Blu di metilene per depressione e ansia: studi, limiti e rischio di interazioni

Il blu di metilene viene somministrato a pazienti psichiatrici fin dagli anni 1890, è stato valutato in studi controllati fin dagli anni 1980 ed è stato studiato in modelli animali che producono curve dose-risposta insolitamente nette. Chi cerca «blu di metilene depressione» trova questi tre tipi di evidenze mescolati tra loro, senza le indicazioni che permettono di distinguerli.

La distinzione è importante. L'intera base di evidenze controllate nell'uomo sull'umore consiste in due studi e un esperimento di esposizione in laboratorio, ed entrambi gli studi registrati si sono conclusi più di un decennio fa. Questo articolo illustra cosa ha rilevato ciascuno. Non raccomanda il blu di metilene come trattamento per un disturbo dell'umore.

Perché un colorante è entrato nella letteratura sui disturbi dell'umore

Il blu di metilene è stato il primo composto interamente sintetico usato come medicinale. La monoamino ossidasi A, abbreviata MAO-A, degrada la serotonina, e i medicinali che la bloccano sono antidepressivi consolidati. Ramsay, Dunford e Gillman hanno misurato l'effetto sulla MAO-A umana purificata e hanno riportato una costante di inibizione vicina a 27 nanomolari, con inibizione reversibile. Per la MAO-B serviva una concentrazione oltre cinquanta volte superiore. La stessa molecola inibisce anche la sintasi dell'ossido nitrico e la guanilato ciclasi: per questo la revisione del 2017 di Delport e colleghi considera l'azione antidepressiva come diretta a più bersagli, anziché come il risultato dell'azione su un solo recettore.

Questo spiega perché la letteratura sugli animali sia al tempo stesso promettente e insolita. Nei ratti, il blu di metilene produce comportamenti simili a quelli indotti dagli antidepressivi nel test del nuoto forzato solo entro un intervallo di dosi: Eroglu e Caglayan hanno rilevato effetti tra 15 e 30 mg/kg e nessun effetto a 60 mg/kg, con la stessa curva a U rovesciata per il comportamento ansiolitico. La microiniezione nella sostanza grigia periacqueduttale dorsale ha funzionato a 30 nanomoli e non al di fuori di quell'intervallo. Si tratta di ormesi, e una curva di questa forma non può essere estrapolata verso dosi più alte.

Gli studi degli anni 1980 e la dose placebo che forse non lo era

Naylor e colleghi hanno condotto uno studio crossover in doppio cieco della durata di due anni su 31 pazienti con disturbo bipolare, confrontando 300 mg al giorno con 15 mg al giorno mentre proseguiva il trattamento con litio. Diciassette hanno completato lo studio, e la depressione era significativamente meno grave con la dose più alta.

Il disegno presenta un problema che vale la pena comprendere, perché si ripete. Quindici milligrammi al giorno erano stati scelti come braccio «placebo» presumendo che fossero inattivi. Gli autori hanno poi riportato i loro «dubbi sul mantenimento del cieco e l'incertezza sul fatto che 15 mg di blu di metilene al giorno potessero essere considerati un placebo». Il blu di metilene colora l'urina di blu-verde, quindi ogni paziente nello studio crossover assumeva un colorante dagli effetti visibili durante entrambi i periodi. Se la dose bassa non era inerte, lo studio confrontava due dosi attive.

Uno studio più breve ha confrontato 15 mg al giorno con un vero placebo nella depressione grave per tre settimane, su 35 pazienti, rilevando un miglioramento significativamente maggiore con il blu di metilene. Tre settimane e trentacinque pazienti rappresentano un segnale reale, ma piccolo.

Lo studio crossover nel disturbo bipolare: l'evidenza più solida nell'uomo

Lo studio più informativo è quello del 2017 di Alda e colleghi, registrato come NCT00214877. Vi hanno partecipato trentasette persone con disturbo bipolare di tipo I o II, tutte in trattamento con lamotrigina come principale stabilizzatore dell'umore, perlopiù con sintomi residui lievi o moderati. Il disegno era crossover in doppio cieco: 15 mg al giorno per tre mesi contro 195 mg al giorno per tre mesi, in ordine casuale. Gli autori esplicitano il motivo del comparatore a bassa dose: «Abbiamo scelto questo disegno perché il blu di metilene altera il colore dell'urina, quindi non potevamo usare un placebo tradizionale».

Nell'analisi dei 27 pazienti che hanno completato lo studio:

• La depressione è migliorata maggiormente con la dose più alta, con una dimensione dell'effetto di 0.71 sulla scala di valutazione della depressione di Hamilton (IC al 95% da 0.15 a 1.25, P = 0.034) e di 0.80 sulla scala di valutazione della depressione di Montgomery-Asberg (IC al 95% da 0.27 a 1.30, P = 0.020).
• L'ansia è migliorata maggiormente con la dose più alta, con una dimensione dell'effetto di 0.79 sulla scala di valutazione dell'ansia di Hamilton (IC al 95% da 0.22 a 1.33, P = 0.028). L'effetto era attribuibile agli item dell'ansia psichica; l'ansia somatica ha raggiunto la significatività solo nell'analisi secondo l'intenzione al trattamento.
• I sintomi maniacali sono rimasti bassi e stabili, senza viraggi verso l'ipomania o la mania.
• Le funzioni cognitive non sono cambiate in nessuno dei sei compiti, compresi l'apprendimento verbale, la funzione esecutiva e la memoria di rievocazione.

Dieci dei 37 partecipanti hanno abbandonato lo studio: uno a causa dell'urina blu, uno perché l'ansia era aumentata e uno dopo un peggioramento clinico. Gli effetti indesiderati erano transitori e lievi, soprattutto bruciore alle vie urinarie, diarrea, nausea e mal di testa. Tra 20 e 27 partecipanti assumevano un antidepressivo o un antipsicotico per tutta la durata dello studio, che non ha riportato tossicità serotoninergica.

La popolazione non presentava una depressione grave. I punteggi iniziali erano 12.7 sulla scala Montgomery-Asberg, che arriva a 60, e 7.6 sulla scala Hamilton a 17 item: sintomi residui in pazienti stabilizzati, non disturbo depressivo maggiore. Una revisione sistematica indipendente del 2021 sul trattamento dell'ansia nel disturbo bipolare in remissione considera questo studio uno dei soli due studi farmacologici con un risultato positivo sull'ansia tra i dieci studi randomizzati esaminati, e osserva che l'elevato tasso di abbandono e gli effetti indesiderati riconoscibili potrebbero aver compromesso il cieco.

L'unico esperimento controllato nell'uomo sull'ansia

Il primo esperimento controllato nell'uomo sul blu di metilene e l'ansia non era uno studio terapeutico, ma un esperimento sul consolidamento della memoria. Telch e colleghi hanno reclutato adulti con marcata paura claustrofobica, ciascuno dei quali ha completato sei prove di esposizione di cinque minuti in una camera chiusa. Subito dopo, e solo dopo, hanno ricevuto 260 mg di blu di metilene o un placebo, in doppio cieco. Una nuova valutazione un mese più tardi in una camera diversa ha misurato se la paura fosse tornata.

Il risultato ha diviso il gruppo. I partecipanti che avevano concluso la sessione di esposizione con poca paura hanno mantenuto quel miglioramento nettamente meglio con il blu di metilene, mentre quelli che alla fine erano ancora spaventati hanno avuto risultati peggiori rispetto al placebo. Il farmaco sembra amplificare qualunque apprendimento sia avvenuto, quindi una sessione che aveva consolidato la paura ha prodotto più paura. La memoria contestuale è migliorata in ogni caso, confermando che il farmaco aveva raggiunto il cervello. La stessa dose nello stesso protocollo ha prodotto esiti opposti in funzione di una sola variabile, tema dell'articolo su perché la qualità di una sessione di esposizione determina questo risultato.

Lo studio sul PTSD e un giudizio indipendente

Lo studio successivo, più ampio, è stato lo studio randomizzato di Zoellner e colleghi sul PTSD cronico, registrato come NCT01188694. Quarantadue pazienti hanno ricevuto cinque sessioni quotidiane di esposizione immaginativa seguite da 260 mg di blu di metilene, lo stesso programma seguito da placebo, oppure sono stati assegnati a una lista d'attesa che in seguito ha ricevuto l'esposizione prolungata standard.

Quanto all'esito primario, la scala dei sintomi del PTSD compilata da un valutatore indipendente, il blu di metilene non si è distinto dal placebo. I risultati pubblicati nel registro mostrano punteggi dopo il trattamento di 17.10 con il blu di metilene contro 14.67 con il placebo, entrambi migliorati rispetto al valore iniziale di circa 32. La differenza era a favore del placebo.

Due risultati secondari sono andati nella direzione opposta. Un maggior numero di pazienti trattati con blu di metilene è stato classificato come rispondente al trattamento, con un numero necessario da trattare di 7.5, e la qualità di vita è migliorata con una dimensione dell'effetto di 0.58. Il beneficio dipendeva dalla capacità della memoria di lavoro anziché dai cambiamenti nelle convinzioni legate al trauma.

Una revisione sistematica del 2023 sulla modulazione farmacologica della memoria nella psicoterapia focalizzata sul trauma ha poi incluso il blu di metilene tra gli agenti che non avevano mostrato un effetto significativo sulla riduzione dei sintomi del PTSD. Questa è l'attuale interpretazione indipendente: l'effetto non è stato smentito, non è stato dimostrato e le evidenze non sono abbastanza solide da giustificarne l'uso al di fuori di un protocollo di ricerca.

Cosa distingue le popolazioni

Leggete l'ultima colonna alla luce della seconda, non dell'abstract.

Nessuno di questi studi ha valutato il blu di metilene come trattamento da solo per il disturbo depressivo maggiore, e ClinicalTrials.gov non elenca studi interventistici su un disturbo depressivo o d'ansia più recenti dei due citati sopra, registrati nel 2003 e nel 2009. Chiunque descriva il blu di metilene come un antidepressivo di efficacia dimostrata sta descrivendo un'ipotesi sostenuta da un meccanismo plausibile e da un piccolo studio positivo. Nessuno studio ha riportato un viraggio maniacale.

Il rischio di interazioni è il motivo per cui occorre prudenza

Il blu di metilene inibisce la MAO-A. È questo che lo rende interessante per l'umore, ed è anche ciò che lo rende pericoloso insieme ad altri medicinali serotoninergici, compresa la maggior parte degli antidepressivi. Un inibitore della MAO aggiunto a un inibitore della ricaptazione aumenta l'attività serotoninergica attraverso due vie distinte, e la combinazione può causare tossicità serotoninergica, talvolta fatale.

Il prodotto per uso endovenoso riporta un'avvertenza in riquadro su questo rischio. La FDA ha segnalato l'interazione nel 2011 e in seguito ha concentrato l'avvertenza sulla somministrazione endovenosa e su determinati antidepressivi. Il blu di metilene è anche un ingrediente di alcuni prodotti analgesici per le vie urinarie: è così che si è verificato almeno un caso legato all'assunzione orale in un paziente che assumeva diversi medicinali serotoninergici. La guida alle interazioni farmacologiche analizza il rischio per classe di farmaci e via di somministrazione.

Nessuno dei due studi sull'umore contraddice questa preoccupazione, ma nessuno la risolve. Entrambi hanno coinvolto pazienti che perlopiù assumevano altri farmaci psichiatrici e nessuno ha riportato tossicità serotoninergica: un dato rassicurante nell'ambito di piccoli studi monitorati con criteri di esclusione, non un margine di sicurezza per combinazioni decise autonomamente. La tossicità serotoninergica si manifesta con agitazione o confusione, febbre o sudorazione intensa, frequenza cardiaca elevata, tremore, rigidità muscolare e scatti involontari, e non è una condizione da valutare a casa.

Cosa c'entra il grado di qualità del prodotto

Due flaconi con la stessa etichetta possono differire per le altre sostanze presenti. La conformità alla monografia USP è ciò che un acquirente può verificare, e un prodotto non conforme è probabilmente materiale di grado tessile, che può contenere impurità organiche come Azure B e Azure C, solventi residui e metalli pesanti a livelli che una specifica farmaceutica limita.

La maggior parte dei venditori che usa l'espressione «testato da terze parti» verifica solo i metalli pesanti, poi presenta quel singolo pannello di analisi come se soddisfacesse l'intera specifica. Blupreme verifica la specifica USP completa: identità, purezza, impurità organiche, solventi residui, impurità elementali, residuo alla calcinazione, limiti microbici ed endotossine batteriche, e pubblica il certificato di analisi per ogni lotto. Leggerlo correttamente significa controllare il numero di lotto, il laboratorio, i metodi e i limiti, anziché cercare un'indicazione di superamento del test.

Una conclusione onesta

Lo studio sul disturbo bipolare offre l'evidenza più solida nell'uomo e mostra un effetto aggiuntivo moderato sui sintomi residui in una popolazione stabilizzata con sintomi lievi. Lo studio sulla depressione grave dura tre settimane e coinvolge trentacinque pazienti. L'esperimento sulla claustrofobia mostra un effetto reale sul consolidamento della memoria che può agire in entrambe le direzioni. Lo studio sul PTSD non ha replicato il risultato sul suo esito primario. Da allora non sono stati condotti altri studi.

Questo è il quadro di un meccanismo promettente prima che diventi un trattamento, ed è anche quello che si osserva quando un composto viene venduto sulla base del suo meccanismo anziché dei suoi risultati. Se assumete un antidepressivo prescritto, un inibitore della MAO, un oppioide o qualsiasi altro medicinale serotoninergico, quell'elenco deve essere il punto di partenza della discussione, prima di qualsiasi domanda sulla dose. La raccolta completa delle ricerche elenca gli studi clinici e sperimentali alla base di queste affermazioni. Iniziate dalla panoramica degli effetti indesiderati e delle controindicazioni e dalla revisione di ciò che è sostenuto dalla ricerca nell'uomo, e leggete le evidenze specifiche sul disturbo bipolare se questa è la vostra diagnosi. Non interrompete un medicinale prescritto per fare spazio a uno sperimentale.