondimento dedicato al blu di metilene e alle malattie infiammatorie intestinali.

Le metanalisi più ampie favoriscono la cromoendoscopia con coloranti per il rilevamento delle lesioni, ma valutano soprattutto l’indaco carminio: la revisione Cochrane del 2016 ha riscontrato maggiori probabilità di trovare almeno una lesione neoplastica (PubMed 27056645), e la metanalisi di Antonelli del 2022, comprendente dieci studi randomizzati, ha riportato un aumento relativo del rilevamento degli adenomi di circa 20% (PubMed 35588768). Sono risultati utili per il concetto generale, ma non costituiscono una prova specifica per il blu di metilene.

Rilevare non significa trattare

Tutti i risultati citati riguardano l’individuazione delle lesioni, non il trattamento del cancro. Lumeblue è autorizzato come agente diagnostico e il suo studio registrativo ha misurato i tassi di rilevamento, non la risposta tumorale, le recidive o la sopravvivenza. La stessa formulazione dell’EMA è condizionale: un migliore rilevamento può portare a un rischio di cancro più basso se le lesioni individuate vengono rimosse. Una differenza di 8.5 punti nel rilevamento non può essere riformulata come una riduzione dell’8.5% del cancro o della mortalità. Chi valuta affermazioni sul trattamento dovrebbe mantenere ben chiara questa distinzione, come spiega la guida alle evidenze di laboratorio e nei pazienti sul blu di metilene e il cancro.

Le evidenze nel tratto gastrointestinale superiore sono più deboli

Nell’esofago di Barrett, il blu di metilene colora di blu la metaplasia intestinale, suggerendo la possibilità di mirare le biopsie alle aree colorate anziché effettuare prelievi alla cieca nei quattro quadranti. I primi risultati monocentrici sembravano promettenti, ma studi più ampi e meglio controllati non hanno confermato un vantaggio nel rilevamento della displasia, e una metanalisi del 2009 su nove studi non ha riscontrato alcun incremento statisticamente significativo del rendimento diagnostico per la metaplasia intestinale, la displasia, o la displasia di alto grado e il cancro precoce rispetto alla biopsia sistematica (PubMed 19215918).

Le linee guida si sono orientate altrove. Le attuali raccomandazioni di ACG, ESGE e ASGE per la sorveglianza dell’esofago di Barrett raccomandano la cromoendoscopia intesa come impiego di acido acetico o cromoendoscopia virtuale elettronica, sempre insieme al protocollo bioptico strutturato di Seattle, non la spruzzatura di blu di metilene come sostituto delle biopsie casuali. Affermare che le linee guida raccomandano la cromoendoscopia non significa quindi che raccomandino la cromoendoscopia con blu di metilene.

Il cuscinetto blu sotto la lesione

Uno strato blu osservato durante una resezione mucosa endoscopica o una dissezione sottomucosa rappresenta ancora un terzo concetto. In questo caso, il sollevamento è prodotto da soluzione fisiologica o da un altro liquido iniettato sotto la lesione per separarla dalla parete muscolare; vengono aggiunte poche gocce di colorante blu affinché l’operatore possa vedere il cuscinetto, il piano di dissezione e il margine profondo. Il colore indica dove è arrivato il liquido iniettato. Non dice nulla sulla metaplasia o sulla displasia, e il suo scopo è la sicurezza meccanica durante la resezione, un argomento trattato insieme ad altri impieghi operatori nella guida alla chirurgia e alle procedure diagnostiche.

Una reale nota sulla sicurezza: luce e colorante

Il blu di metilene è un fotosensibilizzante e due studi hanno indotto gli endoscopisti a riflettere. Olliver e colleghi hanno mostrato che il blu di metilene allo 0.5%, associato all’endoscopia a luce bianca, aumentava il danno al DNA nella mucosa di Barrett misurato mediante il test della cometa, mentre il colorante senza luce non lo aumentava (PubMed 12907012). Davies e colleghi hanno riprodotto lo stesso andamento nel colon: il blu di metilene allo 0.1% associato alla luce bianca danneggiava il DNA dei colonociti in vitro e in vivo, mentre l’indaco carminio non lo danneggiava (PubMed 17172595).

L’interpretazione corretta è circoscritta: è stato dimostrato un danno acuto al DNA, non il cancro. Nessuno studio ha mostrato che la cromoendoscopia con blu di metilene provochi il cancro nei pazienti. Ma, insieme al debole beneficio nell’esofago di Barrett, un segnale genotossico evitabile ha reso il colorante poco interessante in quel contesto, contribuendo alla preferenza delle linee guida per altre tecniche. Il contesto generale sulla manipolazione e sugli effetti avversi è raccolto nel riferimento su sicurezza ed effetti collaterali.

Dopo la procedura: il blu è previsto

Il blu di metilene è un colorante intenso, e una colorazione transitoria blu o verde delle urine e delle feci dopo la procedura è un effetto previsto del colorante, non una complicanza; le urine possono apparire verdi perché il colorante blu si mescola con i pigmenti urinari gialli. Sulla pelle, il colorante lascia una colorazione blu temporanea. Resta però un’avvertenza: una nuova colorazione blu generalizzata della pelle, accompagnata da difficoltà respiratorie o alterazione dello stato di coscienza, è una situazione diversa dalla colorazione superficiale visibile e richiede una valutazione urgente, non la semplice attesa che il colore scompaia. Infine, un’ultima cautela concettuale: non dedurre mai quale colorante sia stato usato dal solo colore. L’aspetto blu non identifica il blu di metilene, perché anche altri agenti colorano i tessuti di blu.

Cosa ricordare

Considera tre categorie distinte: la colorazione superficiale che sfrutta l’assorbimento epiteliale, le formulazioni diagnostiche orali che colorano preventivamente il colon nell’ambito di un’autorizzazione all’immissione in commercio e il liquido sottomucoso colorato che evidenzia un piano di resezione. Chiediti a quale categoria appartenga un’affermazione, se le evidenze abbiano misurato il rilevamento o il trattamento, e quali preparazioni e concentrazioni siano state effettivamente studiate. Gli studi alla base di queste distinzioni sono catalogati nella biblioteca della ricerca sul blu di metilene.